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本文由康丁丁編譯，董小橙、江舜堯編輯。

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原名：Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism

譯名：膽汁酸-微生物互作及對(duì)宿主代謝的影響

期刊：Cell Metabolism

IF：20.565

發(fā)表時(shí)間：2016年

通信作者：Fredrik Backhed

通信作者單位：哥德堡大學(xué)分子和臨床醫(yī)學(xué)系和心血管代謝研究中心瓦倫堡實(shí)驗(yàn)室

引言

腸道菌群對(duì)健康和疾病的作用越來(lái)越受到重視。根據(jù)最初的發(fā)現(xiàn)，高脂飲食無(wú)法誘導(dǎo)無(wú)菌（GF）小鼠肥胖，而且這種表型可以通過(guò)正常腸道微生物群的定植來(lái)逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明腸道微生物群已經(jīng)成為促進(jìn)宿主代謝的環(huán)境因素。肥胖是通過(guò)胰島素抵抗引起的，與2型糖尿?。═2DM）、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其并發(fā)癥肝硬化和癌癥等相關(guān)。不管是對(duì)人類還是在對(duì)小鼠的研究中，腸道微生物群在肥胖和相關(guān)疾病中都發(fā)生了改變。然而，潛在的分子機(jī)制和微生物誘導(dǎo)的信號(hào)通路仍然是未知的。腸道微生物群具有產(chǎn)生生物活性化合物的很大潛力，其可通過(guò)激活各種細(xì)胞中的同源受體向宿主發(fā)出信號(hào)。一類重要的微生物產(chǎn)生的代謝物是膽汁酸，由肝臟中的膽固醇合成的內(nèi)源性分子，其通過(guò)腸道微生物群進(jìn)一步代謝后激活腸道、肝臟和外周的受體調(diào)節(jié)包括代謝過(guò)程的幾個(gè)宿主過(guò)程。

人體產(chǎn)生的主要膽汁酸是鵝去氧膽酸（CDCA）和膽酸（CA），而嚙齒動(dòng)物產(chǎn)生CA和鼠膽酸（MCAs），主要是β-MCA（βMCA）。在排泄到膽汁并進(jìn)一步通向十二指腸之前，膽汁酸與氨基酸甘氨酸酰胺化，并在較小程度上與人體中的牛磺酸酰胺化。相反，膽汁酸幾乎完全與小鼠和大鼠中的?；撬峤Y(jié)合。飯后膽汁酸釋放到十二指腸中，然后在回腸中重新吸收結(jié)合的膽汁酸通過(guò)門靜脈血再循環(huán)到肝臟，這個(gè)過(guò)程被稱為腸肝循環(huán)并保留了超過(guò)95％的膽汁酸池。在最近發(fā)表的一篇優(yōu)秀綜述中介紹了膽汁酸化學(xué)和生理學(xué)的細(xì)節(jié)。從這個(gè)角度來(lái)看，我們總結(jié)了微生物群如何調(diào)節(jié)膽汁酸以及這種調(diào)節(jié)如何導(dǎo)致代謝疾病。

1 微生物調(diào)節(jié)膽汁酸的合成

膽汁酸的形成是復(fù)雜的，包括由至少17種不同酶催化的幾個(gè)反應(yīng)步驟。膽汁酸在肝臟中合成，可通過(guò)兩種不同的途徑完成（圖1），經(jīng)典（或中性）途徑在正常條件下占膽汁酸產(chǎn)生的比例至少75％，由膽固醇7α-羥化酶 （CYP7A1）催化的膽固醇的7α-羥基化引發(fā)。CYP7A1是限速酶，決定了產(chǎn)生的膽汁酸的量。替代（或酸性）途徑由甾醇-27-羥化酶（CYP27A1）引發(fā)，形成的27-羥基膽固醇通過(guò)氧固醇7α-羥化酶（CYP7B1）進(jìn)一步羥基化。由膽固醇和氧固醇產(chǎn)生的7α-羥基化中間體經(jīng)過(guò)甾醇環(huán)修飾和側(cè)變氧化縮短反應(yīng)步驟。我們之前的研究已經(jīng)表明了腸道微生物群調(diào)節(jié)了幾種酶的表達(dá)，包括CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1。

