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編譯：yuan，編輯：小菌菌、江舜堯。

原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。

論文ID

原名：Microbial transmission from mother to child: improving infant intestinal microbiota development by identifying the obstacles

譯名：母嬰間微生物傳播：認(rèn)清嬰兒腸道微生物群發(fā)育中的障礙才能更好地改善母嬰微生物傳播

期刊：Critical Reviews in Microbiology

IF：7.349

發(fā)表時(shí)間：2019.12

通訊作者：Clara Belzer

作者單位：瓦赫寧根大學(xué)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室

綜述大綱

1 引言：微生物傳播及追溯其起源

在出生后的頭幾年，嬰兒需要獲得合適的微生物來(lái)建立一個(gè)健康的腸道微生物群落。這個(gè)群落通常被認(rèn)為是一組器官，因?yàn)樗鼮槿祟愃拗魈峁┝酥匾墓δ埽缃到馐澄锍煞?、合成維生素、塑造免疫系統(tǒng)和刺激新陳代謝。這種微生物器官的改變與一系列疾病有關(guān)，從腸道特異性潰瘍性結(jié)腸炎到代謝性疾病，如肥胖。微生物與這些疾病之間的因果關(guān)系可能是與微生物群落的發(fā)展以及群落變化帶來(lái)的健康功能損害有關(guān)。最近的研究甚至確定生命早期腸道微生物群是過(guò)敏、1型糖尿病和肥胖的預(yù)測(cè)因子。微生物群的改變可以決定生命后期的健康狀況，主要是通過(guò)改變健康成人微生物群的建立或是通過(guò)影響早期生命發(fā)育和終身健康。這是有可能的，因?yàn)槟c道微生物群的發(fā)育與生命最初1000天的生理、認(rèn)知和免疫發(fā)育相一致。但是對(duì)于微生物群和嬰兒發(fā)育之間相互作用的開(kāi)端仍然存在很大爭(zhēng)議，因?yàn)殛P(guān)于嬰兒出生前是否已經(jīng)接觸過(guò)微生物的證據(jù)還不確定。因?yàn)閼言衅陂g的取樣是非常困難的，所以關(guān)于子宮內(nèi)微生物暴露都是從出生后采集的樣本中推測(cè)的——基于胎盤、羊水、臍帶和第一次糞便（胎糞）中檢測(cè)的微生物。然而，有一些人對(duì)這種方法和結(jié)果提出批判，因?yàn)檫@樣檢測(cè)到的細(xì)菌量很低，特別是與出生時(shí)和出生后環(huán)境中的密集微生物相比。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胎盤中的大多數(shù)細(xì)菌信號(hào)是源于分娩或?qū)嶒?yàn)室的污染物。這阻礙了產(chǎn)前微生物暴露假設(shè)的廣泛接受，仍然支持已經(jīng)長(zhǎng)期存在的假設(shè)——即健康懷孕期間子宮內(nèi)是無(wú)菌環(huán)境。不管出生前可能發(fā)生的微生物交換，母親的微生物群肯定決定了嬰兒在出生期間和出生后所接觸的微生物環(huán)境。僅僅接觸這些微生物并不一定會(huì)導(dǎo)致它們?cè)趮雰耗c道內(nèi)的定植。暴露于微生物源是否對(duì)嬰兒腸道發(fā)育產(chǎn)生影響需要來(lái)源追蹤。追蹤微生物來(lái)源是很困難的，而且微生物來(lái)源的假設(shè)通常是基于其與目標(biāo)群落相似的組成上。例如，新生兒的身體微生物群反映了母體皮膚和陰道中檢測(cè)到的主要微生物屬。然而，粗略的組成相似性并不能充分證明微生物的傳播，因?yàn)樗鼈兛赡苤皇怯上嗨频沫h(huán)境因素引起的，比如pH和溫度，這些因素引導(dǎo)著相似的微生物群落。環(huán)境偏倚可以通過(guò)檢測(cè)到來(lái)源和嬰兒腸道中的相同微生物株來(lái)進(jìn)行反駁。使用稀有單核苷酸變異來(lái)識(shí)別菌株水平的相同微生物，這是具有相當(dāng)高分辨率的分類學(xué)手段。母嬰對(duì)的糞便微生物群中可以檢測(cè)到相同的菌株（圖1A, B），一些擬桿菌門和放線桿菌門的菌株甚至在嬰兒出生后一年內(nèi)仍在腸道保持穩(wěn)定定植。這些相同的菌株確保了兩個(gè)微生物群的共同來(lái)源，但無(wú)法排除其他共同來(lái)源，并且無(wú)法確定來(lái)源和受體間的方向性。分析微生物的傳播機(jī)制，包括方向性，是很困難的，而且通常是純粹基于生物學(xué)推理的假設(shè)。微生物傳播途徑假說(shuō)可分為三種傳播模式：橫向來(lái)自環(huán)境源（如社交和飲食）、垂直來(lái)自父母以及前兩者結(jié)合。最后一種被稱為混合模式傳播，在人類腸道共生體中最為普遍。因此，母嬰之間相同的微生物不一定是通過(guò)母嬰垂直傳播，也可能是來(lái)源于共同的環(huán)境源。母嬰傳播（MTCT）機(jī)制和作用應(yīng)該被解開(kāi)，特別是為了防止通過(guò)誘發(fā)下一代微生物群易感性來(lái)傳播現(xiàn)存疾病的負(fù)擔(dān)。母親微生物群的作用可以通過(guò)MTCT改變對(duì)嬰兒腸道微生物群的影響來(lái)研究。圖2列出了全球范圍內(nèi)所有可能的MTCT改變因素和每個(gè)因素在不同人群比例。例如，可以通過(guò)比較陰道分娩嬰兒和剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的微生物群來(lái)研究出生時(shí)的MTCT，以揭示剖腹產(chǎn)過(guò)程中繞過(guò)的關(guān)鍵微生物傳播；剖腹產(chǎn)在全球分娩方式的比例最高達(dá)到58%（圖2）。這些對(duì)嬰兒微生物群有影響的MTCT改變不僅提供了比較研究方法，而且突出了監(jiān)測(cè)這些變化造成的的長(zhǎng)期健康影響的緊迫性。目前，在大規(guī)模實(shí)施醫(yī)療實(shí)踐和生活方式改變情況下，微生物群和健康影響關(guān)系常常被忽視（圖2）。

