編譯：莫沉，編輯：小菌菌、江舜堯。
原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。
每個(gè)人體內(nèi)都生活著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物—細(xì)菌、病毒、真菌和其他被統(tǒng)稱(chēng)為微生物群的生命形式。盡管有證據(jù)表明腸道微生物群在人類(lèi)健康中起著重要作用，但研究人員仍在研究是什么塑造了微生物群。越來(lái)越多的研究表明，以微生物群為靶點(diǎn)可能是對(duì)抗一系列惡性疾病的關(guān)鍵。在文中，來(lái)自Somerville,Massachusetts的知名科學(xué)記者ElieDolgin，對(duì)腸道微生物與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的研究現(xiàn)狀，以及以微生態(tài)為治療靶點(diǎn)用于腫瘤治療的可行性及未來(lái)的研究方向進(jìn)行總結(jié)和論述，為腫瘤治療臨床試驗(yàn)的開(kāi)展及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供了新的參考。
論文ID
原名：Fighting cancer with microbes
譯名：使用微生物治療癌癥
期刊：Nature
IF：43.07
發(fā)表時(shí)間：2020年1月29日
通訊作者：Elie Dolgin
通訊作者單位：馬薩諸塞州薩默維爾市
主要內(nèi)容
圖1. 幽門(mén)螺桿菌腸道表面掃描電鏡圖片
然而，幽門(mén)螺桿菌長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是與人類(lèi)乳頭瘤病毒等病毒一起屬于一種特殊的感染源，可能會(huì)引發(fā)腫瘤的形成。在腫瘤界，生活在我們腸道、皮膚和其他組織中的數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物大多被視為良性的旁觀者。
癌癥研究人員現(xiàn)在意識(shí)到，許多看似無(wú)害的微生物實(shí)際上并非如此。在過(guò)去的十年里，已經(jīng)很清楚，腸道微生物可以產(chǎn)生破壞DNA的毒素和致癌代謝物，誘導(dǎo)致癌炎癥，使腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的抗藥性，并抑制人體的抗癌免疫反應(yīng)。華盛頓州西雅圖FredHutchinson癌癥研究中心的微生物學(xué)家SusanBullman說(shuō)：“現(xiàn)在似乎每天都發(fā)現(xiàn)一些新的微生物似乎與癌癥有關(guān)。”
雖然像布爾曼這樣的研究人員現(xiàn)在正在競(jìng)相揭開(kāi)促癌細(xì)菌背后的分子機(jī)制，并通過(guò)這樣做來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療的目標(biāo)，但許多癌癥研究人員已經(jīng)在測(cè)試基于微生物組的療法是否可以提高現(xiàn)有抗癌干預(yù)措施的有效性或安全性。世界各地的腫瘤學(xué)家借鑒了胃腸病學(xué)的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始給他們的病人進(jìn)行糞菌移植或者是填裝細(xì)菌的膠囊。
這些具有生物活性的藥物已經(jīng)徹底改變了抗生素耐藥性腸道感染的治療策略。一些研究還表明，糞菌移植對(duì)接受干細(xì)胞移植的血癌患者具有潛力(這些患者必須服用廣譜抗生素以防止感染，但這樣做會(huì)失去防止捐獻(xiàn)的細(xì)胞攻擊宿主所需的某些特定菌)?，F(xiàn)在，研究人員開(kāi)始發(fā)現(xiàn)，特定的有益的微生物可以增強(qiáng)被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫調(diào)節(jié)藥物的療效，并減輕毒性。休斯敦德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的外科腫瘤學(xué)家Jennifer Wargo教授指出：“調(diào)整微生物是完全有意義的。”“人們真的接受了這個(gè)想法，我們開(kāi)始看到這一努力的早期成果。”
“并非唯一致病菌”
香港中文大學(xué)的微生物學(xué)家于君教授已經(jīng)開(kāi)始仔細(xì)研究細(xì)菌在導(dǎo)致胃癌中所起的作用。于君教授團(tuán)隊(duì)從胃癌或癌前病變患者的樣本中鑒定出少數(shù)持續(xù)富集的微生物。“Helicobacter pylori不是唯一的致病菌”。該研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩?，?duì)Helicobacterpylori的關(guān)注是歷史的偶然。這種微生物碰巧在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)中生長(zhǎng)--這是20世紀(jì)80年代細(xì)菌鑒定的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。于君教授團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)而依賴(lài)于DNA分析，并指出“基因測(cè)序提供了一個(gè)很好的機(jī)會(huì)來(lái)識(shí)別胃中的其他微生物，這些微生物也起到了一定的作用，但以前沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。”她的團(tuán)隊(duì)目前正在評(píng)估這些細(xì)菌在小鼠模型中的致癌潛力。