值得注意的是，盡管替代途徑主要產(chǎn)生CDCA，但經(jīng)典途徑產(chǎn)生CDCA和CA這兩種原發(fā)性膽汁酸，它們的比例由合成CA所必需的酶-甾醇12α-羥化酶（CYP8B1）決定，而且我們已經(jīng)證明了這種酶不受微生物調(diào)節(jié)。除CA和CDCA外，小鼠還產(chǎn)生MCAs和熊去氧膽酸（UDCA）作為原發(fā)性膽汁酸。而在人類中，UDCA是二級(jí)膽汁酸，通常不檢測(cè)MCAs。我們和其他人已經(jīng)證明，在沒(méi)有細(xì)菌的情況下（如在GF或抗生素治療的小鼠或大鼠中），膽汁酸池主要由初級(jí)結(jié)合的膽汁酸組成，GF大鼠的早期實(shí)驗(yàn)表明，MCCA在肝臟中由CDCA合成，然而，該過(guò)程中涉及的酶仍未定義。有趣的是，微生物群在肝臟中的MCAs合成中具有強(qiáng)調(diào)節(jié)作用，可能也調(diào)節(jié)未知合成酶。

肝臟在兩步反應(yīng)中將膽汁酸C-24位與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合。?；撬嵋约澳懼狨；o酶A合成所需的酶，其是也是膽汁酸共軛所需的兩種酶中的第一種，這種酶也是由微生物調(diào)節(jié)的。共軛膽汁酸通過(guò)膽汁鹽輸出泵（BSEP）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中，并且可以將其儲(chǔ)存在膽囊內(nèi)，直到攝取膳食后釋放到十二指腸。有趣的是，GF小鼠膽汁酸池中的tauro-βMCA（TβMCA）比例增加（~80％），而常規(guī)飼養(yǎng)（CONV-R）小鼠的比例為~50％。大約95％的膽管分泌的膽汁酸從腸道重新吸收，主要是作為結(jié)合膽汁酸在回腸末端通過(guò)鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT，也稱為IBAT），并通過(guò)門靜脈再循環(huán)至肝臟又被分泌出來(lái)，這個(gè)過(guò)程稱為腸肝循環(huán)，每天大約發(fā)生六次。

早期的研究表明，GF大鼠的回腸粘膜具有增加的吸收tauro-CA（TCA）的能力，導(dǎo)致與CONV-R大鼠相比，GF的半衰期延長(zhǎng)4至5倍。加上我們發(fā)現(xiàn)ASBT受微生物調(diào)節(jié)，這也證明了腸道微生物群不僅可以調(diào)節(jié)膽汁酸合成而且還可以調(diào)節(jié)膽汁酸攝取，這兩者都有助于GF小鼠中形成較大的膽汁酸池。

2 膽汁酸的微生物代謝

微生物去綴合（即去除甘氨酸或?；撬峋Y合物）防止通過(guò)ASBT從小腸中主動(dòng)再攝取。膽汁酸去綴合由具有膽汁鹽水解酶（BSH）活性的細(xì)菌進(jìn)行。宏基因組學(xué)分析表明功能性BSH存在于人類腸道中的所有主要細(xì)菌和古菌中，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、梭菌和擬桿菌的成員。與其他微生物生態(tài)系統(tǒng)相比，BSH在腸道微生物中富集，而且與膽汁毒性的抗性增加有關(guān)。通過(guò)ASBT逃避攝取的非結(jié)合原代膽汁酸進(jìn)入結(jié)腸，它們通過(guò)7-脫羥基作用代謝成二級(jí)膽汁酸（圖1）、來(lái)自CDCA的石膽酸（LCA）和來(lái)自CA的脫氧膽酸（DCA）。對(duì)原代鼠αMCA和βMCA的相同反應(yīng)導(dǎo)致鼠腦磷酸（MDCA）的形成。Omega-MCA（ωMCA）是βMCA的主要代謝產(chǎn)物，由6β-差向異構(gòu)化形成。βMCA的其他代謝產(chǎn)物是通過(guò)6β-差向異構(gòu)化和額外的7β-脫羥基作用形成的豬去氧膽酸（HDCA），以及通過(guò)6β-差向異構(gòu)化和進(jìn)一步的7β-差向異構(gòu)化形成的豬膽酸（HCA;也稱為γMCA）。在人類中，UDCA是由梭狀芽胞桿菌將CDCA的7α/β-異構(gòu)化形成。進(jìn)一步重要的異構(gòu)化分別是3α/β-羥基和5-H-β/α-異膽汁酸的異構(gòu)化。

