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編譯：小范兒，編輯：小菌菌、江舜堯。

原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。

腸道內(nèi)大量的細(xì)菌、古生菌、真菌和病毒對人類健康非常重要。研究人員一直關(guān)注腸道微生物組的微生物群落在胃腸道病原體感染過程中扮演什么角色，以及這些相互作用如何影響疾病。本文重點(diǎn)研究腸道微生物組對艱難梭菌的影響。艱難梭菌是一種革蘭氏陽性、厭氧、產(chǎn)孢的細(xì)菌，其引起的感染占所有醫(yī)院護(hù)理相關(guān)胃腸道感染（GI）的73％。艱難梭菌感染（CDI）可以引起一系列疾病，從輕度腹瀉到嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如假膜性結(jié)腸炎，中毒性巨結(jié)腸和死亡。本文著重介紹微生物群落如何影響艱難梭菌的行為和毒力，并對于這些相互作用背后的分子機(jī)制的影響進(jìn)行預(yù)測。2015年美國的CDI患者估計(jì)數(shù)量為4.5萬，大約2.9萬患者死亡。世界范圍內(nèi)，艱難梭菌的發(fā)病率約為每年每10萬人有50例發(fā)病。CDI不僅對某些住院人群構(gòu)成威脅，而且是涉及人和動(dòng)物的更大的公共衛(wèi)生問題。由于美國疾病控制中心的目標(biāo)是到2020年將CDIs減少30%，因此以預(yù)防，治療和減少疾病及疾病復(fù)發(fā)為目標(biāo)，充分了解艱難梭菌的發(fā)病機(jī)制對于這一努力至關(guān)重要。

已知的CDI危險(xiǎn)因素包括使用抗生素、高齡、炎癥性腸病以及免疫抑制，其共同點(diǎn)是腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)破壞或失調(diào)。雖然接觸抗生素是CDI的主要危險(xiǎn)因素，但在沒有使用抗生素的情況下，病例依然增加表明其他環(huán)境因素如飲食或使用藥物可能在調(diào)節(jié)微生物群方面發(fā)揮作用。無論什么原因?qū)е挛⑸锶郝淦茐?，其結(jié)果是微生物多樣性減少，一些重要細(xì)菌類群豐度改變，以及定植抗性喪失。定殖抗性包括許多機(jī)制，本地微生物通過這些機(jī)制阻止外源性病原體建立感染。這些機(jī)制包括競爭基本營養(yǎng)素，限制進(jìn)入粘膜表面，直接產(chǎn)生抗微生物分子，調(diào)節(jié)腸道代謝組以及激活針對目標(biāo)病原體的宿主免疫系統(tǒng)。長期研究發(fā)現(xiàn)，宿主微生物組和代謝組的差異與CDI的發(fā)展和復(fù)發(fā)有關(guān)。最近的工作已經(jīng)開始對這些特定的細(xì)菌和代謝物影響CDI發(fā)展和疾病臨床表現(xiàn)的機(jī)制進(jìn)行研究(圖1)。

圖1.腸道微生物群和腸道代謝物對艱難梭菌感染的影響。

1. 腸道代謝物調(diào)節(jié)艱難梭菌的行為

代謝是宿主、宿主微生物群及入侵病原體所涉及的所有細(xì)胞過程的共同基礎(chǔ)。眾所周知，在不同環(huán)境下，細(xì)菌之間的代謝串?dāng)_會(huì)對病原體的行為產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。哪些微生物與艱難梭菌協(xié)同作用，代謝物如何被這些關(guān)系中的成員感知并整合，從而影響他們的行為、生活方式和潛在的毒性。這些都是至今為止還未解決的問題。

微生物對宿主膽汁酸的調(diào)節(jié)如何影響艱難梭菌在宿主中的定植，這是CDI患者中代謝相互作用的一個(gè)公認(rèn)例子。為了生長，艱難梭菌孢子感知由肝臟產(chǎn)生并分泌到腸道內(nèi)主要的膽汁酸，如膽酸和牛膽酸。許多腸道微生物群利用膽汁鹽水解酶和膽汁酸誘導(dǎo)酶代謝初級膽汁酸，生成非共軛的初級膽汁酸(如膽酸和膽脫氧膽酸)和次級膽汁酸(SBAs)，其中一些可以抑制艱難梭菌生長。與原發(fā)性或復(fù)發(fā)性CDI患者相比，健康受試者的繼發(fā)性膽汁酸、石膽酸和去氧膽酸水平顯著升高。這些觀察結(jié)果與石膽酸鹽抑制艱難梭菌孢子萌發(fā)以及脫氧膽酸鹽抑制營養(yǎng)艱難梭菌細(xì)胞生長的事實(shí)一致。此外，糞便微生物群移植后，膽鹽水解酶和SBA普遍增加。體外實(shí)驗(yàn)成功抑制艱難梭菌的萌發(fā)和生長，證明FMT處理后的CDI受試者的膽汁酸庫功能恢復(fù)。研究利用合理設(shè)計(jì)的微生物群和益生菌操縱膽汁酸池，可能是治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性CDI的希望。