腸道微生物也與腸癌密切相關(guān)，腸癌是全球第三大常見(jiàn)的癌癥。2009年，研究發(fā)現(xiàn)一種名為脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)的腸道細(xì)菌，可以產(chǎn)生的一種毒素與腸癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，而脆弱擬桿菌是幼兒腹瀉病的病因之一。馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)的傳染病專(zhuān)家Cynthia Sears教授最初在老鼠身上發(fā)現(xiàn)了這種毒素，后來(lái)證明，這種毒素會(huì)招募免疫細(xì)胞到腸壁，并促進(jìn)可能導(dǎo)致癌癥的炎癥性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與此同時(shí)，由佛羅里達(dá)大學(xué)的免疫微生物學(xué)家ChristianJobin教授主導(dǎo)的一個(gè)研究小組也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)：一種Escherichia coli大腸桿菌菌株，可以通過(guò)產(chǎn)生一種破壞DNA的毒素來(lái)誘導(dǎo)腸癌。然而，這些病原體并不一定單獨(dú)起作用。Jobin教授指出 “這是一組微生物，它們可以共同影響基因組的穩(wěn)定性和免疫功能。”B.fragilis和E. coli共同促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)這一觀點(diǎn)的證據(jù)來(lái)自Cynthia Sears教授，他指出: 遺傳易感腸癌的病人的結(jié)腸中經(jīng)常有片狀的細(xì)菌生物膜，主要由這兩種微生物組成。
“微生物的威脅”
盡管沒(méi)有出現(xiàn)在Sears教授的研究中，但有多條證據(jù)表明，Fusobacteriumnucleatum，即具核梭桿菌，作為一種在大多數(shù)人口腔中發(fā)現(xiàn)的梭狀的細(xì)菌-也是腸癌的主要驅(qū)動(dòng)因素，似乎是通過(guò)與腸道細(xì)胞的直接相互作用而不是通過(guò)毒素中介來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。具核梭桿菌與癌癥之間的聯(lián)系最初是通過(guò)對(duì)腫瘤樣本的測(cè)序研究而出現(xiàn)的。加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞省癌癥機(jī)構(gòu)的免疫遺傳學(xué)家RobertHolt將11個(gè)腸道腫瘤的RNA與鄰近正常組織的序列進(jìn)行了比較。Robert Holt教授指出，當(dāng)他和他的同事尋找在腫瘤中高水平表達(dá)的微生物基因時(shí)，“具核梭桿菌信號(hào)真的出來(lái)了”。大約在同一時(shí)間，由免疫學(xué)家Wendy Garrett和馬薩諸塞州波士頓Dana-Farber CancerInstitute的癌癥遺傳學(xué)家Matthew Meyerson領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組在分析腸道腫瘤的DNA后偶然發(fā)現(xiàn)了同樣的微生物。
在之后的幾年里，來(lái)自捷克、中國(guó)、日本和韓國(guó)的研究小組都發(fā)現(xiàn)，腸道腫瘤中含有較高水平的F.nucleatum的人往往生存結(jié)果較差。然而，生物學(xué)上的解釋仍然難以捉摸。“如果你有梭桿菌和晚期結(jié)直腸癌，那就糟糕了，因?yàn)槟愕倪M(jìn)展時(shí)間會(huì)更短，”Garrett教授后續(xù)提到“但為什么會(huì)這樣呢？”
包括Garrett教授在內(nèi)的科學(xué)家在老鼠身上進(jìn)行的研究表明，F.nucleatum的存在可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)或通過(guò)直接激活癌癥信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。這種微生物似乎還通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞循環(huán)過(guò)程來(lái)提高面對(duì)藥物時(shí)腫瘤的存活率，從而促進(jìn)了對(duì)化療的抗藥性。此外，其他的某些腫瘤蓄積的細(xì)菌還可以代謝化療藥物，這進(jìn)一步增加了抗藥性。