膽汁酸的微生物代謝增加了多樣性以及膽酸池的疏水性，有利于膽汁酸的排泄，總共約5％。去綴合的次級(jí)膽汁酸的一小部分也通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散從腸道吸收，并在腸肝循環(huán)中富集，然后充當(dāng)宿主中的信號(hào)分子。在小鼠糞便中檢測(cè)到的ωMCA，MDCA和HDCA水平在不同的小鼠中可能有很大差異，這可能歸因于腸道微生物群組成的差異改變了膽汁酸的微生物修飾。重要的是已經(jīng)有人提出，人類腸道微生物群不能代謝βMCA，小鼠和人類的有不同的膽汁酸譜，可能影響膽汁酸受體的信號(hào)傳導(dǎo)，因此在將小鼠的觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類時(shí)需要謹(jǐn)慎。

7-脫羥基的復(fù)雜過(guò)程包括由細(xì)菌與膽汁酸誘導(dǎo)的基因進(jìn)行的許多反應(yīng)。能夠產(chǎn)生二級(jí)膽汁酸的細(xì)菌已經(jīng)鑒定了兩種屬于厚壁桿菌的屬分別為梭菌（簇XIVa和XI）和真細(xì)菌中。有趣的是， DCA水平的增加與小鼠的肥胖和癌癥有關(guān)，進(jìn)一步支持了微生物的膽汁酸轉(zhuǎn)化是宿主代謝重要作用。

膽汁酸的另一種主要微生物轉(zhuǎn)化是生成氧-(或酮-)膽汁酸，通過(guò)在環(huán)位置3,7或12的羥基氧化產(chǎn)生這些羥基是由細(xì)菌與羥類固醇脫氫酶(HSDHs)催化的，羥基類固醇脫氫酶（HSDHs）在放線菌、變形菌、厚壁桿菌和擬桿菌中都存在。這些氧化反應(yīng)是可逆的并且最終可導(dǎo)致差向異構(gòu)化。在常規(guī)和高級(jí)膽汁酸分析中，由于合適的參考化合物的可用性有限，所形成的化合物通常被忽略。值得注意的是，異膽汁酸存在于人類血清和尿液中，特別是在結(jié)腸和糞便中，其中iso-LCA和iso-DCA是繼LCA和DCA之后第二豐富的膽汁酸，在某些個(gè)體中濃度分別達(dá)到290和390 mM。具有產(chǎn)生異膽酸的能力的細(xì)菌包括遲緩真桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌，iso-DCA不僅由遲緩真桿菌產(chǎn)生，而且產(chǎn)氣莢膜梭菌也能產(chǎn)生，而且有人指出，iso-DCA有利于擬桿菌屬的生長(zhǎng)，暗示微生物HSDH作為腸道微生物組成和宿主代謝的潛在調(diào)節(jié)劑，可能為微生物群如何調(diào)節(jié)宿主內(nèi)的信號(hào)通路開(kāi)辟新的途徑。

