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編譯：卓求，編輯：小菌菌、江舜堯。

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中草藥（HMs）又稱為植物藥，為植物的原材料或經(jīng)過炮制后，具有治療和保健的功效。包括未加工或加工的植物部分，包含一種或多種植物的種子、漿果、根、根莖、葉子、樹皮和/或花。從古至今，HMs通過預(yù)防和治療疾病進(jìn)而顯著地促進(jìn)了人類的生存和繁衍。HMs的臨床應(yīng)用支撐著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系，如傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)、印度吠陀醫(yī)學(xué)和伊斯蘭醫(yī)學(xué)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)發(fā)展中國家約80%的人口將HMs作為主要的醫(yī)療保健。即使在歐洲和北美的發(fā)達(dá)國家，HMs也被大量消耗且日益為補(bǔ)充和代替醫(yī)學(xué)所需要。然而，HMs臨床療效的科學(xué)依據(jù)，包括其有效化學(xué)成分和藥理作用機(jī)制，在很大程度上都未被闡明。

在過去的半個(gè)世紀(jì)里，研究人員一直試圖通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)鑒定HMs中的生物活性成分來揭示HMs的治療機(jī)制。盡管作出了許多努力，但進(jìn)展有限。從HMs中發(fā)現(xiàn)新藥的標(biāo)準(zhǔn)模式包括草藥提取、初步分離、由疾病相關(guān)靶點(diǎn)（如蛋白質(zhì)、基因或RNA）指導(dǎo)的體外高通量篩選、動(dòng)物模型試驗(yàn)以及最終的人體試驗(yàn)。采用這種方法，從HMs中提取一些生物活性化合物，青蒿素屬于一個(gè)典型的例子，但成功率非常低。從HMs中提取的大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)被證明沒有或幾乎沒有生物活性和生物利用度，因此未被納入候選新藥。例如，口服HMs多糖后，人體通常既不能吸收也不能消化。因此，在HMs的科學(xué)研究和現(xiàn)代化工業(yè)生產(chǎn)中，多糖通常不被視為生物活性成分，而作為雜質(zhì)被去除。目前的研究成果無法破譯自古以來HMs在維持人類健康中的重要作用。因此，新的研究視角對進(jìn)一步理解HMs具有重要意義。

近年來，大量實(shí)驗(yàn)陸續(xù)證明“多組分對抗多靶點(diǎn)”是HMs的治療原則，尤其被之前視而不見的靶點(diǎn)即腸道微生物群所吸引。大量研究表明，腸道微生物群與哺乳動(dòng)物宿主的健康和疾病有關(guān)。腸道微生物群與HMs的化學(xué)成分之間的相互作用也受到了廣泛的研究。具體而言，腸道微生物群可以代謝HM化學(xué)成分，所產(chǎn)生的代謝物具有不同的（或多或少）生物利用度、生物活性和毒性。HMs化學(xué)成分還可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，以恢復(fù)其體內(nèi)平衡，從而改善其功能障礙以及相關(guān)的病理狀況。此外，基于這些雙重作用，腸道菌群可以介導(dǎo)HMs中多組分之間的協(xié)同和拮抗作用。這些令人振奮的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使得我們有理由相信腸道微生物群在HMs的治療效果中起著關(guān)鍵作用。如果被證明是真的，這一觀點(diǎn)將重新定義我們對HMs奏效的理解，并在基于HMs的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域引發(fā)一場新的革命。

1   腸道微生物群與宿主健康

人體腸道內(nèi)分布著大量微生物。約有100萬億個(gè)古生菌和細(xì)菌，種類超過1000種，其中90%以上腸道細(xì)菌屬于擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門。大量臨床和嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)充分地證明了腸道微生物群作為維持宿主健康的重要“器官”。目前關(guān)于腸道菌群對宿主健康和疾病的影響以及作用機(jī)制已經(jīng)被很好地闡述過，這里是簡要的總結(jié)。一般來說，腸道微生物群會(huì)通過多種途徑影響宿主，例如腸-肝軸、腸-腦軸、腸-肌軸，或原位消化，發(fā)揮以下四大生理功能：

（1）參與宿主代謝：腸道微生物組比宿主基因組含有更多的代謝酶，因此具有更強(qiáng)大的代謝能力。許多膳食和宿主來源的底物，如多糖、膽汁酸和膽堿，其中要么是被腸道菌群獨(dú)立代謝的，要么是與宿主共代謝。這些代謝物分為必須的、有益的和有害的。其中研究最多的是短鏈脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）。

（2）形成系統(tǒng)性免疫：腸道微生物群也能夠塑造宿主的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，無菌模型的多方面免疫缺陷以及腸道微生物群定植后病理學(xué)上的改善直接證實(shí)了這一點(diǎn)。進(jìn)一步的研究揭示了腸道菌群參與宿主系統(tǒng)免疫的一些機(jī)制，包括細(xì)胞免疫和淋巴器官形成。例如，無菌小鼠定殖脆弱類桿菌后產(chǎn)生了一種被樹突狀細(xì)胞識別的細(xì)菌多糖，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞增殖并恢復(fù)脾白髓中的淋巴細(xì)胞發(fā)育。在另一項(xiàng)研究中，來自革蘭氏陰性菌的肽聚糖通過含1個(gè)信號的核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)孤立淋巴濾泡（ILFs）的形成，而ILFs成熟為大B細(xì)胞需要Toll樣受體識別細(xì)菌。研究還表明，某些革蘭氏陽性菌（如鼠乳桿菌）可被轉(zhuǎn)移到次級淋巴器官（腸系膜淋巴結(jié)和脾細(xì)胞），在那里它們刺激“致病”輔助T17細(xì)胞的特定亞群的產(chǎn)生和記憶T(H)1免疫應(yīng)答。