去年，由Garrett教授和Meyerson教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組從英國(guó)癌癥研究中心獲得了2600萬(wàn)美元的撥款，以確切地發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的微生物是如何導(dǎo)致腸癌的。該部分資金專(zhuān)門(mén)用于尋找新的方法，在不干擾腸道內(nèi)整個(gè)微生物生態(tài)系統(tǒng)的情況下消除主要致病菌-F.nucleatum, B. fragilis 和E.coli。
2017年，當(dāng)時(shí)在Meyerson教授實(shí)驗(yàn)室工作的Bullman發(fā)現(xiàn)，抗生素甲硝唑可以減緩梭菌陽(yáng)性腫瘤小鼠的癌癥生長(zhǎng)。但這種抗生素也針對(duì)腸道中的一系列有益微生物。“我們真正需要的，” Bullman認(rèn)為是更有針對(duì)性的方法。一種針對(duì)梭桿菌的藥物可以做到這一點(diǎn)，或者疫苗，或者可能是一種噬菌體療法，它利用感染細(xì)菌的病毒來(lái)精確地消滅這種致病的微生物。
“靶向攻擊”
在巴黎舉行的2019年國(guó)際癌癥免疫治療大會(huì)上，來(lái)自以色列微生物治療公司BiomX的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)以梭菌為靶標(biāo)的噬菌體，當(dāng)這些噬菌體注射到老鼠的血液中時(shí)，可以成功入侵植入腫瘤內(nèi)的細(xì)菌。據(jù)BiomX首席執(zhí)行官Jonathan Solomon表示，BiomX正在利用合成生物學(xué)將噬菌體轉(zhuǎn)變?yōu)榭删幊痰募?xì)菌殺手，這種噬菌體還可以提供治療有效載荷，幫助招募抗腫瘤的免疫細(xì)胞到攻擊部位。或者，來(lái)自加拿大圭爾夫大學(xué)的微生物學(xué)家EmmaAllen-Vercoe認(rèn)為可以部署一種名為Bdellovibrio的捕食性細(xì)菌來(lái)對(duì)抗致癌微生物。不需要找太遠(yuǎn)就能發(fā)現(xiàn)一種可以摧毀梭桿菌的細(xì)菌。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的食菌微生物中，“有些是殺死梭菌的真正冠軍”。
盡管做出了這些努力，但大多數(shù)專(zhuān)家承認(rèn)，人類(lèi)微生物是否在癌癥中起因果作用仍有待明確證明。有可能的是，一旦癌癥已經(jīng)站穩(wěn)腳跟，一些細(xì)菌僅僅是腫瘤的機(jī)會(huì)主義入侵者。倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的結(jié)直腸外科醫(yī)生Alasdair Scott教授認(rèn)為：“我們?nèi)狈σ钥v向隊(duì)列研究的形式直接證明微生物致癌的確鑿直接證據(jù)。”他是國(guó)際癌癥微生物聯(lián)盟的發(fā)起人之一，這是一個(gè)旨在就微生物在腫瘤學(xué)中的作用建立專(zhuān)家共識(shí)的全球機(jī)構(gòu)。去年，該組織撰寫(xiě)了一份政策文件，呼吁研究人員解決因果關(guān)系與關(guān)聯(lián)的問(wèn)題。
“現(xiàn)在似乎每天都有一些與癌癥有關(guān)的新的微生物”
然而，前瞻性隊(duì)列研究需要數(shù)年時(shí)間，而目前也需要新的癌癥治療方案。Holt教授認(rèn)為：“我們不能等到一切都完全明了。” 因此，臨床醫(yī)生正在推進(jìn)有關(guān)腸道微生物的臨床試驗(yàn)，特別是在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物治療的患者中，這些藥物旨在加快人體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(American AssociationFor Cancer Research)的會(huì)議上，兩個(gè)研究小組報(bào)導(dǎo)了在接受黑色素瘤免疫治療的病人方面有關(guān)腸道菌群的工作。在這兩種情況下，最初沒(méi)有從治療中受益的人在接受了對(duì)治療藥物有反應(yīng)的人的糞便后，腫瘤縮小了。在其他地方，研究人員在免疫治療的同時(shí)，也一直在使用來(lái)自健康捐贈(zèng)者的糞便填充膠囊，取得了同樣積極的結(jié)果。而且，考慮到這種治療手段通常被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)的，一些臨床醫(yī)生開(kāi)始考慮未來(lái)的進(jìn)一步使用情況，即糞便移植成為所有患者的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療附加措施，而不僅僅是那些一開(kāi)始在免疫靶向藥物上表現(xiàn)不佳的患者。加拿大倫敦地區(qū)癌癥項(xiàng)目的腫瘤學(xué)家JohnLenehan教授認(rèn)為：“每個(gè)人都可能馬上就這么做了。”
