編譯：勝寒，編輯：小菌菌、江舜堯。
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越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)與肥胖、糖尿病、癌癥、IBDs和神經(jīng)退行性疾病等一系列重大慢性疾病密切相關。同時高脂飲食也能夠誘導腸道菌群失調(diào)和內(nèi)毒素血癥，高脂飲食(HFD)引起的代謝紊亂可導致精子生成受損。本文主要目的是探究HFD誘導的腸道菌群失調(diào)是否能在功能上影響精子形成和精子運動。該研究首次發(fā)現(xiàn)HFD誘導的微生物群失調(diào)和精子發(fā)生缺陷之間存在密切聯(lián)系，而內(nèi)毒素升高、睪丸基因表達失調(diào)和局部附睪炎癥是潛在的原因，從而進一步推動了生殖系統(tǒng)代謝偶聯(lián)的相關研究。
論文ID
原名：Impairment of spermatogenesis and sperm motility by the high-fat diet-induced dysbiosis of gut microbes
譯名：高脂飲食引起的腸道菌群失調(diào)影響精子的發(fā)生和活力
期刊：Gut
IF：17.943
發(fā)表時間：2020.01
通信作者：趙子建， 姚兵，李芳紅，陳浩
通信作者單位：廣東工業(yè)大學；南京醫(yī)科大學
實驗設計
作者將高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的糞便微生物移植到正常飲食喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)。分析腸道微生物，精子數(shù)量和活力。收集人糞便/精液/血液樣品以評估微生物群，精子質(zhì)量和內(nèi)毒素。
結果
1 高脂肪飲食導致精子質(zhì)量下降和腸道菌群失調(diào)
圖1 高脂肪飲食(HFD)改變腸道微生物群以及使精子生產(chǎn)和運動受損
2 HFD - FMT小鼠精子生成和精子運動受損
圖2 從HFD小鼠體內(nèi)移植的糞便微生物降低了受體小鼠的精子質(zhì)量
3 糞便菌群移植后腸道菌群的失調(diào)
圖3 FMT后微生物群失調(diào)
圖4 從臨床樣品中收集到的腸道擬桿菌屬和普氏桿菌屬與精子活力和血液內(nèi)毒素的相關性
4 HFD誘導的腸道菌群失調(diào)導致小腸固有層T細胞和巨噬細胞浸潤及附睪炎癥
上述結果表明，移植從HFD喂養(yǎng)的小鼠收集的糞便微生物后，血液內(nèi)毒素濃度升高，并且與某些微生物群落（尤其是擬桿菌）有很強的聯(lián)系。已知內(nèi)毒素通過toll樣受體4（TLR4）和髓樣分化因子88（MyD88）依賴性途徑調(diào)節(jié)腸道炎癥。Real-timePCR檢測發(fā)現(xiàn)，TLR4和MyD88在小腸區(qū)域表達均顯著升高，而MyD88在結腸區(qū)域表達升高，TLR4沒有升高，說明內(nèi)毒素主要通過小腸與TLR4相互作用發(fā)揮作用。這樣的觀察使作者推測，局部慢性炎癥也可能由內(nèi)毒素引起，作為糞便移植的結果。為此，作者首先檢測了受體小鼠小腸的炎癥情況。H&E染色顯示HFD-FMT小鼠小腸固有層中淋巴細胞的強烈浸潤(圖5A)。免疫組化和real-time PCR檢測進一步顯示至少存在T細胞(圖5B,C)和巨噬細胞(圖5D,E)，提示局部炎癥狀態(tài)。附睪頭是精子成熟和獲得運動能力的區(qū)域。眾所周知，內(nèi)毒素的升高能夠引起附睪的免疫反應，并損害精子活力。的確,作者發(fā)現(xiàn)一些促炎細胞因子,特別是白介素(IL) 1β,C-X-C模體趨化因子(CXCL) -10和單核細胞化學引誘物蛋白(MCP)- 1在 HFD-FMT小鼠附睪的顯著升高(圖5)。綜上所述，結果表明內(nèi)毒素增加和局部炎癥可能導致精子質(zhì)量的損害。
圖5 高脂飲食(HFD)誘導的腸道菌群失調(diào)導致腸道CD3+ T細胞和巨噬細胞聚集及附睪炎癥
5 HFD誘導的腸道菌群失調(diào)改變了睪丸基因的表達
上述結果證實了HFD誘導的腸道微生物群移植對精子形成的損害。為了進一步闡明HFD-FMT小鼠睪丸中精子產(chǎn)生受損的機制，作者收集了整個睪丸樣本進行RNA測序。在符合要求的基因中，716個差異表達基因的表達變化大于2倍。其中HFD-FMT小鼠中，133個基因上調(diào)，583個基因下調(diào)(圖6A)。 KEGG路徑分析顯示濃縮在一系列的途徑,如氧化磷酸化,蛋白運輸,類固醇生物合成和蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工(p = 0.0011),所有這些都對精子發(fā)生的過程至關重要。
RNA測序還揭示了參與減數(shù)分裂調(diào)控的那些基因的顯著減少，特別是某些染色體結構（SMC）蛋白（Smc1b，Smc3，Smc4，Smc5，Smc6）和突觸復合蛋白（Sycp1，Sycp2和Sycp3））（圖6C，E），表明腸道微生物代謝不良導致睪丸Smc和Sycp基因表達降低可能是導致精子質(zhì)量下降的原因。此外，作者注意到在HFD-FMT組的睪丸中，在精子發(fā)生中起重要作用的其他基因也受到影響。在HFD-FMT組中，Crisp2明顯降低。
圖6 HFC - FMT睪丸的基因表達變化
討論
盡管眾所周知，HFD喂養(yǎng)會破壞腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的平衡，但該研究的微生物移植操作進一步指出了在屬水平上擬桿菌屬和普氏桿菌屬定殖的急劇增加，可能是微生物破壞了精子發(fā)生和精子活力。有趣的是，HFD-FMT小鼠中擬桿菌屬的增加與HFD喂養(yǎng)的小鼠中擬桿菌屬的增加類似，這表明擬桿菌在已移植的受體腸道中成功定殖。這項研究特別令人感興趣，本研究特別感興趣的是，在HFD-FMT小鼠中，血液內(nèi)毒素甚至達到了內(nèi)毒素血癥的水平。這可能是由腸道菌群失調(diào)介導的，因為一項研究表明，HFD誘導的擬桿菌-普氏菌群的數(shù)量增加與循環(huán)內(nèi)毒素的升高呈正相關。這些結果具有強烈的臨床意義，因為作者對男性弱精癥/少精子癥/畸胎癥/精子癥的不育患者的分析顯示，擬桿菌和擬桿菌的合并豐度與精子活動力之間具有非常相似的負相關性，而且擬桿菌屬數(shù)量與病人血液內(nèi)毒素濃度呈顯著正相關。
長期以來，環(huán)境和西方化的飲食變化一直被認為是導致全球人類精子濃度長期下降的重要因素。雖然西式飲食可能通過炎癥和糖/脂代謝失調(diào)部分地破壞男性生育能力，但本研究提供了一個不同的機制，將受損的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)與受損的精子生成和精子運動聯(lián)系起來。由于宿主和腸道菌群之間的相互作用非常復雜，因此還需要做更多的工作來闡明腸道菌群對男性生殖的影響機制。本研究強調(diào)了通過恢復腸道微生物群治療男性不育癥的可能性，特別是那些與代謝綜合征相關的不育癥。
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