（3）維持胃腸道穩(wěn)態(tài)：除了全身免疫外，腸道微生物群還參與黏膜免疫，這是保持腸道生態(tài)系統(tǒng)平衡所必需的。一方面，腸道菌群通過調(diào)節(jié)腸道樹突狀細(xì)胞的耐受性表型，即誘導(dǎo)宿主T細(xì)胞分化為T輔助細(xì)胞2和調(diào)節(jié)性T（Treg）亞群，抑制促炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-?B的活性，防止過度免疫反應(yīng)，保護(hù)自身。另一方面，腸道微生物群可以通過激活駐留的樹突狀細(xì)胞刺激免疫球蛋白A（IgA）的產(chǎn)生，從而抑制細(xì)菌種群的過度生長。共生菌通過競爭性排斥和誘導(dǎo)抗菌物質(zhì)的產(chǎn)生，對腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)起到了促進(jìn)作用。此外，腸道微生物群通過促進(jìn)血管生成、腸屏障功能穩(wěn)態(tài)和粘膜糖基化，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道結(jié)構(gòu)成熟。

（4）影響大腦功能和行為：腸道微生物群通過腦-腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相聯(lián)系，這一過程涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑，從而影響腦功能和宿主行為。腸道微生物群在下丘腦-垂體-腎上腺軸的發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用，與正常和特定的無病原體小鼠相比，在無菌小鼠中，促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)激素的過度釋放證明了這一點(diǎn)。腸道微生物群對大腦功能的影響已被證明依賴于迷走神經(jīng)的激活；亦可以介導(dǎo)免疫系統(tǒng)作用于大腦，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)直接聯(lián)系腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。除此之外，腸道微生物群還可以通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝、產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物（SCFAs）和神經(jīng)代謝物（神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑）進(jìn)而影響大腦功能和行為。腸道微生物群對宿主生理和心理功能的重要貢獻(xiàn)，可以合理化其對宿主疾病的具有重要且復(fù)雜的參與過程。腸道微生物群的各種組成異常（失調(diào)）已被證明與某些疾病密切相關(guān)，典型的代謝紊亂類疾病，即肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD），以及癌癥、炎癥性腸?。?/span>IBD）和腸易激惹綜合征（IBS）。有趣的是這些疾病可以通過恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)而被減輕甚至逆轉(zhuǎn)。雖然這些聯(lián)系已經(jīng)被清楚地證明，但我們?nèi)匀徊磺宄c道微生物群失調(diào)與病理狀態(tài)之間的精確機(jī)制。即使沒有對如何和為什么進(jìn)行徹底的了解，這些暗示也提出了新的臨床治療策略，即使用特定的益生元、益生菌、合生元和糞便移植進(jìn)行外源性干預(yù)，以恢復(fù)腸道微生物群的平衡從而預(yù)防和治療相關(guān)疾病。

2.1. HM代謝涉及腸道微生物群

在臨床實(shí)踐中，HMs通常經(jīng)水或乙醇提取，以生產(chǎn)湯劑、輸液或口服酊劑。因此極性化合物廣泛存在于HM提取物中。然而，由于這些化學(xué)物質(zhì)的親脂性差，它們的生物利用度通常很低。在這方面，腸道微生物群介導(dǎo)的生物催化可以轉(zhuǎn)化這些分子成為較小極性和親脂性更高的小單元。糖苷類化合物，如三萜苷和黃酮苷最具代表性，在許多HMs及其水/乙醇提取物中含量豐富（表一）。糖苷類化合物由于糖部份的氫鍵數(shù)、極性表面積和分子柔順性的增加導(dǎo)致較差的腸道吸收，腸道微生物群催化的去糖基化是一種主要的水解方式，腸道中大多數(shù)糖苷的去結(jié)合過程是通過從主鏈上逐步裂解糖基或葡萄糖醛酸部分。由該過程產(chǎn)生的次生糖苷和/或苷元通常具有更好的腸道吸收，從而具有更好的生物利用度。腸道微生物群尤其具備水解糖苷的能力，因?yàn)樵S多以擬桿菌門和厚壁菌門為主的細(xì)菌都編碼著豐富的糖苷水解酶基因。除了糖苷水解酶，腸道微生物群還包含許多其他類型的酶（氧化酶、還原酶、酯酶等），對HM中廣泛相似的成分如三萜苷、黃酮、環(huán)烯醚萜苷類、生物堿、醌、木脂素和單寧進(jìn)行廣泛的其他催化反應(yīng)，例如氧化（裂變、水合、氫化、羥化、甲基化、氧合）、還原（脫水、脫羥基、脫甲基化，脫羧，脫氫），異構(gòu)化，重排，分子內(nèi)環(huán)化，酯水解，酯化，縮合。多種腸道細(xì)菌主要包括擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、真桿菌屬、梭菌屬、乳酸桿菌屬、消化鏈球菌屬和梭桿菌屬參與了HM主要成分的生物轉(zhuǎn)化（圖一）。

