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編譯：Jione、song，編輯：小菌菌、江舜堯。

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1 腸道細(xì)菌與心肌炎癥

腸道細(xì)菌在心臟炎癥并發(fā)癥中的作用以前尚未被完全了解。Gil-Cruz等人在2019年證明了一種共生的擬桿菌屬物種，可引發(fā)針對細(xì)菌蛋白和心臟表位的交叉免疫反應(yīng)，從而引起心肌病。這項(xiàng)研究將共生細(xì)菌與小鼠的心臟炎癥機(jī)制相關(guān)聯(lián)，并與患者相關(guān)。

心肌炎是心肌的發(fā)炎性疾病，即心肌的肌肉組織。在嚴(yán)重的情況下，它可能導(dǎo)致心律不齊和心力衰竭。心肌炎的病因通常是病毒感染。然而，由于自身免疫反應(yīng)，疾病可能發(fā)展為嚴(yán)重的心肌病。

當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊自身分子時，就會發(fā)生自身免疫性疾病。在心肌病中，自身免疫反應(yīng)針對肌球蛋白重鏈6（MYH6）。肌球蛋白是一種運(yùn)動蛋白，在肌肉收縮中起作用。肌球蛋白由兩條重鏈和幾條輕鏈組成。MYH6是構(gòu)成心臟中肌球蛋白運(yùn)動蛋白的兩條重鏈心臟特異性同工型之一。

自身免疫性炎性心肌病主要?dú)w因于遺傳或環(huán)境因素，遺傳因素是HLA單倍型DQB1 *，環(huán)境是致病性感染源。在最近的科學(xué)論文中，Gil-Cruz等人提出了另一種原因-腸道共生微生物肽的抗原模擬。

2 腸道共生微生物肽的抗原模擬

免疫模擬是細(xì)菌分子與宿主分子之間的序列或結(jié)構(gòu)相似，可觸發(fā)T細(xì)胞和B細(xì)胞與自身抗原發(fā)生反應(yīng)。微生物（病原體）的杰出免疫模仿物是化膿性鏈球菌的M蛋白，其結(jié)構(gòu)上模仿人的心臟肌球蛋白，可引起風(fēng)濕性心臟病。

在過去的幾年中，少數(shù)研究表明腸道菌群中的免疫模擬是多種自身免疫性疾病的原因，例如多發(fā)性硬化癥，狼瘡，1型糖尿病等。例如，門氏梭菌（Fusobacteria phyla）中的一個物種表達(dá)的宿主肽模擬物激活CD8 + T細(xì)胞并促進(jìn)1型糖尿病的發(fā)展。

在本文中，闡明了腸道共生擬桿菌多形擬桿菌中的宿主肽模擬物。對他們的機(jī)制研究表明，炎癥的觸發(fā)是在腸道中發(fā)生的，免疫細(xì)胞正在從腸道遷移到心臟，在心臟中它們與相似的宿主肽發(fā)生交叉反應(yīng)。

為了揭示腸道共鳴與心肌病之間的聯(lián)系，作者研究了表達(dá)MYH6特異性CD4 + T細(xì)胞（TCRM）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。這些小鼠發(fā)展為自發(fā)性自身免疫性心肌炎，其中約50％發(fā)生了致命的心肌病。在這些小鼠中，腸道印跡的心臟特異性T輔助17（Th17）細(xì)胞加重了髓樣細(xì)胞向心肌的浸潤，加劇了心臟的炎癥。換句話說，由腸道菌群引發(fā)的Th17細(xì)胞遷移到心臟組織并觸發(fā)自身免疫，隨后發(fā)生心肌病。有趣的是，作者證明了在無菌和經(jīng)抗生素處理的小鼠中，致命的心肌病得到了預(yù)防，一旦重新引入微生物群，這種病就會加劇。TCRM小鼠腸道菌群的測序分析表明，潛在的交叉反應(yīng)性b-半乳糖苷酶（b-gal）模擬肽可以激活肌球蛋白特異性CD4 +T細(xì)胞并誘導(dǎo)免疫球蛋白A（IgA）和IgG對腸道的反應(yīng)。該肽由常見的人類腸道菌多形擬桿菌特異性表達(dá)。然后作者進(jìn)一步證實(shí)了他們的研究結(jié)果。首先，他們在多形擬桿菌中突變了該肽，確實(shí)導(dǎo)致Th17細(xì)胞激活減少，體液對共鳴反應(yīng)減少。其次，他們將多形擬桿菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至其他小鼠，僅此一項(xiàng)就顯著增強(qiáng)了抗B的能力以及IgG反應(yīng)。綜上所述，他們巧妙地證明了模仿腸道宿主的特定腸道共生肽與通過自身免疫機(jī)制引發(fā)心肌病之間的直接聯(lián)系（圖1A）。