然而，有關(guān)糞便移植的安全性受到了業(yè)界的質(zhì)疑，去年，研究人員報(bào)告了在調(diào)查其他臨床試驗(yàn)中，受污染的糞便是如何導(dǎo)致一名男子死亡和另一名男子疾病加重的。醫(yī)生們現(xiàn)在需要嚴(yán)格地對(duì)捐贈(zèng)的樣本進(jìn)行檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致感染的耐藥E. coli。但由于擔(dān)心某些新的病原微生物可能會(huì)在篩選過(guò)程中漏掉，研究人員正轉(zhuǎn)向定義明確、特征明確的經(jīng)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的微生物組方。這些培養(yǎng)菌株的混合物通常是根據(jù)觀察性的人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)選擇的，上述實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了哪些微生物對(duì)免疫治療的反應(yīng)影響最大。例如，Wargo教授領(lǐng)導(dǎo)了其中一個(gè)研究，該研究報(bào)導(dǎo)了對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的臨床反應(yīng)與腸道微生物組成差異之間的相關(guān)性。位于馬薩諸塞州劍橋市的微生物制藥公司Seres Treeutics采納了這些發(fā)現(xiàn)，同時(shí)納入了額外的內(nèi)部數(shù)據(jù)，并創(chuàng)造了來(lái)自數(shù)十個(gè)細(xì)菌物種的菌株混合物，所有菌株都以孢子的形式存在。包括Wargo教授在內(nèi)的研究人員已經(jīng)開(kāi)始在晚期黑色素瘤患者身上測(cè)試Seres的產(chǎn)品。同樣位于劍橋的微生物治療公司VedantaBiosciences通過(guò)在人體糞便中尋找最佳的可以在小鼠身上引發(fā)所需免疫反應(yīng)的微生物，從中挑選了11個(gè)菌株。包括Vedanta研究所在內(nèi)的科學(xué)家在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了分離的菌株是如何增強(qiáng)抗菌或抗腫瘤免疫力的。還有一些公司，包括英國(guó)利茲的制藥公司4DPharma，正在進(jìn)一步削減治療方法，并使用具有免疫刺激作用的單一微生物菌株。該公司的科學(xué)家報(bào)導(dǎo)了一種從健康人體腸道分離的Enterococcusgallinarum及其結(jié)構(gòu)蛋白鞭毛蛋白，其鞭毛蛋白通過(guò)與腸道細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的受體相互作用來(lái)激活免疫系統(tǒng)。該公司目前正在臨床上對(duì)肺癌、腎癌、膀胱癌和皮膚癌患者進(jìn)行這種菌株的測(cè)試，作為手術(shù)切除腫瘤之前的一種治療方法，并與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。
“糞便vs藥丸”
加拿大多倫多綜合醫(yī)院研究所的傳染病專(zhuān)家BryanCoburn教授指出，使用設(shè)計(jì)合理的菌群而不是依賴(lài)捐贈(zèng)者的糞便有幾個(gè)好處。“有特定的安全優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槲覀兇_切地知道正在發(fā)生什么，”Coburn教授認(rèn)為，他正在對(duì)NuBiyota的一種治療癌癥的多菌株藥片進(jìn)行臨床評(píng)估，準(zhǔn)備好的配方是可縮放和可修改的。此外，他補(bǔ)充說(shuō)，“我們可以評(píng)估像治療效果這樣的東西，這是通過(guò)糞便移植不容易做到的”。
微生物療法可能也需要針對(duì)某些腫瘤類(lèi)型進(jìn)行量身定做。例如，對(duì)檢查點(diǎn)抑制有反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性男性前列腺腫瘤中，發(fā)現(xiàn)其糞便中一種名為Akkermansia muciniphila的微生物水平低于沒(méi)有反應(yīng)的男性。但肺癌和腎癌患者的情況正好相反，那些腸道中含有更多A. muciniphila的患者往往在治療中效果更好。波特蘭俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的免疫學(xué)家AmyMoran教授認(rèn)為，不同癌癥患者接受的不同治療可能可以解釋這種差異。“這些患者服用的許多其他類(lèi)型的藥物可能會(huì)影響微生物的組成，”她懷疑，對(duì)于前列腺癌，通常用作一線(xiàn)治療的激素療法可能是罪魁禍?zhǔn)?。不確定哪種細(xì)菌在這種情況下最好，Moran教授和她的同事們正試圖通過(guò)完整的糞便移植來(lái)提高免疫治療反應(yīng)。
你可能還喜歡
聯(lián)系客服