圖1 腸道微生物群在哺乳動(dòng)物腸道中生物轉(zhuǎn)化人參皂苷Rb1的關(guān)鍵作用。

在單個(gè)HM組分的整個(gè)腸道代謝過程中，根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，腸道微生物群可以同時(shí)或連續(xù)地引發(fā)一系列代謝反應(yīng)。例如，HMs中的糖苷通常首先通過逐漸水解（去糖基化和酯化）代謝，然后水解產(chǎn)物（二級糖苷和/或苷元）通過骨架保留修飾（如三萜苷）、骨架分裂（如黃酮苷）進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，或通過骨架重排（如環(huán)烯醚萜苷）。為了實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化，腸道中的不同細(xì)菌可以協(xié)同作用來驅(qū)動(dòng)單一化合物的代謝，而單一的細(xì)菌菌株也能夠轉(zhuǎn)化不同的化合物。在人的腸道細(xì)菌對槲皮素的代謝過程中，FusobacteriumK-60具有去糖基化作用，而另外四種細(xì)菌即PediococcusQ-5、StreptococcusS-3、BacteroidesJY-6和BifidobacteriumB-9則參與了苷元的進(jìn)一步分解。Clostridiumbutyricum通過脫糖基化、縮合、脫水、脫氫和/或分子內(nèi)環(huán)化等多種反應(yīng)機(jī)制轉(zhuǎn)化了幾種具有不同結(jié)構(gòu)類型的化合物，如京尼平苷、烏頭堿和紫草素（表一）。此外，由腸道微生物群驅(qū)動(dòng)的不同的反應(yīng)的代謝速率具有結(jié)構(gòu)特異性。次級苷（S）和/或苷元總是被認(rèn)作為腸道微生物群代謝三萜苷的主要代謝物，但在黃酮類化合物和環(huán)烯醚萜苷類代謝產(chǎn)物中這種優(yōu)勢似乎減弱或不存在。事實(shí)上，腸道微生物群的生物轉(zhuǎn)化具有高度的特異性，即便對于同一類型的反應(yīng)，在結(jié)構(gòu)上也有不同的偏好。例如，不同類黃酮（即黃酮、黃酮醇和異黃酮）的主鏈雜環(huán)吡喃酮環(huán)被腸道微生物群選擇性地切割，分別生成C6-C3酚酸、C6-C2酚酸和乙基酚衍生物。苷元類型、糖基類型和數(shù)目以及糖苷中的糖苷鍵位置和類型（C-或O-糖苷）也對去糖基化的程度、速度和優(yōu)先順序產(chǎn)生重要影響。生物轉(zhuǎn)化的廣度和特異性分別由腸道微生物群中所編碼的代謝酶的多樣性和選擇性所決定。例如，從Eubacteriumsp.A-44中分離的一種β-D-葡萄糖苷酶具有廣泛的底物特異性，能夠水解芳基β-D-糖苷和烷基β-D-糖苷。相反，從真桿菌中分離到兩種物理性質(zhì)相似的β-D-葡萄糖醛酸酶。Eubacterium sp.GLH通過連續(xù)的脫糖基化作用，將甘草甜素代謝為甘草酸單葡萄糖醛酸，再代謝為甘草次酸。一種是專門水解甘草甜素制備甘草次酸，另一種是專門代謝甘草次酸單葡萄糖醛酸制備甘草次酸。除了酶催化作用外，腸道微生物內(nèi)源性環(huán)境也構(gòu)成了HM成分的代謝途徑，例如某些環(huán)烯醚萜苷和雙酯二萜生物堿在NH3（或NH4+）和脂肪酸存在情況下，分子內(nèi)都分別發(fā)生了催化代謝反應(yīng)。HMs的主要成分經(jīng)過某些腸道菌群代謝后的產(chǎn)物具有活性或者減弱，亦或失活。例如，人參皂苷Rb1可以通過腸道微生物群逐步去糖基化代謝為化合物K和20（S）-原人參二醇，實(shí)驗(yàn)證明這兩種物質(zhì)都被比人參皂苷Rb1具有更好的生物利用度和生物活性（圖1）。

鞣花丹寧，一組廣泛存在于許多藥用和食用植物中可水解的單寧，具有抗氧化、抗炎和抗癌等諸多健康益處。然而，由于分子量大和極性強(qiáng)，且藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明具有極低的生物利用度，進(jìn)一步的研究表明，腸道微生物群通過將鞣花單寧轉(zhuǎn)化為鞣花酸，并最終轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品尿石素（尿石素A、B、C和D），在鞣花單寧的生物活性中起著決定性的作用，尿石素更易吸收，并對人體健康有益。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明尿石素具有良好的生物活性，包括抗炎和抗前列腺癌，但具體機(jī)制尚未闡明。最近一項(xiàng)采用嚙齒動(dòng)物和秀麗隱桿線蟲模型的研究表明口服尿石素A能夠通過誘導(dǎo)有絲分裂改善線粒體和肌肉功能。因此，鞣花單寧對全身健康的益處更可能來自腸道微生物代謝產(chǎn)生的尿石素。小檗堿是一種季銨鹽生物堿，可通過腸道微生物群中的硝基還原酶還原為一種易吸收但無活性的代謝物即氫化小檗堿，有趣的是，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氫化小檗堿經(jīng)腸道吸收可被氧化為小檗堿，然后進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮藥理作用，這項(xiàng)研究闡明了小檗堿吸收差但生物活性高的原因。

此外，先前研究也表明某些腸道菌群的代謝產(chǎn)物具有或多或少的毒性。烏頭堿，一種二酯雙萜生物堿，口服給藥后能引起全身急性毒性。然而，人類腸道微生物群可以通過乙酰化和酯化分別將烏頭堿代謝為苯甲酰烏頭堿和脂烏頭堿，且代謝產(chǎn)物的毒性顯著降低。馬兜鈴屬植物在HM臨床實(shí)踐中的應(yīng)用受到很大限制，因?yàn)樗鼈兊闹饕煞竹R兜鈴酸（AA）及其衍生物具有腎毒性和致癌作用。其中AAI是最有毒的，然而AAI經(jīng)腸道微生物群代謝后的產(chǎn)物更加具有腎毒性。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，SN-38是伊立替康的生物活性代謝物，具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的作用，然后被UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶失活成為葡萄糖醛酸結(jié)合物SN-38-G，之后進(jìn)入胃腸道消除。然而，在胃腸道中，腸道細(xì)菌通過分泌β-葡萄糖醛酸酶進(jìn)而將SN-38-G水解成有毒的SN-38，并引起胃腸道損傷和嚴(yán)重腹瀉。