膽汁酸也可能影響艱難梭菌的其他方面的毒性。艱難梭菌產(chǎn)生兩種腸毒素，TcdA和TcdB，它們是發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)因素，導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。最近的研究調(diào)查人類體內(nèi)微生物產(chǎn)生的膽汁酸（脫氧膽酸鹽，異脫氧膽酸鹽，石膽酸鹽，異鄰膽酸鹽和熊去氧膽酸鹽）影響臨床相關(guān)艱難梭菌產(chǎn)生毒素的能力。暴露在低濃度的脫氧膽酸（最豐富的盲腸膽汁酸之一）中，可降低大多數(shù)菌株的毒素產(chǎn)生，但不會(huì)同時(shí)降低一般營養(yǎng)細(xì)胞的生長。此外，去氧膽酸鹽的亞致死濃度刺激艱難梭菌在體外形成耐抗生素的生物膜?？傊@些研究表明，腸道膽汁酸成分的變化可以促進(jìn)或阻止艱難梭菌的成功定植、生長、持久性和毒性。下一步應(yīng)該在受感染的腸道多變環(huán)境中，了解艱難梭菌在定植、生長過程中何時(shí)何地暴露于特定膽汁酸。

除了膽汁酸，微生物群有豐富的代謝潛力，可能會(huì)影響艱難梭菌的行為和毒性，以及感染的結(jié)果。利用擬桿菌（Bacteroidesthetaiotaomicron）單獨(dú)定殖的小鼠模型（腸內(nèi)共生菌模型），發(fā)現(xiàn)微生物衍生的唾液酸和琥珀酸在CDI患者中的重要性。擬桿菌編碼唾液酸酶，該酶可從粘膜糖綴合物中裂解并釋放末端糖唾液酸，但不具備實(shí)際消耗所需的代謝酶。第一個(gè)研究證明擬桿菌可將唾液酸交叉飼喂給艱難梭菌，而艱難梭菌可利用唾液酸改善在腸道中的生長情況。在隨后的艱難梭菌感染B.thetaiotaomicron單定殖小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，分析艱難梭菌的因表達(dá)揭示碳水化合物運(yùn)輸和代謝的重要性，特別是在琥珀酸到丁酸的轉(zhuǎn)化這一過程。抗生素治療和實(shí)驗(yàn)性腹瀉后，盲腸組織中琥珀酸水平升高。與唾液酸類似，琥珀酸似乎也是艱難梭菌在腸道生長所必需的。作者認(rèn)為，擬桿菌在發(fā)酵膳食碳水化合物的過程中產(chǎn)生高水平的琥珀酸鹽，艱難梭菌將琥珀酸鹽還原為丁酸鹽，再生電子受體NAD⁺，支持其他能源發(fā)酵。這些相互作用說明細(xì)菌群落的酶促潛能影響CDI的發(fā)展。

在CDI期間，許多代謝物的含量發(fā)生變化。例如，當(dāng)艱難梭菌定居在小鼠盲腸中時(shí)，脯氨酸，支鏈氨基酸和碳水化合物的含量會(huì)降低。此外，發(fā)現(xiàn)艱難梭菌代謝氨基酸發(fā)酵的終產(chǎn)物會(huì)增加。在人類中觀察到低水平的膽固醇和高水平的前列腺素（腸道中膽固醇代謝的微生物衍生副產(chǎn)物）可區(qū)分CDI相關(guān)的腸道微生物和健康的腸道微生物組。然而，這些甾醇在疾病中的作用仍不清楚。代謝組中的這些變化可能不僅是毒素誘導(dǎo)的腸道生理破壞的標(biāo)志。非毒性的艱難梭菌定殖會(huì)導(dǎo)致腸道代謝組發(fā)生改變，不同于健康和活躍的疾病狀態(tài)。盡管這些最初的研究有助于強(qiáng)調(diào)CDI期間的某些代謝變化，對腸道代謝產(chǎn)物的總體測定排除了生產(chǎn)和使用每種化合物的細(xì)菌類型的直接影響。

2.艱難梭菌感染期間的種間相互作用

哪些細(xì)菌主要負(fù)責(zé)操縱這些關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，是否可以利用它們來改變代謝環(huán)境，作為CDI的治療手段？對小鼠模型和住院患者的分析表明，C. scindens與CDI耐藥有關(guān)，引起人們對C. scindens的關(guān)注。C. scindens是腸道微生物組的一員，可以通過7α-脫羥基作用將初級非共軛膽汁酸膽酸鹽轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸鹽。一般來說，在艱難梭菌陰性住院患者的糞便樣本中，編碼這種生物轉(zhuǎn)化關(guān)鍵酶的baiCD基因簇的患病率高于那些CDI活躍的患者。此外，在膽酸鹽存在下艱難梭菌和C. scindens體外共培養(yǎng)可抑制艱難梭菌生長。