本文就母親微生物向嬰兒腸道傳播以建立嬰兒腸道微生物群的途徑和障礙進(jìn)行了綜述。MTCT改變可能發(fā)生在以下三個(gè)不同的水平或三者的組合上：來(lái)源中的微生物群落；來(lái)源和受體之間的接觸；以及傳播微生物與嬰兒受體的相容性。一些MTCT改變與技術(shù)和醫(yī)學(xué)上的突破有關(guān)，這些突破被廣泛實(shí)施，但并沒(méi)有考慮其到對(duì)發(fā)展中的腸道微生物群的影響。其中許多突破都是在工業(yè)化過(guò)程中實(shí)現(xiàn)的，這也與現(xiàn)代疾病的發(fā)病率增加和腸道微生物群的變化相吻合。這些MTCT改變可能在生命早期改變了微生物傳播途徑，使嬰兒無(wú)法得到必需的微生物。衛(wèi)生條件的提升不僅減少了嬰兒與環(huán)境微生物源的接觸，而且影響了母嬰跨代MTCT。我們將列出所有可能的MTCT改變，根據(jù)三種傳播水平進(jìn)行分類，并總結(jié)目前知道的對(duì)嬰兒微生物群發(fā)展的影響。最后，我們指出了目前的知識(shí)漏洞，這應(yīng)該作為未來(lái)的研究課題。一些知識(shí)漏洞與當(dāng)代社會(huì)變化有關(guān)，例如母乳共享的復(fù)蘇尚未在研究中加以解決，這還要考慮到不同地區(qū)出現(xiàn)的比例。列出的研究機(jī)會(huì)將進(jìn)一步揭示微生物群傳播在終身健康中的作用，并有助于預(yù)防性和治療性的健康保健。

圖1 概述母親糞便、母乳和嬰兒糞便中檢測(cè)到的相同菌株以確定可能的母嬰傳播（以●表示）。產(chǎn)孢子量在0.5以上的菌株在圖中以藍(lán)色孢子圖標(biāo)表示。如果某菌株信息沒(méi)有在Browne數(shù)據(jù)庫(kù)中找到，則采用其他數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于孢子存在與否的信息。如果某菌株信息在所有數(shù)據(jù)庫(kù)均未找到，則用問(wèn)號(hào)（？）表示。（A）只在母親和嬰兒糞便樣本中檢測(cè)到相同菌株的菌種，詳細(xì)的傳播信息概述見(jiàn)補(bǔ)充表1。（B）在母體糞便、母乳和嬰兒糞便中均檢測(cè)到相同菌株的菌種，提示母乳作為母體腸道微生物的傳播媒介，也是獲得此菌的一種方法。（C）母嬰之間的共同菌株也可以跨代傳遞抗生素耐藥性。

圖2 可能影響母嬰間健康微生物傳播的危險(xiǎn)因素的流行率信息圖。左列展示了母體微生物源的影響因素；中間展示了母嬰接觸中的影響因素（特別是剖腹產(chǎn)和配方奶粉喂養(yǎng)）；右列展示了接收嬰兒的影響因素（可以確定一個(gè)進(jìn)入體內(nèi)的微生物是否會(huì)定植）。百分比代表全世界研究人群中報(bào)告的流行率極值；當(dāng)國(guó)家流行率數(shù)據(jù)可用時(shí)顯示數(shù)字（在參考文獻(xiàn)數(shù)字后用N表示）。球形中的百分比代表了流行率范圍，表明這一因素對(duì)某些人群的重要性。（3?m?=?3?月齡，6?m=??6?月齡，BF=母乳喂養(yǎng)，GBS=B型鏈球菌，N=表示使用國(guó)家數(shù)據(jù)）。

2 改變MTCT的母親來(lái)源：跨代傳播不可逆微生物群的風(fēng)險(xiǎn)

2.1. 母親的遺傳狀況、飲食和疾?。嚎v向傳播已改變的微生物群？

一般我們認(rèn)為成人腸道微生物群是穩(wěn)定的，因此可以為下一代的腸道微生物群提供一個(gè)穩(wěn)定的微生物來(lái)源庫(kù)。即使是在菌株水平上，健康成年人的腸道微生物群在至少6個(gè)月內(nèi)也是穩(wěn)定的。但是，這種穩(wěn)定微生物群組成是可以隨著人體穩(wěn)定狀態(tài)的變化而發(fā)生變化的，這種變化遵循生態(tài)演替并且可以伴隨一生。

與菌株水平上的基因組穩(wěn)定性相反，轉(zhuǎn)錄組分析可以檢測(cè)到一些腸道微生物群轉(zhuǎn)錄物活性的時(shí)間變化，這些變化由飲食等外部因素造成。

母親基因型，包括基因變異和拷貝數(shù)，可以通過(guò)決定母體腸道微生物群的微生物而直接影響MTCT。例如，乳糖酶（LCT）和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2（FUT2）基因型可增加糞便中Bifidobacteriumlongum豐度，較高的唾液淀粉酶基因AMY1拷貝數(shù)可以增加參與抗性淀粉降解的微生物豐度。FUT2和FUT3基因決定了secretor狀態(tài)和Lewis血型，這會(huì)在懷孕期間影響母親微生物群。它改變了MTCT的微生物，使嬰兒更易患克羅恩病和腹腔疾病等非分泌相關(guān)疾病。然而，由于母子之間的遺傳關(guān)系，還需要進(jìn)一步弄清嬰兒遺傳學(xué)和MTCT改變?cè)诜欠置谛图膊“l(fā)展中的作用。

母親基因型也可以通過(guò)塑造母乳中的益生元成分來(lái)間接決定MTCT。Secretor狀態(tài)和Lewis血型也決定了母乳低聚糖（HMOS）在母體血清和母乳中的復(fù)雜性。雖然最近才開(kāi)始研究血清HMOS，但有證據(jù)顯示胎齡和secretor狀態(tài)是出生前HMOS暴露的主要成分調(diào)節(jié)因子。母乳HMOS的研究更為廣泛，其組成和濃度會(huì)隨著哺乳期、季節(jié)、地理位置、胎次、種族和母乳喂養(yǎng)排他性而變化，但主要由母體secretor和Lewis表型決定。Secretor(Se)和Lewis (Le) 基因分別編碼α1,2巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶（FUT2）和α1,3/4巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶（FUT3）。這些基因決定了HMOS巖藻糖基化的復(fù)雜度從高（Se+Le+）到低（Se-Le-）。由此產(chǎn)生的4種表型會(huì)產(chǎn)生4種不同的母乳成分，主要是中性低聚糖的差異，如2'-巖藻糖基乳糖（2'FL）。母親的secretor狀態(tài)也會(huì)影響母乳在出生后4周內(nèi)的微生物群組成和數(shù)量。母乳HMOS和母乳微生物的差異會(huì)影響嬰兒的腸道微生物群定植。與secretor母親相比， non-secretor母親的孩子bifidobacteria的定植會(huì)減少和延遲，尤其是剖腹產(chǎn)分娩嬰兒。母體secretor和Lewis狀態(tài)也會(huì)通過(guò)更高程度的HMO糖基化防止腹瀉，從而對(duì)嬰兒產(chǎn)生健康影響。但下結(jié)論時(shí)不應(yīng)忽視嬰兒自身表型的影響，因?yàn)榧词鼓赣H部分地決定了嬰兒的基因型，但嬰兒的最終表型仍有可能不同。嬰兒的這些遺傳因素將在稍后討論。母嬰表型的相互作用尚不清楚，但母嬰基因型的相似性可能使嬰兒在遺傳上更傾向于和母親一致。在沒(méi)有母乳的情況下，匹配喂養(yǎng)方式與嬰兒基因型可能會(huì)進(jìn)一步揭示Lewis-secretor基因型的作用。這些研究需要進(jìn)行母乳Lewis-secretor表型檢測(cè)，因?yàn)椴煌眢w部位的Lewis-secretor基因型不同以及妊娠期間血液表型變化都可能帶來(lái)誤導(dǎo)。此外，由于Lewis基因型和secretor基因型比率在世界范圍內(nèi)各不相同，對(duì)人群的影響也可能不同（圖2），因此，這些研究得出的建議應(yīng)謹(jǐn)慎制定。研究應(yīng)包括全球范圍內(nèi)的相關(guān)表型來(lái)研究表型匹配；產(chǎn)后動(dòng)態(tài)；以及基因型對(duì)母乳、MTCT和發(fā)育中的嬰兒微生物群的影響。