表1 HM代謝涉及腸道微生物群

碳水化合物，特別是多糖和低聚糖，作為另一種廣泛分布于HMs及其提取物中的成分，許多知名的HMs如人參根和根莖、當(dāng)歸根、石斛莖和熟地黃根富含碳水化合物，且實(shí)驗(yàn)證明這些碳水化合物具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、降血糖、抗炎等藥理作用。然而，人類基因組編碼的消化酶有限，因此不能消化大多數(shù)碳水化合物，相反，人類腸道微生物群編碼數(shù)千個(gè)碳水化合物活性酶。例如擬桿菌門和厚壁菌門各自編碼3976和4119種碳水化合物酶，由于具有大量的碳水化合物酶，人類的腸道微生物群非常擅長發(fā)酵由各種單糖和糖苷鍵組成的植物多聚糖和低聚糖，如菊粉、纖維素、抗性淀粉、果膠、低聚果糖以及纖維低聚糖。人類腸道微生物群編碼的碳水化合物酶有四種，分別是糖苷水解酶、多糖裂解酶、糖酯酶和糖基轉(zhuǎn)移酶。具備不同類型和數(shù)量的碳水化合物酶，腸道微生物群得以通過不同的策略及不同的分子機(jī)制消化碳水化合物，例如Bacteroides thetaiotaomicron利用SUs樣系統(tǒng)分解淀粉，這套系統(tǒng)組裝了由具有不同功能的碳水化合物酶基因簇（多糖利用位點(diǎn)）編碼的一系列蛋白，具有識別、結(jié)合和初步降解（細(xì)胞外）、運(yùn)輸（細(xì)胞內(nèi)外）、完全降解，和信號傳輸（細(xì)胞內(nèi)）的功能。然而，即便在沒有細(xì)胞外降解的情況下，Faecalibacterium prausnitzii依然擅長消化低聚糖和單糖，如低聚果糖、麥芽糖、果糖、葡萄糖和葡萄糖胺，這一過程涉及兩種不同的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，即ATP結(jié)合盒和磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)，直接轉(zhuǎn)運(yùn)小分子糖進(jìn)入胞內(nèi)。鑒于它們的不同特性，腸道細(xì)菌在碳水化合物發(fā)酵過程中也可以發(fā)揮協(xié)同作用，例如在非碳水化合物小分子的情況下。一種由人類腸道細(xì)菌Eubacteriumrectale和/或B.thetaiotaomicron移植至無菌小鼠的簡化模型表明，B.thetaiotaomicron上調(diào)了許多糖苷水解酶的表達(dá)，而E.rectale下調(diào)了其聚糖降解酶的產(chǎn)生，但有趣的是上調(diào)了寡糖和單糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。這些結(jié)果表明，共定殖狀態(tài)下，B.thetaiotaomicron專注于多糖降解，而E.rectale則進(jìn)一步處理其聚糖降解產(chǎn)物。經(jīng)過連續(xù)降解，腸道微生物群發(fā)酵HMs碳水化合物產(chǎn)生SCFAs（正丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽），且SCFAs已成為腸道菌群影響宿主心里和生理健康最重要的分子之一。腸道微生物群產(chǎn)生的SCFAs要么通過腸道上皮吸收進(jìn)入循環(huán)，要么被腸上皮細(xì)胞利用，從而產(chǎn)生系統(tǒng)和局部影響。大多數(shù)SCFAs處于電離狀態(tài)，因此需要特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如單羧酸（MCT）和slc5a8轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SMCT）。

SCFAs的生物學(xué)效應(yīng)涉及兩個(gè)主要機(jī)制：組蛋白去乙酰酶（HDACs）和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）信號傳導(dǎo)的抑制作用。

(1) SCFAs誘導(dǎo)的HDAC抑制在很大程度上導(dǎo)致了抗炎免疫表型，包括巨噬細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和Treg細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-8等）分泌的減少及轉(zhuǎn)錄因子（NF-?B）的失活。

(2) GPCRs在不同類型的細(xì)胞中都有表達(dá)，如脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腸內(nèi)分泌L細(xì)胞。 GPCRs（如GPR41和GPR43）感觸到SCFA，然后觸發(fā)一系列下游通路，例如，誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌L細(xì)胞釋放酪酪肽（PYY）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1），刺激脂肪組織中瘦素的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)結(jié)腸Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。通過參與這些途徑，SCFA可以發(fā)揮多方面的腸道和全身效應(yīng)，即作為結(jié)腸細(xì)胞的能量來源、改善腸道通透性、調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和代謝、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞趨化、發(fā)揮抗炎、抗癌和抗菌活性。

關(guān)于腸道菌群發(fā)酵HMs多糖的研究已被很好地進(jìn)行歸納，幾乎所有這些碳水化合物都是飲食和草藥的常見成分，例如細(xì)胞壁多糖。到目前為止，各種HMs已報(bào)道了具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的多種特異性雜多糖。其中許多具有藥理作用，盡管在體內(nèi)的分子機(jī)制尚不清楚，了解人類腸道微生物群是否以及如何處理這些“藥用”多糖可能有助于闡明它們的生物活性機(jī)制，但這些問題仍然沒有答案。人類腸道菌群中編碼的多功能酶應(yīng)該能夠消化HMs中的特征多糖，但這需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

2.2. HM治療靶向腸道微生物群

HMs在代謝過程中可以改變腸道微生物群落的組成，許多基于實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)都清楚地證明了這一點(diǎn)（表2）。各種HMs，包括單個(gè)化合物、單個(gè)HM和復(fù)方，能夠逆轉(zhuǎn)或減輕病理?xiàng)l件相關(guān)的腸道微生物群的各種組成異常（失調(diào)），包括代謝類疾?。ǚ逝帧⑻悄虿?、非酒精性肝?。冃越Y(jié)腸炎、腸道易激惹綜合征、癌癥、慢性腎病和阿爾茨海默病。胃腸道吸收后，除了對靶組織和/或器官具有直接的作用，腸道菌群的調(diào)節(jié)也是口服HMs治療疾病的一種機(jī)制。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使用無菌或糞便移植模型來證明HM療法是以腸道微生物群為靶點(diǎn)。例如，十全大補(bǔ)湯（當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、肉桂）可以改變熱休克蛋白在小鼠肝臟和腸道中的表達(dá)水平。這項(xiàng)研究同時(shí)也表明，這種變化水平的變化需要腸道菌群的參與，因?yàn)樵跓o菌小鼠中沒有觀察到這種變化。第二個(gè)例子是移植經(jīng)靈芝處理的小鼠糞便至肥胖受體，結(jié)果表明靈芝具有減肥的作用。第三個(gè)例子為葛根芩連湯（葛根、黃芩、黃連、甘草）在臨床治療2型糖尿病期間，腸道微生物群的變化發(fā)生在血糖改善之前，這表明調(diào)控腸道共生菌群有助于改善2型糖尿病的癥狀。以上結(jié)果表明腸道微生物群對于HMs的治療具有決定性作用，如表2所示，腸道微生物群的調(diào)節(jié)在HMs治療相關(guān)疾病的過程中是復(fù)雜和多方面的，基于目前的研究進(jìn)展，我們從促進(jìn)和抑制腸道微生物群這兩方面討論HMs治療過程中潛在的分子機(jī)制。