圖1 膽汁酸的合成與代謝

3 通過(guò)FXR調(diào)節(jié)膽汁酸合成：微生物群的影響

膽汁酸的合成受到核受體FXR的負(fù)反饋抑制的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，F(xiàn)XR是一種與啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并啟動(dòng)多種靶基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，在幾種組織中表達(dá)。FXR表達(dá)最高的組織也是研究最廣泛的是肝臟和回腸。FXR在腎臟表達(dá)相當(dāng)高的水平，而在心臟、卵巢、胸腺、眼睛、脾臟和睪丸中水平較低。在肝臟中，膽汁酸活化的FXR誘導(dǎo)小異二聚體伙伴(SHP)的表達(dá)，與肝受體同源蛋白-1 (LRH-1)結(jié)合，從而抑制Cyp7a1基因的表達(dá)（圖2）。除了肝臟中的局部作用外，F(xiàn)XR還被遠(yuǎn)端回腸中的膽汁酸激活，在那里它誘導(dǎo)FGF15（人類中的FGF19）的表達(dá)。FGF15 /19通過(guò)門靜脈血到達(dá)肝臟，并與FGF受體4（FGFR4）/b-klotho異二聚體復(fù)合物結(jié)合，觸發(fā)JNK1/2和ERK1/2信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)抑制Cyp7a1的表達(dá)（圖2）。組織特異性Fxr缺陷小鼠的研究表明回腸FXR激活導(dǎo)致Cyp7a1介導(dǎo)的膽汁酸合成的抑制比肝FXR激活更強(qiáng)，而肝FXR能調(diào)節(jié)Cyp8b1進(jìn)而形成CA。

FXR最有效的配體是CDCA，其次是CA，DCA和LCA。UDCA不激活FXR，它反而抑制FXR活化，這與計(jì)算機(jī)模擬FXR結(jié)合研究一致。最近，小鼠?；撬峤Y(jié)合的原代膽汁酸TαMCA和TβMCA已被鑒定為天然存在的FXR拮抗劑。GF小鼠有TβMCA的積累，F(xiàn)XR信號(hào)減少，膽汁酸合成增加，TβMCA在沒(méi)有細(xì)菌的情況下不能代謝。我們已經(jīng)證明了腸道微生物群的存在主要在回腸中降低了TβMCA的水平，導(dǎo)致Fgf15通過(guò)FXR活化的表達(dá)增加。因此，我們證明了微生物群以FXR依賴性方式調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝和合成。相反，我們沒(méi)有觀察到Cyp8b1和CA生物合成的微生物調(diào)控。

Gonzalez小組證實(shí)了我們關(guān)于微生物群調(diào)節(jié)FXR信號(hào)傳導(dǎo)的研究結(jié)果，他們使用抗氧化劑四甲基哌啶（4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基）來(lái)改變微生物群和膽汁酸譜，從而導(dǎo)致TβMCA水平升高和FXR信號(hào)受抑制。 具體來(lái)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)四甲基哌啶能降低乳桿菌屬和梭菌屬豐度（簇IV和XIV），這伴隨著B(niǎo)SH活性降低和腸TβMCA的積累。最近，他們發(fā)現(xiàn)了βMCA的甘氨酸綴合物（GβMCA）也是FXR拮抗劑，與TβMCA相反，它對(duì)糞便微生物BSH具有抗性。 然而，目前還不知道TβMCA或GβMCA是否可以拮抗人類中的FXR信號(hào)傳導(dǎo)，以及更適合甘氨酸綴合的膽汁酸的人類微生物群如何代謝GβMCA。

4 通過(guò)FXR微生物調(diào)節(jié)宿主代謝過(guò)程

膽汁酸在肝臟和小腸等代謝活性組織中作為信號(hào)分子和FXR表達(dá)的重要性，引起了人們對(duì)剖析FXR在代謝疾病中的作用的極大興趣。然而，用缺乏fxr的小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了部分相互矛盾的結(jié)果，顯然飲食、以及動(dòng)物設(shè)施之間微生物群的差異，可能會(huì)導(dǎo)致這些不同的表型。飲食中fxr缺乏的小鼠容易發(fā)生高血糖和高膽固醇血癥，而在Ldlr^-/-背景下喂食高脂飲食的fxr缺陷小鼠，改善了血脂，并對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展具有保護(hù)作用。相比之下，Apoe^-/-基因背景下的fxr缺陷小鼠動(dòng)脈粥樣硬化增加。然而，總體而言，與對(duì)照組小鼠相比，fxr缺陷小鼠喂食高脂飲食或有遺傳肥胖背景 (ob/ob)的小鼠似乎可以預(yù)防肥胖，并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。然而，F(xiàn)XR與特定營(yíng)養(yǎng)素之間的相互作用值得進(jìn)一步研究。