與遺傳因素相比，飲食是決定母親腸道微生物群的一個(gè)更靈活因素。產(chǎn)前母親飲食的特點(diǎn)，如每日水果、紅肉和乳制品的攝入量與嬰兒的微生物群組成有關(guān)，這表明飲食介導(dǎo)的MTCT改變的作用。這些改變已經(jīng)在嚙齒動(dòng)物身上進(jìn)行了研究；母親纖維攝入量減少，則腸道微生物群減少并導(dǎo)致后代腸道微生物群發(fā)生變化。這種跨代影響導(dǎo)致了物種多樣性的逐漸喪失，一些細(xì)菌甚至不能通過(guò)改變子代飲食來(lái)進(jìn)行恢復(fù)。為了防止人類出現(xiàn)類似的微生物群?jiǎn)适?，這些發(fā)現(xiàn)還需要在人群中進(jìn)行驗(yàn)證，特別是在全世界范圍內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)纖維攝入量減少的情況（這是西方化飲食所固有的特點(diǎn)，圖2）。這一影響已經(jīng)在人類身上發(fā)現(xiàn)，與'狩獵采集為生者’相比，西方化的人的腸道微生物群多樣性較低，同時(shí)代謝綜合征等疾病的發(fā)病率增加。另一研究也發(fā)現(xiàn)了類似的微生物多樣性喪失特征：移民到一個(gè)更加西方化國(guó)家的人群的腸道微生物群發(fā)生了變化，部分原因可能是飲食結(jié)構(gòu)的改變。西方化飲食的負(fù)擔(dān)也可能是由部分飲食成分增加引起的，這些成分會(huì)減少腸道微生物群，比如鹽和人造甜味劑。更多的人群研究需要揭示飲食對(duì)腸道微生物群的詳細(xì)影響及其對(duì)MTCT的影響，而MTCT可以影響下一代人的健康。

MTCT也會(huì)受到母親健康狀況和醫(yī)學(xué)治療的影響，可能通過(guò)傳播已改變的微生物群導(dǎo)致下一代患病。與單純?nèi)焉锵啾?，妊娠期糖尿病和子癇前期等疾病狀態(tài)可降低腸道微生物群多樣性或改變微生物群組成。糖尿病對(duì)腸道微生物群影響的對(duì)比研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期隨訪研究的必要性。這些研究應(yīng)特別關(guān)注妊娠，因?yàn)槿焉锲谔悄虿』颊叩暮蟠矙z測(cè)到了糞便成分的變化。關(guān)于代謝性疾病的跨代遺傳研究也應(yīng)關(guān)注母親肥胖，因?yàn)榉逝秩菀讓?dǎo)致妊娠期糖尿病、改變嬰兒的微生物群并增加?jì)雰夯即x性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。除了遺傳性肥胖易感性外，MTCT在肥胖跨代遺傳中也起到重要作用，表現(xiàn)在抗生素減少了超重母親的嬰兒中超重的比例，這表明抗生素改變了嬰兒所接受的肥胖易感微生物群。最近，對(duì)母親代謝紊亂的研究表明，我們需要一項(xiàng)大型母子對(duì)縱向隊(duì)列以繪制母親和孩子腸道微生物群的影響，從而評(píng)估MTCT在代謝疾病易感中的作用。

疾病不僅影響腸道微生物群，還影響其他母嬰傳播部位，如母乳。與健康母親相比，患有乳糜瀉的母親體內(nèi)含有更少的雙歧桿菌拷貝數(shù)。除了間接的疾病影響外，MTCT部位的微生物群落也可以被陰道病和乳腺炎等感染疾病直接改變。在陰道病期間，陰道微生物群不再由乳酸桿菌而是由其他厭氧菌主導(dǎo)。同樣，與健康母親的母乳相比，急性乳腺炎期間的母乳微生物群的多樣性降低并且主要由葡萄球菌組成。幸運(yùn)的是，乳脂狀母乳似乎對(duì)嬰兒的健康沒(méi)有直接危害，但它對(duì)嬰兒微生物群的影響需要進(jìn)行調(diào)查，以便進(jìn)行全面的健康影響評(píng)估。

除了疾病狀態(tài)外，醫(yī)學(xué)治療（如化療和藥物使用）也可以改變母親微生物源。例如，化療將常規(guī)的以雙歧桿菌為主的母乳微生物群轉(zhuǎn)化為更多的Acinetobacter,Xanthomonadaceae和Stenotrophomonas。特定藥物攝入被確定為腸道微生物群組成的主要協(xié)變量之一?？股氐人幬铮ㄏ挛挠懻摚┖腿祟惏邢蛩幬锟梢韵拗埔环N或多種腸道微生物的生長(zhǎng)。懷孕期間經(jīng)常使用非處方止痛藥，如非甾體抗炎藥。這些藥物可以通過(guò)改變腸道微生物群組成和增加母親腸道通透性來(lái)影響MTCT。在分娩期間，止痛藥也經(jīng)常使用，尤其是硬膜外鎮(zhèn)痛藥，這類藥在所研究分娩中的使用率高達(dá)90%（圖2）。硬膜外鎮(zhèn)痛會(huì)影響分娩參數(shù)，而這些參數(shù)反過(guò)來(lái)又會(huì)改變MTCT，例如產(chǎn)婦高熱和剖腹產(chǎn)的發(fā)生率增加。藥物與微生物組之間的相互作用在藥物微生物組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了總結(jié)，但主要集中在藥物的有效性上，而不是藥物攝入對(duì)微生物群的影響。更好地了解藥物與腸道的相互作用可以為更好地針對(duì)性個(gè)性化用藥提供支持，從而減少母體微生物群和隨后MTCT的改變。對(duì)MTCT時(shí)機(jī)的洞察也將闡明減輕嬰兒負(fù)擔(dān)的醫(yī)學(xué)治療的最佳時(shí)機(jī)。進(jìn)一步的研究需要確定醫(yī)學(xué)治療和疾病對(duì)MTCT的影響，以防止疾病（易感性）傳遞給下一代。

2.2 抗生素會(huì)耗盡母體微生物群來(lái)源，并使后代產(chǎn)生抗藥性

當(dāng)使用抗生素時(shí)，母親不僅改變了自己的腸道微生物群，而且改變了MTCT的微生物范圍和數(shù)量。母親經(jīng)常在MTCT的三個(gè)重要階段接受抗生素治療：懷孕、分娩和哺乳（圖2）。