表2 HMs治療靶向腸道微生物群

致病性腸道細(xì)菌通過產(chǎn)生毒力因子如胞內(nèi)侵襲和外毒素引起嚴(yán)重的腸內(nèi)和腸外疾病，如腸胃炎（腹瀉）、傷寒、菌血癥和尿路感染。例如，大腸桿菌的腸道病理類型大致分為腹瀉性大腸桿菌和腸外致病性大腸桿菌（ExPEC）。腹瀉性大腸桿菌通常會(huì)引起胃腸炎，而ExPEC能夠穿過腸道上皮，然后定植其他宿主部位（如泌尿道），促進(jìn)發(fā)病。腹瀉性大腸桿菌對腸微絨毛的實(shí)質(zhì)性粘附導(dǎo)致這些微絨毛的消失，從而導(dǎo)致吸收表面的減少，這種損傷反過來通過干擾腸上皮水和離子的吸收通道而導(dǎo)致腹瀉。尿路致病性大腸埃希菌（ExPEC的一種）可釋放各種毒素（溶血素和細(xì)胞毒性壞死因子1），加重宿主組織損傷，并調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)，影響宿主細(xì)胞存活、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。許多抗菌藥物（抗生素）已被開發(fā)為主要的治療方案，通過靶向細(xì)胞壁合成、蛋白質(zhì)合成、RNA合成、DNA合成或中間代謝來抑制或殺死病原體。然而，隨著新病原菌的出現(xiàn)和多重耐藥病原菌的增多，有必要開發(fā)出新的抗菌藥物。近年來，通過體外實(shí)驗(yàn)，世界范圍內(nèi)的各種HMs提取物對腸上皮細(xì)胞粘附、細(xì)胞內(nèi)侵襲以及某些潛在或條件致病菌的腸道定植具有很好的抑制作用，典型的有大腸桿菌、幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、糞腸球菌、鼠傷寒沙門菌、枯草桿菌、肺炎桿菌、痢疾志賀氏菌、銅綠假單胞菌。相關(guān)的疾病模型也表明HMs對體內(nèi)潛在或機(jī)會(huì)性病原體的抑制作用。潰瘍性結(jié)腸炎和慢性腎臟病模型中大腸桿菌均增加。用于治療的HMs，即紅參和大黃素，可顯著降低病理模型中大腸桿菌的相對豐度（表2）。在某些情況下產(chǎn)氣莢膜梭菌還可通過產(chǎn)生多種毒素（毒素α、β、ε等）和酶（脲酶和神經(jīng)氨酸酶等）進(jìn)而致病，而大黃素可顯著降低與慢性腎臟疾病相關(guān)的產(chǎn)氣莢膜梭菌的相對豐度。這種抗菌作用可能部分地解釋了HMs治療疾病的作用機(jī)制（圖2）。

腸道菌群中的革蘭氏陰性菌釋放其細(xì)胞壁的主要成分LPS，即所謂的內(nèi)毒素。穩(wěn)態(tài)腸腔是外源性LPS的貯存器。然而，受干擾的腸道微生態(tài)增加了腸道的通透性，允許脂多糖進(jìn)入肝腸循環(huán)。低濃度LPS激活TLR4和CD14信號，釋放TNF-α和促炎細(xì)胞因子（如IL-1和IL-6），導(dǎo)致慢性炎癥和代謝紊亂。因此，代謝性疾病，如肥胖癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝，總是表現(xiàn)出明顯的炎癥（TNF-α、IL-1和IL-6的表達(dá)增加）、脂多糖增加、腸屏障完整性受損（ZO-1、occluding和Cb-1的蛋白表達(dá)受抑制）和腸道菌群失調(diào)。多種HMs通過重新平衡紊亂的腸道菌群，對肥胖癥、2型糖尿病和NAFLD顯示出良好的治療效果。例如，在不同的疾病模型中，厚壁菌門/擬桿菌門被廣泛認(rèn)為是腸道微生物群穩(wěn)態(tài)的標(biāo)志，這一比例在疾病模型中上升，然而，通過HMs治療顯著降低，且接近正常水平，相似的研究中也發(fā)現(xiàn)HMs抑制變形菌門的主要LPS產(chǎn)生菌如大腸埃希菌和脫硫弧菌。隨著腸道菌群的改善，HMs也減輕了代謝紊亂以及相關(guān)的全身性和靶向性炎癥。除了內(nèi)毒素外，某些革蘭氏陰性菌稱為硫酸鹽還原菌，也可以產(chǎn)生硫化氫作為呼吸的副產(chǎn)物。硫化氫通過誘導(dǎo)氯化物分泌、抑制平滑肌收縮和調(diào)節(jié)傷害感受在結(jié)腸生理中起著至關(guān)重要的作用，其機(jī)制包括反應(yīng)物的中和ATP敏感性鉀通道的激活。然而，高濃度的硫化氫具有潛在的毒性。有明確的臨床證據(jù)表明過量硫化氫與IBD和結(jié)直腸癌有關(guān)，但相關(guān)的病因仍不清楚。硫酸鹽還原菌是主要的外源性致病菌，可增加結(jié)腸內(nèi)硫化氫的含量，過量時(shí)可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。來自絞股藍(lán)的三萜皂苷對Apc^Min/+小鼠具有良好的抗癌作用。有趣的是，這些皂苷顯著耗盡了硫酸鹽還原菌Deltaproteobacteria及其決定性基因dsrA，而這個(gè)基因與硫化氫介導(dǎo)的病因?qū)W有關(guān)。