小鼠和人類的腸道微生態(tài)受到飲食的顯著影響。微生物群不僅能代謝膽汁酸，還通過(guò)FXR影響信號(hào)傳導(dǎo)。微生物群將結(jié)合FXR的拮抗劑TβMCA去偶聯(lián)，從而促進(jìn)小鼠中的FXR信號(hào)傳導(dǎo)，并且還產(chǎn)生作為TGR5配體的二級(jí)膽汁酸。因此，使用GF和抗生素處理的小鼠的微生物群通過(guò)FXR信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)飲食誘導(dǎo)的肥胖。微生物群誘導(dǎo)脂肪組織炎癥并增加基因在肝臟表達(dá)以FXR依賴的方式參與脂質(zhì)攝取。除了信號(hào)傳導(dǎo)途徑的微生物調(diào)節(jié)，我們還注意到，用高脂肪喂養(yǎng)FXR缺陷型小鼠中的改變的腸道微生物移植到GF小鼠時(shí)，相對(duì)于正常組，體重增加減少，這表明FXR依賴性微生物信號(hào)傳導(dǎo)可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致代謝受損。目前尚不清楚人類的FXR調(diào)節(jié)是否會(huì)導(dǎo)致微生物群的改變。

利用FXR的腸和肝損壞的研究表明，肝臟和腸都是FXR信號(hào)依賴性葡萄糖和脂質(zhì)控制的中樞器官。Schmitt觀察到FXR在肝臟中的表達(dá)可以防止肝臟脂肪變性以及甘油三酯和膽汁酸水平升高。相比之下，腸特異性FXR缺失的小鼠即使在喂食高脂飲食時(shí)，也不會(huì)發(fā)生肝臟脂肪變性和肥胖。因此，腸道和肝臟FXR可能對(duì)脂肪變性有相反的作用。因此，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為FXR可能對(duì)正常飲食有益處，而在高脂肪飲食中，F(xiàn)XR缺乏可能會(huì)預(yù)防代謝疾病，特別是當(dāng)腸道FXR受到抑制時(shí)。闡明腸道微生物群是如何影響人類小腸和肝臟中的FXR信號(hào)是非常重要的。

5 膽汁酸和FXR以飲食依賴的方式調(diào)節(jié)微生物群

微生物群和膽汁酸之間的相互作用并不是單向的。膽汁酸也可以通過(guò)促進(jìn)膽汁酸代謝細(xì)菌的生長(zhǎng)和抑制其他膽汁敏感細(xì)菌的生長(zhǎng)來(lái)塑造腸道微生物群落。研究表明，阻止膽汁流入腸道的膽道阻塞導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和細(xì)菌在小腸內(nèi)易位，這種表型可以通過(guò)膽汁酸給藥逆轉(zhuǎn)。 這也證明了膽汁酸不僅能通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜發(fā)揮直接的抗菌作用，而且還間接通過(guò)FXR誘導(dǎo)抗微生物劑（如iNOS和IL-18）的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)免疫系統(tǒng)影響腸道微生物群。

我們最近發(fā)現(xiàn)FXR可以調(diào)節(jié)微生物群，而且微生物群的變化與膽汁酸組成的變化有關(guān)。高脂飲食的fxr缺陷小鼠與相同飲食的WT小鼠相比，厚壁菌門的相對(duì)豐度增加，擬桿菌門的豐度減少。血清和盲腸中膽汁酸的譜圖也隨著TβMCA和βMCA水平的升高而改變，這可能是由于這些初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸的程度降低所致。fxr-缺陷小鼠體內(nèi)原代膽汁酸的積累表明，在沒(méi)有FXR的情況下，該微生物群可能降低了膽汁酸的代謝能力。GF fxr-缺陷小鼠的膽汁酸分布與WT相似，表明fxr對(duì)膽汁酸組成的影響依賴于微生物群的改變。

Devkota等人進(jìn)一步證明了飲食、膽汁酸和微生物之間的強(qiáng)相互作用。用由牛奶脂肪或多不飽和脂肪組成的高脂食物喂養(yǎng)的老鼠，無(wú)論脂肪來(lái)源如何，高脂肪飲食增加了擬桿菌門的豐度，減少了厚壁菌門的豐度。膽汁酸和微生物之間存在著動(dòng)態(tài)的相互作用，可以通過(guò)飲食來(lái)改變，從而對(duì)宿主代謝產(chǎn)生有利或有害的影響。