在懷孕期間，20%到65%的受檢孕婦服用了各種各樣的抗生素。這些產(chǎn)前抗生素對(duì)嚙齒類動(dòng)物的影響已經(jīng)得到了廣泛研究，結(jié)果顯示抗生素會(huì)導(dǎo)致母體腸道微生物群、幼鼠微生物群和幼鼠健康結(jié)果的變化。類似的關(guān)于圍產(chǎn)期抗生素對(duì)人類影響的研究有限，結(jié)果顯示對(duì)母親陰道微生物群有影響，并增加后代哮喘發(fā)病率。不幸的是，我們?nèi)狈θ巳旱拈L(zhǎng)期健康隨訪和腸道微生物群數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證嚙齒類動(dòng)物研究結(jié)果。因此，仍需要進(jìn)行更多的人群研究，以確定產(chǎn)前抗生素對(duì)下一代的全面影響。

在分娩期間，會(huì)根據(jù)醫(yī)院流程進(jìn)行產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防（IAP），包括不同的給藥途徑、抗生素類型、用量、持續(xù)時(shí)間和時(shí)機(jī)（在臍帶夾緊之前或之后）。VanDyke 等和Lin等的研究中，有多達(dá)45%的人在分娩過(guò)程中使用了這些藥物。IAP主要用于預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后的母親感染以及減少母親感染的MTCT，如group BStreptococcus。這種IAP方法會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗淖兞四溉槲⑸锶汉托律鷥何⑸锶旱亩亢投ㄐ詤?shù)。嬰兒出生第一天的口腔微生物群和3月齡腸道微生物群都檢測(cè)到了差異。此外，IAP增加了嬰兒的絞痛和抵抗基因。WHO也指出目前缺乏縱向研究，并對(duì)目前的圍產(chǎn)期感染預(yù)防策略提出了挑戰(zhàn)，包括使用IAP。最近的研究發(fā)現(xiàn)IAP對(duì)嬰兒腸道微生物群的影響持續(xù)到1歲，尤其是青霉素，但這種影響似乎不受IAP時(shí)間的影響。通過(guò)調(diào)查IAP（特征）的長(zhǎng)期健康影響來(lái)解決這一問(wèn)題證據(jù)的缺乏，有助于審查預(yù)防性IAP管理的成本效益分析，并制定新的IAP指南。

產(chǎn)后，母親使用抗生素仍然可以影響嬰兒微生物群，主要是通過(guò)母乳喂養(yǎng)直接傳遞抗菌成分，或者改變母乳微生物群組成從而影響MTCT。因此，在母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)遵WHO指南——謹(jǐn)慎使用抗生素，該指南警示了嬰兒微生物群變化，并建議在嬰兒出現(xiàn)腸道疾病時(shí)停止母親使用抗生素?？股氐氖褂酶淖兞四溉榈奈⑸锶?，減少了乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量。未來(lái)的研究應(yīng)該登記抗生素類型和給藥方式，因?yàn)檫@些因素決定了母乳中的抗生素水平，從而決定了嬰兒接觸抗生素的程度。同樣，在母乳喂養(yǎng)期間使用抗生素也改變了嬰兒腸道微生物群，使Bacteroides和Atopobium增多。盡管腸道微生物群數(shù)據(jù)有限，但目前的結(jié)果鼓勵(lì)進(jìn)一步地研究，尤其是對(duì)MTCT和嬰兒健康的影響。Ramasethu和Kawakita等提出抗菌藥物管理計(jì)劃，以促進(jìn)抗生素的適當(dāng)使用，特別是在新生兒期。此外，還需要對(duì)MTCT有更多的了解，以全面估計(jì)對(duì)健康的影響并優(yōu)化有針對(duì)性的抗生素使用。窄譜抗生素的進(jìn)一步發(fā)展可以防止特定的新生兒感染，而不會(huì)對(duì)嬰兒的微生物群產(chǎn)生不必要的廣譜影響。

抗生素的廣泛使用不僅改變了微生物群落的組成，還導(dǎo)致了具有抗生素耐藥性（AR）的微生物的增加。某些微生物獲得AR形成進(jìn)化優(yōu)勢(shì)，以此干擾腸道微生物群組成。改變腸道微生物之間的這種相互作用會(huì)極大地影響嬰兒，因?yàn)樗麄兊奈⑸锶郝渖形赐耆ⅲ虼烁菀资艿礁蓴_。病原體獲得AR時(shí)造成的健康風(fēng)險(xiǎn)尤其高，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致無(wú)法治愈的感染，從而對(duì)母親和嬰兒都構(gòu)成威脅。然而，即使沒(méi)有病原體傳播，AR也可以通過(guò)共生菌MTCT形成無(wú)癥狀的健康威脅。因?yàn)槟c道共生菌可以形成一個(gè)危險(xiǎn)的AR庫(kù)，通過(guò)嬰兒腸道水平基因轉(zhuǎn)移向病原體轉(zhuǎn)移抗生素抵抗力。在對(duì)嬰兒進(jìn)行任何直接抗生素治療之前都會(huì)檢測(cè)到抗生素抗藥性，可能的來(lái)源就是這些AR共生菌的MTCT。母體抗生素的使用，如IAP，可增加?jì)雰撼錾笠粋€(gè)月糞便樣本中AR基因。垂直AR傳播的假設(shè)得到了母嬰對(duì)研究的支持，這些母嬰對(duì)出現(xiàn)了共享AR指標(biāo)，如耐藥菌株、整合酶基因和抗生素耐藥基因（圖1C）。相似的AR基因不僅出現(xiàn)在母體腸道、陰道，還出現(xiàn)在母乳中，這表明母乳也是AR的MTCT途徑之一（圖1B）。但是，并不是所有的抗性基因都可以追溯到母體來(lái)源，如β-內(nèi)酰胺耐藥基因，因此表明嬰兒也會(huì)從非母體的來(lái)源獲得額外AR。但是，MTCT甚至可能會(huì)降低嬰兒抵抗力，因?yàn)殚L(zhǎng)期母乳喂養(yǎng)似乎降低嬰兒AR基因流行率，其原因可能是微生物傳播。進(jìn)一步研究MTCT在AR獲得中的作用應(yīng)包括抗真菌藥物耐藥性和AR，以改善抗微生物藥物耐藥性的治理，減少向下一代傳遞不可治療的感染。