圖2 HMs靶向治療腸道菌群的一些潛在機(jī)制

HMs促進(jìn)腸道細(xì)菌生長的主要方法是發(fā)揮益生元樣作用，選擇性地刺激共生有益細(xì)菌（益生菌）的生長，例如乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬和擬桿菌屬。哺乳動(dòng)物腸道微生物具有很強(qiáng)的利用外源和內(nèi)源碳水化合物作為營養(yǎng)物質(zhì)的能力。因此，人們普遍認(rèn)為HMs的益生元樣作用來源于其碳水化合物和糖苷成分。幾種植物性碳水化合物，即菊糖、低聚果糖和低聚半乳糖已被廣泛用作益生元。此外，實(shí)驗(yàn)還證明了HMs多糖的益生元樣作用，由于HM碳水化合物的結(jié)構(gòu)和腸道細(xì)菌發(fā)酵碳水化合物的策略都是特定的，因此不同的HMs可以產(chǎn)生不同的益生元樣作用。例如，在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面，八味錫類散增加了擬桿菌和乳酸菌，而紅參增加了乳酸菌，但減少了雙歧桿菌的相對豐度。腸道微生物群對碳水化合物的發(fā)酵產(chǎn)生大量的SCFAs，為宿主提供多種系統(tǒng)性和靶向性益處（圖2）。但是，HMs刺激SCFAs的產(chǎn)生除了發(fā)酵HMs化學(xué)物質(zhì)外，還應(yīng)涉及其他機(jī)制。微生物分析表明，小檗堿選擇性地富集了兩株SCFAs產(chǎn)生菌Blautia和allobaculam。此外，在小鼠模型中，還發(fā)現(xiàn)小檗堿顯著增加了糞便中的SCFAs。考慮到小檗堿的強(qiáng)抗菌活性，我們假設(shè)小檗堿通過抑制腸道內(nèi)某些競爭性細(xì)菌間接富集了SCFAs產(chǎn)生菌。然后，富集的SCFAs產(chǎn)生菌促進(jìn)腸道微生物群獲取膳食和內(nèi)源碳水化合物，從而促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生。益生菌可以激活不同的信號通路，在這里，我們介紹幾個(gè)與HMs治療有關(guān)的例子。通過對肥胖模型進(jìn)行益生元治療，發(fā)現(xiàn)富集的雙歧桿菌以GLP-2依賴的形式與改善的腸屏障功能、系統(tǒng)性及肝臟炎癥相關(guān)，因?yàn)?/span>GLP-2抑制劑可抵消益生元作用，且經(jīng)GLP-2治療可恢復(fù)。食用嬰兒雙歧桿菌對感染和LPS誘導(dǎo)的NF-?B活性有明顯抑制作用，同時(shí)顯著增加了喂養(yǎng)小鼠黏膜和脾臟中CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺T細(xì)胞的數(shù)量。有趣的是，CD4⁺CD25⁺T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移也抑制了NF-?B的活性。同樣，Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)分化也介導(dǎo)了雙歧桿菌（CD8+T細(xì)胞）腫瘤免疫的增強(qiáng)（增強(qiáng)的樹突狀細(xì)胞功能）以及阿克曼氏菌（Foxp3+T細(xì)胞）介導(dǎo)的2型糖尿病病理狀態(tài)的改善（杯狀細(xì)胞增多、葡萄糖耐量改善和脂肪組織炎癥減輕）。此外，生酸擬桿菌在無菌小鼠體內(nèi)的定殖導(dǎo)致大腸內(nèi)產(chǎn)生了豐富的IgA，通過誘導(dǎo)生發(fā)中心的形成和增加IgA⁺B細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)而維持粘膜免疫。值得注意的是SCFA的“信使”身份可介導(dǎo)這些通路，具體來說，雙歧桿菌、阿克曼氏菌、和擬桿菌屬中的某些細(xì)菌擅長產(chǎn)生SCFAs，從而能夠刺激腸內(nèi)分泌L細(xì)胞產(chǎn)生GLP-2、調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)腸IgA的產(chǎn)生。因此，SCFA作為上游信號分子是否和如何參與這些途徑值得進(jìn)一步研究（圖2）。由于HM成分和腸道微生物的多樣性，HMs對腸道細(xì)菌的抑制和促進(jìn)作用總是同時(shí)發(fā)生的，如表2所示，它們共同有助于恢復(fù)腸道微生態(tài)。另一個(gè)值得注意的問題就是所謂的HMs的有益和有害調(diào)節(jié)不是一定的，而是取決于宿主和腸道微生物的狀態(tài)（基因型和表型）。例如硫化氫，中等濃度管腔硫化氫支持適當(dāng)?shù)纳砉δ?，而高濃度硫化氫有助于發(fā)?。涣硪粋€(gè)例子是Akkermansiamuciniphila，它已被證明不僅對治療代謝紊亂有積極作用，而且還加劇了鼠傷寒沙門氏菌引起的感染；B.fragilis通過產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)分子來預(yù)防IBD，但它特異性地需要兩種IBD相關(guān)的人類基因Atg16l1和Nod2。隨著腸道微生物群及其相關(guān)物質(zhì)（如SCFAs）的生理和病理作用的逐步揭示，基于腸道微生物群的靶向治療可以更加精確和個(gè)性化，使得HM的治療在未來更加有效。