這些結(jié)果鼓勵作者監(jiān)測人類患者的血清中多形擬桿菌特異性IgG的存在。根據(jù)小鼠研究，患有心肌炎的患者的多形擬桿菌特異性IgG含量明顯更高，其臨床改善與抗多形擬桿菌的抗體減少有關(guān)。另外，從患者分離的外周血T細(xì)胞可對來自宿主和細(xì)菌來源的MYH6和b-gal肽反應(yīng)。最后，作者證明了將來自多形擬桿菌陽性的心肌病患者的糞便微生物菌群（FMT）移植到TCRM小鼠中，顯著增加了免疫細(xì)胞向小鼠心臟的浸潤并惡化了疾病。

隨著微生物組研究的不斷發(fā)展，累積研究證明了腸道感染與自身免疫性疾病之間的聯(lián)系?？乖７率敲庖吣褪芷茐牡闹饕崾緳C(jī)制。然而，高比例的細(xì)菌表位與人類共享，這表明這種分子模擬不能成為自身免疫的唯一病因。實(shí)際上，作者建議只有遺傳易感性，炎癥和共生細(xì)菌模仿相結(jié)合才能導(dǎo)致心肌?。▓D1B）。

從父母的遺傳學(xué)中確定下來，從出生那天起就被人們的贊譽(yù)壟斷。就像自身的免疫系統(tǒng)學(xué)會耐受自身抗原一樣，它也學(xué)會耐受自身的榮譽(yù)。這項(xiàng)研究徹底證明了共生，遺傳學(xué)和疾病病因之間的直接聯(lián)系。但是，這引發(fā)了一個問題，即引發(fā)免疫耐受平衡的最初原因是什么。

在正常情況下，在外周未發(fā)現(xiàn)共生細(xì)菌，因此不太可能引起IgG反應(yīng)。為了引起全身性IgG應(yīng)答，細(xì)菌應(yīng)穿過腸腔到達(dá)外周，在此激活B細(xì)胞。因此，將腸通透性評估為可能破壞免疫耐受的觸發(fā)因素。

同時，根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，可以將常見的抗體反應(yīng)評估為心肌病和可能的其他自身免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展的潛在生物標(biāo)記。

圖1 由腸道細(xì)菌模擬的心臟肽對心肌病至關(guān)重要

在過去的幾年中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）從根本上改變了許多癌癥患者的治療前景，即使作為一線治療與化學(xué)療法相結(jié)合。但是，主要的副作用是引發(fā)自身免疫性疾病，包括心肌病。這項(xiàng)研究揭示了腸道細(xì)菌是引起心肌病的原因，抗生素可以通過消除交叉反應(yīng)細(xì)菌來抵消。在這種情況下，可以考慮將抗生素與ICI聯(lián)合使用，以降低發(fā)生心肌病的風(fēng)險。但是，開創(chuàng)性研究證明了腸道細(xì)菌在ICI功效中的重要性，因此，抗生素可能反而會阻礙ICI功效。確實(shí)，已經(jīng)顯示出抗生素的使用與接受ICI治療的癌癥患者的總體生存呈負(fù)相關(guān)。在這種情況下，盡管抗生素可以減少心臟炎癥，但同時可能會降低免疫療法的效率。另一方面，可以考慮以噬菌體療法的形式更具體地消除模仿免疫的腸道。

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