了解微生物群、飲食和膽汁酸之間的相互作用對(duì)于闡明微生物群如何調(diào)節(jié)代謝至關(guān)重要。Koeth等研究發(fā)現(xiàn)，添加肉堿或TMAO的飲食可以減少小鼠膽汁酸池，從而影響FXR信號(hào)，改變代謝表型。因此，微生物群、膽汁酸、FXR以及微生物和宿主代謝的共同代謝產(chǎn)物之間的相互作用可能導(dǎo)致代謝性疾病。

6 TGR5在宿主代謝中的作用

TGR5是另一種參與宿主代謝的膽汁酸反應(yīng)受體。TGR5是一種結(jié)合性的G蛋白偶聯(lián)受體，在膽囊、胎盤、肺、脾、腸、肝、棕白色脂肪組織、骨骼肌、骨髓中普遍高表達(dá)。TGR5主要由次級(jí)膽汁酸LCA和DCA激活，因此，在微生物與膽汁酸相互作用的背景下，它是一個(gè)有趣的靶點(diǎn)(圖2)。

tgr5-缺陷小鼠是在2006年產(chǎn)生的，它們看起來(lái)健康而且具備生育能力，沒(méi)有明顯的異常。有趣的是，他們的膽汁酸池減少了，表明TGR5在膽汁酸穩(wěn)態(tài)中的作用，但尚不清楚這是TGR5的直接影響還是通過(guò)FXR介導(dǎo)的。此外，tgr5缺乏的小鼠在喂食致石食物時(shí)，可以防止膽固醇膽結(jié)石的形成。

Watanabe等人發(fā)現(xiàn)，TGR5可能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)甲狀腺激素活性從而增加棕色脂肪組織的產(chǎn)熱，從而在能量平衡中發(fā)揮作用。他們發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和棕色脂肪組織中的脂肪堆積能夠被膳食鈣補(bǔ)充劑完全逆轉(zhuǎn)，這表明FXR的依賴機(jī)制，但這被高活性合成FXR配體GW4064排除。也有大量的研究證實(shí)，當(dāng)提供FXR的激動(dòng)劑天然膽汁酸時(shí)，腸道微生物代謝可能產(chǎn)生TGR5的配體，強(qiáng)調(diào)了研究腸道微生物群的重要性。

圖2 微生物對(duì)膽汁酸的修飾通過(guò)膽汁酸受體FXR和TGR5影響宿主代謝

7 NAFLD中微生物-膽汁酸相互作用的調(diào)節(jié)

NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，是脂質(zhì)和糖代謝失調(diào)的結(jié)果。NAFLD是一種復(fù)雜的疾病，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，伴有纖維化、肝硬化，最后是肝癌。積累的數(shù)據(jù)表明，微生物群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起作用。NAFLD患者FXR表達(dá)降低，血清甘油三酯水平升高。

目前對(duì)于NAFLD/NASH患者除了改善飲食和生活方式外，沒(méi)有其他治療方法，但是膽汁酸受體激活是目前爭(zhēng)論最激烈的新治療方法之一，包括半合成膽汁酸衍生物貝替膽酸(OCA)。與CDCA相比，OCA對(duì)FXR的配體結(jié)合力是CDCA的100倍，并且已經(jīng)在NASH患者、有T2DM和無(wú)T2DM患者的2期和3期試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。與安慰劑組相比，NAFLD和T2DM患者使用OCA治療6周，劑量依賴性胰島素敏感性改善，體重減輕。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、3a期研究表明，在有和沒(méi)有T2DM的283名NASH患者中，OCA (FLINT)聯(lián)合使用，72周的治療可以顯著改善NAS (NASH活動(dòng)得分)。與對(duì)照組相比，OCA治療組纖維化程度也有所改善。我們正在進(jìn)行的由研究者發(fā)起的與OCA的試驗(yàn)旨在解釋FXR在NAFLD患者體內(nèi)激活的分子作用以及OCA對(duì)腸道菌群的影響。