2.3. 腸道菌群介導(dǎo)HMs中的多組分相互作用

 （1）協(xié)同作用

中藥多糖已被認(rèn)作為選擇性刺激益生菌子集生長的益生元，從而恢復(fù)腸道微生物群落的穩(wěn)態(tài)。此外，天然糖苷可以由某些益生菌轉(zhuǎn)化為次生糖苷和/或苷元，它們通常比其前體具有更大的吸收度和生物活性。盡管多糖不易消化，且對宿主沒有直接作用，但它可作為益生元發(fā)揮作用，通過促進(jìn)益生菌的生長而導(dǎo)致腸道微生物群的有利變化。改善后的腸道菌群可促進(jìn)HM中生物活性糖苷的代謝和吸收（圖3）。以人參提取物獨(dú)參湯為例，人參多糖改善了某些初級人參皂苷（人參皂苷Re和Rc）的代謝及次級人參皂苷（20（S）-Rg2、Rd和20（S）-Rg3）的AUC和Cmax。同時(shí)恢復(fù)腸道生態(tài)系統(tǒng)的平衡，特別是提高兩種主要的人參皂苷代謝菌（乳酸桿菌和擬桿菌）的生長。這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了人參多糖的益生元樣作用，而且賦予了它們在腸道微生物介導(dǎo)的HM治療中新的間接作用。除碳水化合物外，糖類物質(zhì)還可以被腸道微生物群發(fā)酵產(chǎn)生益生元樣效應(yīng)，從而導(dǎo)致HMs中非碳水化合物小分子之間的協(xié)同作用。例如大黃中的主要成分番瀉苷被腸道細(xì)菌代謝為大黃酸蒽酮，與單用番瀉苷相比，大黃提取物中番瀉苷的代謝得到顯著促進(jìn)，研究也發(fā)現(xiàn)大黃提取物中的8-O-β-D-吡喃葡糖苷的存在是加速作用的原因。這些結(jié)果表明大黃提取物中的不同成分可以協(xié)同作用，而不是單獨(dú)作用，證實(shí)了“多組分對抗多靶點(diǎn)”這一觀點(diǎn)。中藥配伍可發(fā)揮減毒增效的作用，但具體機(jī)制不清，腸道微生物群介導(dǎo)的HMs內(nèi)的化學(xué)相互作用也是一種潛在的機(jī)制，可以解釋中藥復(fù)方的功效和配伍的原理。例如長期口服大建中湯（花椒、干姜和人參）改變了腸道菌群，并增加了梭菌和乳酸乳球菌屬。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大建中湯能顯著提高糞便微生物代謝人參皂苷的能力。同樣的，黃芩、甘草和芍藥配伍后（黃芩湯）可增強(qiáng)腸道菌群對大多數(shù)糖苷類成分催化去糖基化的能力。雄黃是牛黃解毒片的主要成分，可治療急性扁桃體炎、咽炎、牙周炎和口腔潰瘍，單獨(dú)使用時(shí)毒性大，損害全身和腸道新陳代謝，但有趣的是，與牛黃解毒片的其他藥物聯(lián)合使用，毒性明顯減輕。烏頭子根用于治療心力衰竭和風(fēng)濕病，由于有毒成分（主要是烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿）必須謹(jǐn)慎使用，但臨床和甘草配伍可以減毒。初步探討其作用機(jī)制為甘草改變了雙酯二萜生物堿的腸吸收和肝代謝。配伍減毒的例子尚有甘草和黃芩，具有多種糖苷和多糖，可以有利地調(diào)節(jié)腸道微生物群組成，從而改變有毒成分的腸道代謝。因此腸道微生物介導(dǎo)的是否以及如何發(fā)生的解毒效應(yīng)值得進(jìn)一步研究，有助于科學(xué)地破譯HM配伍的奧秘。

（2）拮抗

除了協(xié)同作用，腸道微生物群介導(dǎo)的HMs多組分之間的拮抗作用也存在于單味藥及復(fù)方。例如桔?；蚪酃?/span>-甘草配伍可抑制腸道菌群對桔梗皂苷D的代謝。兩種因素構(gòu)成了這種拮抗，一種為多組分競爭代謝酶，另一種是由于某些HM化學(xué)成分的殺菌或抑菌作用而導(dǎo)致腸道細(xì)菌代謝能力的減弱。甘草以1:1與芍藥配伍時(shí)可抑制腸道細(xì)菌對芍藥中單萜苷類成分的代謝，而甘草的用量減到1/5時(shí)，抑制作用明顯改善，而對甘草中三萜苷類化合物的代謝則明顯減弱，原因可能為單萜苷和三萜苷共代謝（去糖基化）競爭了代謝酶（β-葡萄糖苷酶），這也解釋了臨床遣藥中芍藥與甘草配伍時(shí)占主導(dǎo)地位。小檗堿作為黃連的主要成分，已被證明具有廣泛的體內(nèi)外抗菌活性，而其中某些細(xì)菌（如雙歧桿菌屬）擅長代謝HMs化學(xué)成分，因此這種抗菌活性至少部分解釋了黃連拮抗其它中藥。這些關(guān)于HMs化學(xué)成分之間的拮抗作用的研究結(jié)果也暴露出HMs的另一面，從而有助于HMs及其復(fù)方的進(jìn)一步改進(jìn)和現(xiàn)代化。

目前對HMs與腸道微生物群相互作用的研究尚處于起步階段，但初步的研究成果已對HMs的科學(xué)基礎(chǔ)有了進(jìn)一步的認(rèn)識。腸道菌群對HMs化學(xué)成分的生物轉(zhuǎn)化、HMs對腸道細(xì)菌的促進(jìn)和抑制以及腸道菌群介導(dǎo)的HMs多組分相互作用共同表明腸道菌群是HMs潛在的治療靶點(diǎn)（圖3）。中藥口服不可避免地與腸道細(xì)菌接觸，腸道微生物群介導(dǎo)的多組分協(xié)同作用證實(shí)了HM提取物及其復(fù)方的“多組分對抗多靶點(diǎn)”原理。

了解腸道微生物群和HMs之間的相互作用也將徹底改變基于HMs的藥物發(fā)現(xiàn)。基于HMs的候選藥物通常需要較佳的吸收度以及依據(jù)疾病相關(guān)靶點(diǎn)（蛋白質(zhì)、基因或RNA）進(jìn)行體外高通量篩選是HMs藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑。然而，現(xiàn)有研究清楚地證明，即便沒有吸收（例如多糖），HM化學(xué)物質(zhì)仍然能夠通過與腸道微生物群的相互作用影響宿主的生理和病理?xiàng)l件。因此，在未來的藥物發(fā)現(xiàn)研究中，除了采用傳統(tǒng)方法方法進(jìn)行常規(guī)的疾病相關(guān)靶點(diǎn)篩選外，還應(yīng)充分考慮HMs與腸道菌群的相互作用。例如，HMs中的多糖對腸道菌群有益生元樣作用，必須引起重視；HMs中的混合提取物尤其是水提取物（既含多糖又含小分子）也應(yīng)引起重視，考慮到腸道微生物群介導(dǎo)的提取物中多組分的協(xié)同作用。例如，我們必須重視多糖的益生元樣作用，此外，考慮到腸道微生物群介導(dǎo)的提取物中多組分的協(xié)同作用，HMs混合提取物尤其水提物（既含多糖又含小分子）應(yīng)更加值得重視。

圖3 HMs與哺乳動(dòng)物腸道菌群的交互網(wǎng)絡(luò)圖

1. HMs的整體化學(xué)表征

眾所周知，各種化學(xué)成分共同促進(jìn)了HMs治療，然而，到目前為止，“單一化合物”的研究已經(jīng)在涉及腸道微生物群的HMs研究領(lǐng)域中占主導(dǎo)地位；也就是說，研究人員注重單個(gè)HMs化合物是如何被腸道微生物群代謝以及單個(gè)HM化合物對腸道微生物群的影響。如上所述，最近的研究表明，“單一組分”模型并不代表實(shí)際情況，因此基于該模型的結(jié)論可能是矛盾的。在相關(guān)的比較研究中，除了不同的代謝程度和速度外，還發(fā)現(xiàn)了不同的代謝途徑。