關(guān)于抗生素使用和AR誘導(dǎo)的影響的調(diào)查，主要集中在抗生素的臨床應(yīng)用，而忽視了母親和嬰兒每天接觸的抗菌劑的情況，例如肥皂。這些抗菌劑乍一看似乎沒(méi)有那么有害，但它們?cè)黾恿藘和^(guò)敏性鼻炎和喘息的患病率。MTCT會(huì)受到這種持續(xù)的抗菌壓力的影響，特別是因?yàn)樗鼈兊挠绊懣赡茉诔錾熬烷_(kāi)始了，因?yàn)橛醒芯吭谀氀袡z測(cè)到了抗菌劑。由于潛在抗菌成分的廣泛使用（如外源性物質(zhì)），目前還缺乏關(guān)于抗菌劑對(duì)MTCT和嬰兒微生物群發(fā)育影響的進(jìn)一步研究。最近關(guān)于鹵化異族化合物對(duì)微生物群影響的研究證實(shí)了這一顧慮和對(duì)進(jìn)一步研究的要求。所有能夠影響MTCT和正在發(fā)展的微生物群的產(chǎn)品都需要這樣的概述。一個(gè)初步的概述可以促進(jìn)對(duì)這些產(chǎn)品的跨代健康后果的調(diào)查，并最終促進(jìn)法規(guī)形成，以限制母親和嬰兒的有害微生物群改變。

3 母嬰間接觸的改變

不管潛在的母體微生物源中存在什么樣的微生物，這些微生物和接收嬰兒的直接接觸對(duì)于微生物傳播至關(guān)重要。阻止嬰兒接觸某些母體微生物的兩個(gè)主要事件是剖腹產(chǎn)和配方奶粉喂養(yǎng)。

3.1  剖腹產(chǎn)：在出生時(shí)跳過(guò)垂直傳播？

分娩方式?jīng)Q定了母親和新生兒之間的第一次物理接觸，從而決定了潛在的微生物群交換，但改變分娩方式可能會(huì)導(dǎo)致兩代間不必要的微生物損失。剖腹產(chǎn)轉(zhuǎn)變了分娩方式，并在過(guò)去幾年里在全世界流行起來(lái)（圖2）。因此，基于是否通過(guò)產(chǎn)道生產(chǎn)并接觸母親的陰道和糞便微生物群，一般將分娩方式細(xì)分為陰道分娩和剖腹產(chǎn)分娩兩大類。根據(jù)生物學(xué)線索，剖腹產(chǎn)還可分為兩個(gè)亞型，即計(jì)劃剖腹產(chǎn)和緊急剖腹產(chǎn)。計(jì)劃剖腹產(chǎn)，也稱為選擇性剖腹產(chǎn)，是一種無(wú)胎膜破裂或分娩進(jìn)程的無(wú)菌醫(yī)療程序。這與緊急剖腹產(chǎn)相反，緊急剖腹產(chǎn)是在分娩期間母親和/或嬰兒的健康處于危險(xiǎn)情況下實(shí)施的。因此，緊急剖腹產(chǎn)的生物學(xué)過(guò)程與陰道分娩有許多相似之處，特別是因?yàn)榉置溥^(guò)程改變了母親的生物動(dòng)力學(xué)，如細(xì)胞因子水平。剖腹產(chǎn)類型造成的差異也反映在3-4月齡嬰兒的腸道微生物群中，與計(jì)劃剖腹產(chǎn)相比，緊急剖腹產(chǎn)嬰兒檢測(cè)到的腸道微生物群更豐富且更多樣。在嬰兒出生的第一年，三種分娩方式的嬰兒腸道微生物群遵循不同的定植模式。然而，許多研究缺乏對(duì)計(jì)劃剖腹產(chǎn)和緊急剖腹產(chǎn)的區(qū)分，也沒(méi)有對(duì)這三種分娩方式進(jìn)行比較。

對(duì)陰道分娩和剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒進(jìn)行比較，只考察了通過(guò)產(chǎn)道的影響，卻忽略了可能影響MTCT的其他因素，如胎膜破裂。一部分研究基于陰道分娩嬰兒在青少年和成年前期的獨(dú)特腸道微生物群，可以將陰道分娩嬰兒與剖腹產(chǎn)嬰兒區(qū)分開(kāi)來(lái)。但另一部分研究卻并沒(méi)有在嬰兒出生6周或1年后發(fā)現(xiàn)這種獨(dú)特特征。剖腹產(chǎn)嬰兒腸道微生物群的顯著改變包括成分變化、功能性微生物通路的代表性不足、性狀演替模式不同、多樣性較低和成熟延遲。多樣性和成熟度的差異可能是由Bacteroides水平較低引起的。與細(xì)菌相似，剖腹產(chǎn)嬰兒腸道微生物群中的古生菌和真菌也存在成熟延遲現(xiàn)象。嬰兒腸道微生物群的變化與暴露的變化一致，即與陰道和腸道相似的微生物較少，與父母皮膚、周圍空氣和醫(yī)院設(shè)備的微生物更接近。嬰兒腸道中存在來(lái)自環(huán)境的微生物的定植，這一猜測(cè)是由于Brookset al.在醫(yī)院病房和早產(chǎn)兒糞便樣本中檢測(cè)到相同菌株。

與陰道分娩相比，剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道微生物群與母親陰道微生物群的相似性更低。并且剖腹產(chǎn)嬰兒腸道中通過(guò)培養(yǎng)后檢測(cè)到的Lactobacillus（主要陰道微生物）較少，但這些發(fā)現(xiàn)與先前的研究結(jié)果并不一致。因?yàn)?/span>Lactobacillus應(yīng)該是剖腹產(chǎn)嬰兒不會(huì)接觸的陰道微生物，因此需要進(jìn)一步研究分娩方式對(duì)LactobacillusMTCT的影響。

分娩方式也會(huì)影響腸道微生物的MTCT，因?yàn)槠矢巩a(chǎn)嬰兒體內(nèi)的通過(guò)母體傳播的Bifidobacteria(屬)和Bacteroides(屬)較少（圖1A、B和補(bǔ)充表1）。與陰道分娩嬰兒腸道中可檢測(cè)到的共享菌株相比，剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道幾乎沒(méi)有任何可追溯到其母親的腸道微生物群，這證實(shí)了剖腹產(chǎn)對(duì)MTCT的改變。分娩方式對(duì)腸道微生物群MTCT的這種影響，建議醫(yī)生在剖腹產(chǎn)術(shù)后對(duì)新生兒進(jìn)行腸道微生物群調(diào)查，而不是單純用紗布蘸取母親陰道物質(zhì)后對(duì)新生兒進(jìn)行擦拭。這種陰道播種方法是不推薦的，因?yàn)榭赡艽嬖跐撛诘娘L(fēng)險(xiǎn)，如傳播感染。             

剖腹產(chǎn)嬰兒腸道內(nèi)有Corynebacterium、Propionibacterium和Staphylococcus等常見(jiàn)皮膚微生物。這些皮膚微生物不僅僅來(lái)自母嬰傳播，因?yàn)槟赣H們和自己的剖腹產(chǎn)嬰兒的相似性與其他剖腹產(chǎn)嬰兒基本一致。             