8 減重手術(shù)后微生物-膽汁酸相互作用的變化

減肥手術(shù)是目前治療肥胖癥最有效的方法。最近我們證明了減肥手術(shù)對(duì)腸道菌群組成和功能有長(zhǎng)期影響。與未手術(shù)的肥胖對(duì)照患者相比，減肥手術(shù)患者體內(nèi)的微生物群發(fā)生了改變，移植到GF小鼠后從而減少了GF小鼠體內(nèi)脂肪的增加。此外，與之前的研究一致的是，Rouxen-Y胃旁路術(shù)(RYGB)患者與肥胖對(duì)照組相比，餐后膽汁酸和FGF19反應(yīng)增加。我們還發(fā)現(xiàn)FXR對(duì)小鼠減肥手術(shù)后的血糖代謝有重要貢獻(xiàn)。相比之下，對(duì)TGR5缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)表明，在垂直袖狀胃切除術(shù)(VSG)后，TGR5并沒(méi)有導(dǎo)致體重減輕、能量消耗增加或葡萄糖刺激胰島素分泌增加。然而，在TGR5缺陷小鼠中，糖耐量、肝胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及VSG后膽汁酸譜的代謝有利的變化均被減弱，表明TGR5至少對(duì)減肥手術(shù)后的一些有益作用有影響。

Flynn等人最近的一項(xiàng)研究顯示，在膽汁轉(zhuǎn)移(通過(guò)將膽汁酸重新釋放到回腸)后，小鼠在體重減輕和葡萄糖耐受方面與RYGB手術(shù)后的小鼠相似。膽汁轉(zhuǎn)移后，血清TβMCA和TωMCA水平顯著升高，F(xiàn)XR信號(hào)量也顯著降低，這與我們之前在小鼠VSG后誘導(dǎo)FXR的發(fā)現(xiàn)相反。這強(qiáng)調(diào)了FXR作為宿主代謝調(diào)節(jié)劑的作用的復(fù)雜性，其中通過(guò)減少和以特定于環(huán)境的方式增加FXR信號(hào)傳導(dǎo)可以實(shí)現(xiàn)有益效果。 此外，在人體中減肥手術(shù)后腸道FXR信號(hào)傳導(dǎo)如何被調(diào)節(jié)還有待證明。

9 結(jié)論

    膽汁酸受體FXR和TGR5已成為代謝疾病的轉(zhuǎn)化和介入研究的主要靶標(biāo)。很明顯，微生物群可通過(guò)膽汁酸的修飾調(diào)節(jié)FXR和TGR5的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，了解腸道微生物群及其對(duì)膽汁酸代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的影響可以提供對(duì)臨床前數(shù)據(jù)解釋的理解。然而，人和鼠膽汁酸具有顯著不同的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)，并且缺乏豐富和/或表征的膽汁酸代謝物可能另外妨礙正確的結(jié)論。微生物群的差異也可以解釋個(gè)體對(duì)膽汁酸衍生藥物的反應(yīng)，對(duì)微生物區(qū)系的更深入的了解可以識(shí)別出對(duì)治療有積極反應(yīng)的個(gè)體和有不良反應(yīng)的個(gè)體。因此，針對(duì)微生物群，膽汁酸和FXR和/或TGR5信號(hào)之間的相互作用似乎發(fā)展成為治療代謝疾病的有希望的途徑，但需要更多的研究。

本文總結(jié)了膽汁酸與腸道菌群之間的相互作用，闡述了FXR以及TGR5作為膽汁酸受體對(duì)代謝性疾病研究的重要性，首先膽汁酸可以影響腸道菌群，反過(guò)來(lái)腸道菌群又可以通過(guò)膽汁酸的修飾調(diào)節(jié)FXR和TGR5的信號(hào)傳導(dǎo)，這對(duì)代謝性疾病的臨床前數(shù)據(jù)解釋至關(guān)重要。然而，作者也一直強(qiáng)調(diào)的是，目前大多數(shù)研究都是以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，而人和鼠膽汁酸具有顯著不同的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)，不可全然照搬。因此，以FXR、TGR5為靶點(diǎn)，研究膽汁酸、微生物群之間的關(guān)系從而研究代謝性疾病，是一個(gè)很有希望的突破口，但仍然需要更多的研究。評(píng)論僅屬小編一己之見(jiàn)，希望大家多提意見(jiàn)，提攜小編進(jìn)步。

（1）新文速遞|Nature子刊：腸道微生物組及其代謝產(chǎn)物與NAFLD的最新進(jìn)展