例如腸道菌群的氧化作用被認(rèn)為是人參皂苷單體代謝的主要途徑，但在整個(gè)人參提取物的實(shí)驗(yàn)中未被發(fā)現(xiàn)。因此，為了描述腸道微生物群和HMs成分之間的整體相互作用，需要對整個(gè)HMs提取物進(jìn)行研究。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，必須采用高選擇性和高靈敏度的技術(shù)對各種HMs組分進(jìn)行全面的化學(xué)分析。事實(shí)上，這樣的化學(xué)表征有助于了解HMs誘導(dǎo)的腸道微生物群調(diào)節(jié)。人們意識到缺乏標(biāo)準(zhǔn)化是HMs研究不一致的主要原因之一。因此，強(qiáng)烈建議使用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化的HMs提取物來研究與腸道微生物群的相互作用。中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)化的關(guān)鍵是對其進(jìn)行全面的定量和定性測定，這對口服后腸道菌群的影響具有決定性的意義。例如，發(fā)酵金銀花通過調(diào)節(jié)腸道通透性和腸道微生物群，比未發(fā)酵的金銀花具有更好的抗代謝性內(nèi)毒素血癥和肥胖作用。作者將這種差異歸因于用于發(fā)酵的植物乳桿菌的益生菌作用，而不是由于發(fā)酵過程中金銀花的化學(xué)組成發(fā)生了變化，因?yàn)橥ㄟ^反相液相色譜沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)酵前后存在顯著的化學(xué)差異。然而，一般的反相液相色譜法實(shí)際上不能檢測出高分子量物質(zhì)中的許多極性化合物，如多糖，因此不能對高分子量物質(zhì)進(jìn)行全面的化學(xué)表征。這還需要進(jìn)一步的化學(xué)解釋。此外，由于不同類型的HM化學(xué)物質(zhì)可以通過不同的機(jī)制影響腸道菌群，因此建議將HMs化學(xué)分割成多個(gè)組分，例如多糖（以不同的分子分布）和小分子（以不同的化學(xué)類型），以隨機(jī)組合的方式進(jìn)行生物試驗(yàn)，以測試哪個(gè)組分有助于HMs發(fā)揮效應(yīng)，以及多化學(xué)成分間是否和如何協(xié)同工作。

2. 腸道菌群的直接微生物分析

近年來，代謝組學(xué)作為間接研究HMs對腸道菌群影響的利器被廣泛應(yīng)用。在這些研究中，某些與腸道菌群相關(guān)的代謝產(chǎn)物被廣泛認(rèn)為是HMs干預(yù)腸道微生物群紊亂的生物標(biāo)志物。但這種因果關(guān)系實(shí)際上是有問題的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)哺乳動(dòng)物的代謝物是由宿主基因組和微生物群通過各種代謝途徑的聯(lián)合活動(dòng)產(chǎn)生的。舉兩個(gè)例子，馬尿酸和氧化三甲胺分別是由氨基酸和膽堿代謝產(chǎn)生的尿和血漿中的內(nèi)源性代謝物。它們的變異通常被認(rèn)為是腸道生態(tài)系統(tǒng)改變的標(biāo)志，因?yàn)槟c道微生物群大力參與了它們的生成。但馬尿酸是由甘氨酸和苯甲酸（由腸道微生物代謝產(chǎn)生的外來酚類化合物）在甘氨酸N-?；D(zhuǎn)移酶的幫助下結(jié)合而成，而膽堿在腸道內(nèi)通過微生物區(qū)系代謝產(chǎn)生三甲胺，三甲胺在肝內(nèi)進(jìn)一步代謝為氧化三甲胺。也就是說，腸道微生物群并不是這兩種代謝物最終數(shù)量的唯一貢獻(xiàn)者，其它代謝階段，如肝代謝和腎排泄，也會(huì)影響它們的產(chǎn)生。因此，為了得到一個(gè)有效的結(jié)論，需要用微生物法直接檢測腸道細(xì)菌。此外，為了進(jìn)一步確認(rèn)HMs干預(yù)在改善腸道菌群與病理表型之間的因果關(guān)系，采用移植和無菌模型的先進(jìn)研究設(shè)計(jì)是必要的。腸道微生物分析的下一步目標(biāo)是定義具有活性、非活性及有毒轉(zhuǎn)化HMs組分的特定細(xì)菌，和HMs給藥所改變的特定細(xì)菌。研究結(jié)果為通過改變HMs組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)或腸道微生物群的組成來有力調(diào)節(jié)HMs的治療提供了一種新穎的臨床策略。百里酚作為一種植物精油，在體外對致病性彎曲桿菌具有抗菌活性，但是百里香體內(nèi)的應(yīng)用是有限的，因?yàn)樗苋菀妆唤讼浪?，這就阻止了它向遠(yuǎn)端腸道的傳遞，即彎曲桿菌的定植部位。在最近的一項(xiàng)研究中，百里香酚被化學(xué)修飾為百里香酚-β-D-葡萄糖苷，具有抗吸收能力，糖基化的百里酚被成功地傳遞到遠(yuǎn)端腸道，之后被具有β-糖苷水解能力的腸道細(xì)菌，例如，狄氏擬桿菌將其代謝回百里酚，從而發(fā)揮其抗菌活性。大豆黃酮和異黃腐酚，兩種HMs衍生黃酮類化合物可分別被腸道微生物群轉(zhuǎn)化為雌馬酚和8-異戊烯基柚皮素，并發(fā)現(xiàn)兩種腸道細(xì)菌，即EPC4（大豆黃酮）和粘真桿菌（異黃腐酚）驅(qū)動(dòng)了這種生物轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的研究表明，即使在沒有化合物代謝能力的個(gè)體模型中，共給予上述兩種代謝菌株也能顯著改善大豆黃酮和異黃腐酚的腸道代謝。事實(shí)上，在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用益生菌和益生元或抗生素可增強(qiáng)/減弱生物HMs的生物活性，但其潛在的腸道微生物作用機(jī)制尚未被探索。

3. 精確腸道微生物群研究模型

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