盡管母乳仍然是嬰兒喂養(yǎng)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但它也可能受到分娩方式的影響，從而體現(xiàn)分娩方式對(duì)嬰兒腸道微生物群的影響。剖腹產(chǎn)后，母乳微生物群內(nèi)Bifidobacteria較少并且整體多樣性較低。從初乳到過(guò)渡期和最終成熟期的所有泌乳階段都可以檢測(cè)到這種分娩方式對(duì)母乳微生物群的影響。一項(xiàng)研究比較了上述三種分娩方式，發(fā)現(xiàn)緊急剖腹產(chǎn)和陰道分娩的母乳微生物群相似性更強(qiáng)，而不是計(jì)劃剖腹產(chǎn)。這表明，在計(jì)劃剖腹產(chǎn)手術(shù)中，分娩方式在MTCT中的作用是缺乏的。然而，在一個(gè)稍大的加拿大數(shù)據(jù)中，并未證實(shí)計(jì)劃剖腹產(chǎn)和緊急剖腹產(chǎn)的母乳微生物群之間的差異。因此，目前的證據(jù)不足以得出結(jié)論，但它強(qiáng)調(diào)了在進(jìn)一步調(diào)查分娩方式對(duì)MTCT的影響的同時(shí)，明確分娩方式的重要性。             

深入了解MTCT可以探索分娩方式對(duì)嬰兒腸道微生物定植的影響，為解釋剖腹產(chǎn)嬰兒患哮喘、全身結(jié)締組織疾病、青少年關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、免疫缺陷和白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加提供思路。             

MTCT研究不僅要關(guān)注分娩方式，還應(yīng)包括其他分娩條件，如分娩特點(diǎn)和混雜因素。例如，抗生素使用的增加和母乳喂養(yǎng)的延遲，這與剖腹產(chǎn)有關(guān)，可能對(duì)分娩方式影響MTCT的結(jié)論產(chǎn)生混淆。有了這些考慮，未來(lái)的研究可以進(jìn)一步揭示MTCT在出生時(shí)的作用機(jī)制。這些見(jiàn)解可以為正在進(jìn)行的預(yù)防性和治療性的保健研究提供支持，特別是隨著計(jì)劃剖腹產(chǎn)的比例不斷上升（在某些社會(huì)，剖腹產(chǎn)正在成為一種常規(guī)操作，而不是醫(yī)學(xué)上的必要操作）。

3.2   配方奶粉喂養(yǎng)：錯(cuò)過(guò)了母乳微生物群？

調(diào)查純母乳喂養(yǎng)外的其他喂養(yǎng)方式的影響，可以為了解母乳喂養(yǎng)在MTCT中的作用提供支持。描繪喂養(yǎng)方式對(duì)微生物群和健康的影響與國(guó)際上6個(gè)月內(nèi)純母乳喂養(yǎng)比例（從0.1%到86%）相關(guān)（圖2）。這造成了母乳和配方奶比例不同的個(gè)體性化喂養(yǎng)方式，這為探索（完全）母乳喂養(yǎng)在MTCT和嬰兒微生物群建立中的作用提供了機(jī)會(huì)。喂養(yǎng)方式影響嬰兒腸道微生物群組成。與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物群的多樣性較少。特別地，喂養(yǎng)方式還決定了腸道Bifidobacterium的組成。母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物群以B.breve 和B.longum (infantis和longum亞種)為主，而配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒B. adolescentis和B. catenulatum更豐富。與母乳喂養(yǎng)兒童相比，配方奶粉喂養(yǎng)兒童在喂養(yǎng)過(guò)程中缺乏皮膚接觸，這也反映在了他們的腸道微生物群中，即含有較少的皮膚相關(guān)微生物，如Propionibacterium和Corynebacterium。配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒的糞便中Bacteroides和Clostridium的數(shù)量也有所增加。在配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒中，特定Clostridiumdifficile增加了不良的AR，尤其是D類β-內(nèi)酰胺酶。

微生物群的變化程度與配方奶粉喂養(yǎng)呈劑量依賴關(guān)系，這一特點(diǎn)表明喂養(yǎng)模式不僅取決于是否母乳喂養(yǎng)，還取決于與其他喂養(yǎng)方式的比例。大多數(shù)研究只是通過(guò)比較母乳喂養(yǎng)和配方奶粉喂養(yǎng)對(duì)微生物群的影響，但實(shí)際上許多嬰兒是混合喂養(yǎng)的，即接受母乳和配方奶的組合喂養(yǎng)（第4節(jié)討論了替代喂養(yǎng)方式）。

喂養(yǎng)模式可以改變嬰兒腸道微生物群的成熟和后續(xù)健康結(jié)果的年齡依賴性繼承模式。嬰兒喂養(yǎng)的特點(diǎn)，如是否接受母乳喂養(yǎng)，被認(rèn)為是成人腸道微生物群組成的決定因素。此外，腸道微生物群的AR似乎受到喂養(yǎng)模式的影響，因?yàn)楫?dāng)嬰兒完全母乳喂養(yǎng)6個(gè)月時(shí)，檢測(cè)到的AR較少。除了長(zhǎng)期喂養(yǎng)對(duì)腸道微生物群的影響外，生命早期的微生物偏差足以改變長(zhǎng)期的健康狀況，因?yàn)樗鼈兣c嬰兒的生長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)發(fā)育同時(shí)發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述總結(jié)，與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的健康指標(biāo)包括智商的提高以及感染、超重、I型糖尿病和哮喘的減少。母乳也被認(rèn)為是減少日后過(guò)敏性疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

配方奶粉試圖模仿母乳及其對(duì)腸道微生物群的影響，但它缺乏HMO、細(xì)胞外小泡、母體免疫因子、促生長(zhǎng)核苷酸前體、黃嘌呤氧化酶活性和微生物。黃嘌呤氧化酶可以與新生兒唾液結(jié)合產(chǎn)生H₂O2，而新生兒唾液中的黃嘌呤氧化酶底物比成人豐富。乳過(guò)氧化物酶可以產(chǎn)生抗菌活性的氧和氮，這些氧和氮可以與促進(jìn)生長(zhǎng)的核苷酸前體結(jié)合來(lái)限制微生物生長(zhǎng)，創(chuàng)造了一種母乳特有的人體-微生物相互作用，決定口腔和母乳微生物群。配方奶粉不僅缺少這些微生物調(diào)節(jié)劑，而且還缺少母乳中的微生物，因此在出生后繞過(guò)了MTCT的主要途徑。為了模擬母乳、低聚半乳糖和低聚果糖的微生物群效應(yīng)，可以在配方奶粉喂養(yǎng)中添加雙歧化合物和益生菌菌株。這些技術(shù)進(jìn)步使各國(guó)配方奶粉的成分多樣化，并在過(guò)去幾年中增加了配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒的雙歧桿菌數(shù)量。這種持續(xù)的優(yōu)化需要在解釋來(lái)自舊的研究或不同國(guó)家的數(shù)據(jù)時(shí)保持警惕，并強(qiáng)調(diào)在研究說(shuō)明中指定配方奶粉類型的必要。