除了將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為SBA并限制艱難梭菌的萌發(fā)和生長外，C.scindens還可能通過產(chǎn)生抗生素影響艱難梭菌生存能力。C. scindens和其他膽汁酸7α-去羥基化的人類腸道細(xì)菌通過分泌抗生素化合物抑制艱難梭菌生長。這些化合物隨后被確定為源自吲哚的透霉素A和1,1,1-三（3-吲哚基）-甲烷。有趣的是，脫氧膽酸鹽和膽酸鹽的存在通過一種目前未知的機(jī)制增強(qiáng)這些化合物對艱難梭菌的抗菌活性。鑒于這些數(shù)據(jù)，現(xiàn)在可將C. scindens作為一種益生菌保護(hù)或治療CDI。然而，腸道中C. scindens的存在可能無法單獨(dú)預(yù)防或解決CDI，因?yàn)槠湟嫔钚钥赡苁艿侥c微生物群其他成員的調(diào)節(jié)。此外，C.scindens與艱難梭菌的體外共培養(yǎng)可增強(qiáng)生物膜的形成，生物膜可能會(huì)增強(qiáng)艱難梭菌對抗生素的抗性。

其他共生細(xì)菌也被定位為潛在的益生菌。乳酸桿菌是革蘭氏陽性，兼性厭氧菌的一種，幾乎與益生菌一詞同義。幾項(xiàng)研究研究了各種乳酸桿菌（包括嗜酸乳桿菌，德氏乳桿菌，發(fā)酵乳桿菌，加氏乳桿菌和植物乳桿菌）對艱難梭菌毒力的影響。通常乳酸桿菌和艱難梭菌的體外共培養(yǎng)可抑制后者的生長，可能是由于乳酸桿菌對環(huán)境的酸化所致。但是，當(dāng)在控制pH值變化且無乳酸桿菌細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中共培養(yǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)幾種乳酸菌會(huì)降低艱難梭菌群體感應(yīng)，影響致病性基因表達(dá)以及隨后的毒素生產(chǎn)。在小鼠和服用抗生素的成人和兒童中證實(shí)乳酸桿菌單一培養(yǎng)物或聯(lián)合益生菌對CDI具有保護(hù)作用。乳酸桿菌產(chǎn)生的代謝物和其他分子也可能影響艱難梭菌與宿主的相互作用，因?yàn)樵隗w外無乳酸菌細(xì)胞上清會(huì)降低病原體粘附上皮細(xì)胞的能力。顯然，不同的共生細(xì)菌種類和菌株影響艱難梭菌的行為。艱難梭菌和腸細(xì)菌之間的相互作用是什么？抗生素治療后腸道菌群多樣性普遍下降，但不一定是細(xì)菌負(fù)荷下降，常表現(xiàn)為特定細(xì)菌的大量繁殖，如腸桿菌科和腸球菌。已知這些細(xì)菌在腸道炎癥和CDI期間大量繁殖。需要進(jìn)一步了解這些微生物是否以及如何利用CDI前和CDI期間的環(huán)境并改變感染的臨床過程。

艱難梭菌有助于改變腸道代謝產(chǎn)物的環(huán)境，該環(huán)境已在CDI之前已經(jīng)脫離穩(wěn)態(tài)。例如，最近從CDI患者的糞便代謝產(chǎn)物篩選中檢測到高水平的吲哚。提示艱難梭菌誘導(dǎo)大腸桿菌產(chǎn)生吲哚。這種串?dāng)_涉及艱難梭菌的輔助基因調(diào)節(jié)劑（Agr）1群體感應(yīng)系統(tǒng)和大腸桿菌的色氨酸酶基因，盡管還不清楚確切的機(jī)制。此外，這項(xiàng)研究表明，吲哚直接限制許多腸道厭氧細(xì)菌的體外生長，特別是長雙歧桿菌，梭菌和黃桿菌屬。艱難梭菌抑制腸道菌群特定成員的另一種機(jī)制是通過發(fā)酵酪氨酸產(chǎn)生對甲酚。最近證明相比革蘭氏陰性細(xì)菌擬桿菌科和腸桿菌科，這種能力使艱難梭菌在體外具有競爭性的生長優(yōu)勢。此外，在艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)小鼠模型中，對甲酚生產(chǎn)缺乏的艱難梭菌顯示出適度的微生物負(fù)荷降低，盡管初始定植沒有差異。艱難梭菌還可以分泌基于脯氨酸的環(huán)狀二肽，可以抑制腸道細(xì)菌，包括共生梭菌。這些抗菌肽是否在體內(nèi)由艱難梭菌產(chǎn)生，以及它們在與感染相關(guān)的營養(yǎng)不良中起何種作用尚待發(fā)現(xiàn)。

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