母乳中也含有微生物，這些微生物可以通過(guò)哺乳行為來(lái)傳遞母親微生物源來(lái)促進(jìn)MTCT的延長(zhǎng)，但這些母乳微生物的具體來(lái)源仍存在很大爭(zhēng)議。有人提出母乳中的微生物是來(lái)源于母親自己的腸道，因?yàn)槟溉橹袡z測(cè)到了常見(jiàn)的腸道厭氧微生物。如前所述，微生物傳播假說(shuō)可以通過(guò)母體糞便和母乳樣本之間檢測(cè)到的相同菌株來(lái)證實(shí)（圖1B）。母乳中檢測(cè)到口服益生菌菌株證實(shí)了母親腸道和乳汁之間的微生物交換。通過(guò)檢測(cè)母乳中的母親腸道微生物，可以得出母乳將母親腸道微生物轉(zhuǎn)移到嬰兒腸道的假說(shuō)。但是，為了充分證實(shí)母乳介導(dǎo)的母嬰腸道間微生物傳播，母親腸道、母乳和嬰兒腸道都需要檢測(cè)到相同菌株。以下的細(xì)菌是已經(jīng)被證實(shí)的：Bifidobacterium,Enterococcus, Lactobacillus, Pediococcus和Staphylococcus（圖1B）。這種共享菌株可以在3月齡嬰兒腸道中持續(xù)存在，并有助于嬰兒和微生物群的共同發(fā)育。根據(jù)母乳微生物群的組成，目前提出了三個(gè)關(guān)于母乳微生物群建立和潛在MTCT途徑的假說(shuō)。

首先，最容易理解的是母乳受到皮膚和口腔微生物的外部污染。這些微生物在哺乳期間可以進(jìn)入乳腺導(dǎo)管，特別是當(dāng)口腔反流進(jìn)入乳腺導(dǎo)管時(shí)。母乳和乳暈皮膚對(duì)1月齡嬰兒腸道微生物群的貢獻(xiàn)分別是27.7%和10.4%。我們可以在母嬰發(fā)生任何接觸之前檢驗(yàn)?zāi)溉?/span>-嬰兒的相互作用在母乳微生物群建立中的作用，但這種行為是不道德的，因?yàn)槲覀儜?yīng)該優(yōu)先考慮新生兒喂養(yǎng)。但是，我們可以偶爾在嬰兒出生前或母乳喂養(yǎng)開(kāi)始前獲得母乳。前者發(fā)生在分娩前自然分泌初乳時(shí)，后者發(fā)生在完全依靠吸奶器進(jìn)行新生兒母乳喂養(yǎng)時(shí)。這一口腔-皮膚假說(shuō)顯然支持了在母乳中檢測(cè)到類似皮膚微生物的發(fā)現(xiàn)?？谇?/span>-乳房接觸在決定母乳微生物群中的作用也得到了最近發(fā)表的另一篇文章的支持，該文章檢測(cè)到直接母乳喂養(yǎng)組與間接母乳喂養(yǎng)組（過(guò)去一周內(nèi)至少接受了一份吸奶器抽吸的母乳）的母親乳汁微生物群的差異。直接哺乳接觸可通過(guò)上述乳過(guò)氧化物酶系統(tǒng)影響微生物群的發(fā)育，這可能是通過(guò)直接哺乳的逆向流動(dòng)過(guò)程中乳房和新生兒唾液的直接相互作用。此外，腸道微生物也可能通過(guò)皮膚共享到乳汁中，例如在成人手掌上檢測(cè)到腸道微生物。但是，腸道微生物MTCT是否僅通過(guò)口腔和皮膚接觸就經(jīng)常引起爭(zhēng)論，因?yàn)槟壳暗男l(wèi)生規(guī)范減少了與腸道微生物的接觸，而且由于皮膚和腸道的條件不同，這會(huì)限制菌株在不同環(huán)境中的存活。但是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了人體內(nèi)經(jīng)口到腸道的菌株傳播，這挑戰(zhàn)了過(guò)去的口-腸屏障假設(shè)，如酸性胃。因此，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步的機(jī)制性研究來(lái)證實(shí)這些新發(fā)現(xiàn)，闡明口腔途徑在MTCT中的確切作用。

第二個(gè)假說(shuō)認(rèn)為嬰兒充當(dāng)了母乳微生物群建立的中間接種者，主要是嬰兒在出生時(shí)接觸了母親的陰道和腸道微生物。雖然出生時(shí)的接觸時(shí)間很短，但這一理論可以解釋分娩方式對(duì)母乳微生物群組成的影響。但是，這一理論無(wú)法解釋緊急剖腹產(chǎn)和陰道分娩的母乳微生物群的相似性，因?yàn)榍罢卟⒉煌ㄟ^(guò)產(chǎn)道。

最后一個(gè)假說(shuō)是比較有爭(zhēng)議的內(nèi)源性途徑——通過(guò)母親的血液或淋巴系統(tǒng)的腸-乳腺途徑。這一途徑可以解釋緊急剖腹產(chǎn)和計(jì)劃剖腹產(chǎn)母親之間乳汁微生物群的差異。在計(jì)劃剖腹產(chǎn)手術(shù)中，分娩過(guò)程中的關(guān)鍵生物學(xué)線索（如激素的變化）被忽略了，這可能是胃腸道轉(zhuǎn)移的必要條件。緊急剖腹產(chǎn)處于中間狀態(tài)，生理上更傾向于陰道分娩，因?yàn)槟赣H確實(shí)要經(jīng)歷分娩及其相應(yīng)的生理步驟。這些發(fā)現(xiàn)雖然還很初步，但強(qiáng)調(diào)了細(xì)分三種分娩方式（而不是兩種分娩方式）以及調(diào)查分娩特點(diǎn)（如胎膜破裂的持續(xù)時(shí)間和時(shí)間）的重要性。需要進(jìn)一步的研究來(lái)解開(kāi)母乳微生物群的起源及其在傳播機(jī)制中的作用。

4. 嬰兒體內(nèi)微生物定植：植入微生物還是讓它通過(guò)

當(dāng)嬰兒遇到微生物時(shí)，許多因素都會(huì)影響微生物定植與否，即過(guò)路的微生物是否會(huì)逗留。既往研究已經(jīng)對(duì)成功定植的影響因素進(jìn)行了研究，特別是在微生物組干預(yù)措施后，如補(bǔ)充益生菌和糞便移植。盡管這些醫(yī)療程序明顯不同于我們?nèi)粘＝佑|微生物的情況，但這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解微生物的入侵和定植過(guò)程。Walteret al.確定了生物入侵過(guò)程中的四個(gè)階段。首先，入侵地點(diǎn)出現(xiàn)一定數(shù)量的潛在定植菌；其次，潛在定植菌克服了胃腸道環(huán)境篩選；隨后，潛在定植菌可以開(kāi)始獲取資源并成為一個(gè)活性定植菌；最終，當(dāng)定植菌的復(fù)制量與轉(zhuǎn)運(yùn)沖刷量相等或更多時(shí)，成功地占據(jù)胃腸道（GIT）中的一個(gè)生態(tài)位置。腸道定植是否涉及生物膜形成步驟，類似于口腔微生物群，仍存在很大爭(zhēng)議。一般來(lái)說(shuō)，定植取決于劑量、多樣性、活動(dòng)和外來(lái)殖民者的暴露頻率，但對(duì)嬰兒來(lái)說(shuō)，暴露時(shí)間也起著至關(guān)重要的作用，這被稱為優(yōu)先效應(yīng)。決定這種植入的因素取決于外來(lái)的殖民者、宿主、已建立的微生物群或外部干擾。

4.1 通過(guò)環(huán)境篩選研究嬰兒的遺傳-微生物相容性

人類宿主可以從健康腸道微生物群的獲得和維持以及引導(dǎo)進(jìn)入體內(nèi)的微生物定植的過(guò)程中獲益。在健康的成年宿主中，腸道定植抵抗力可以阻止進(jìn)入體內(nèi)的微生物定植（如抵抗病原體）。通過(guò)棲息地環(huán)境篩選，宿主傾向于選擇對(duì)機(jī)體有益的微生物而不是生長(zhǎng)最快的微生物。但是，在嬰兒早期，這些宿主篩選機(jī)制似乎仍在發(fā)展，因?yàn)閶雰耗c道微生物的生長(zhǎng)速度高于成人。到了成年期，篩選機(jī)制充分發(fā)展，人體腸道形成一個(gè)由五個(gè)細(xì)菌門為主的不太分散的微生物群落。這些分類學(xué)上相關(guān)的微生物可能都具有相似特征，使其可以通過(guò)環(huán)境篩選形成生態(tài)位。但是，這些互相重疊的特征的優(yōu)勢(shì)可能被一些關(guān)鍵因素（例如營(yíng)養(yǎng)素等）的競(jìng)爭(zhēng)性排斥所抵消。宿主環(huán)境篩選的相容性和競(jìng)爭(zhēng)性間平衡取決于以下因素：飲食、GIT生理、遺傳組成和免疫系統(tǒng)。

其中，嬰兒早期的營(yíng)養(yǎng)是相當(dāng)統(tǒng)一的，因?yàn)閶雰撼錾蟮那?/span>6個(gè)月推薦使用母乳，并且之前討論了可能歸因于不同環(huán)境篩選的喂養(yǎng)特性，例如母體secretor狀態(tài)。

GIT生理學(xué)可以通過(guò)排泄產(chǎn)物、pH值、黏膜屏障、上皮屏障和蠕動(dòng)速率等生化和物理因素起到環(huán)境篩選的作用?？梢酝ㄟ^(guò)比較早產(chǎn)兒和足月兒的腸道微生物群來(lái)研究腸道發(fā)育狀況帶來(lái)的影響（早產(chǎn)兒沒(méi)有在子宮中充分發(fā)育，包括粘液分化）。即使是健康足月兒，GIT的發(fā)育在出生后仍在繼續(xù)。這就導(dǎo)致了動(dòng)態(tài)的生理篩選條件，并改變了進(jìn)入微生物的生態(tài)位。

嬰兒的基因組成，如Lewis和secretor狀態(tài)，也可以決定所遇到的微生物的植入。Lewis和secretor狀態(tài)不僅對(duì)母親供體微生物群起作用，而且對(duì)嬰兒受體的環(huán)境篩選有影響，因?yàn)榛虮硇蛯Q定粘液成分和連續(xù)環(huán)境篩選（圖2）。母親和兒童的表型可能不同，但17對(duì)母嬰的初步結(jié)果表明母親和嬰兒的基因表型決定了嬰兒的腸道微生物群。嬰兒secretor類型與胃腸道和呼吸道疾病有關(guān)。這些健康結(jié)果可能是由腸道微生物群介導(dǎo)，因?yàn)?/span>secretor類型被確定為微生物群組成的決定因素。然而，在12歲人群和健康成年人中檢測(cè)到的這種secretor決定因素并不能在61歲人群檢測(cè)到。這表明人類lewis-secretor基因型存在年齡依賴性效應(yīng)。還需要更多的研究來(lái)全面了解secretor狀態(tài)在上皮細(xì)胞選擇中的作用，并繪制宿主表型隨時(shí)間變化的完整動(dòng)態(tài)圖。這些研究需要選擇合適的表型確定方案，因?yàn)殡m然紅細(xì)胞的基因表型在嬰兒期就已經(jīng)成熟，但在紅血球上完全表達(dá)lewis和secretor基因需要兩年的時(shí)間并且不同的采樣地點(diǎn)結(jié)果可能會(huì)有所不同。與血液表型的動(dòng)態(tài)變化相反，唾液中的基因表型從出生起就已經(jīng)完全發(fā)育成熟。但是，唾液或血液表型都不應(yīng)直接代表胃粘膜表型，因?yàn)槲哥R檢查結(jié)果顯示同一個(gè)體內(nèi)可能有不同表型。定下了一個(gè)表型確定方案后，我們可以在整個(gè)生命周期內(nèi)監(jiān)測(cè)胃粘膜的表型發(fā)展，以闡明其在微生物植入中的作用。

宿主的免疫系統(tǒng)通過(guò)固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)對(duì)胃腸道環(huán)境篩選產(chǎn)生影響，這些免疫反應(yīng)是在生命的最初幾年發(fā)展起來(lái)的。固有免疫系統(tǒng)的第一道防線由化學(xué)和物理屏障組成。脂肪酶可以通過(guò)產(chǎn)生脂肪酸來(lái)消滅一些不需要的定植菌，而此外的GIT分泌的化學(xué)調(diào)節(jié)物質(zhì)在嬰兒體內(nèi)還沒(méi)有完全發(fā)育成熟。主要的物理屏障（上皮細(xì)胞）從出生就已經(jīng)存在，而黏膜層則要依賴于粘液蛋白的發(fā)展表達(dá)。整個(gè)GIT的黏膜層發(fā)育并不相同，在結(jié)腸處有兩個(gè)主要層——松散的外層和致密的內(nèi)層。這種黏膜屏障的發(fā)展將影響宿主對(duì)進(jìn)入體內(nèi)微生物的選擇，主要通過(guò)保護(hù)上皮細(xì)胞并為微生物提供粘附位點(diǎn)和聚糖營(yíng)養(yǎng)物，即可以與粘液蛋白結(jié)合或分解宿主來(lái)源營(yíng)養(yǎng)素的微生物可以在此形成生態(tài)位。黏膜層的密度阻礙了宿主分泌物如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣、活性氧和抗菌肽（AMP）的充分?jǐn)U散。我們可以通過(guò)建模預(yù)測(cè)這種宿主黏膜選擇是如何影響細(xì)菌定植的，但完整的機(jī)制尚未完全闡明。目前的模型缺乏可以從上皮細(xì)胞流動(dòng)的黏膜層，而這是形成雙層的關(guān)鍵。除了外部防御屏障外，固有免疫系統(tǒng)還需要通過(guò)吞噬、炎癥反應(yīng)、自然殺傷細(xì)胞和產(chǎn)生AMP進(jìn)行防御。固有免疫細(xì)胞（如潘氏細(xì)胞）在出生后產(chǎn)生，并使用AMP來(lái)減少大腸桿菌感染。宿主固有免疫系統(tǒng)分泌的AMP在粘膜周圍產(chǎn)生了額外的環(huán)境篩選，這將有利于AMP抗性微生物，如Bacteroidetes、Firmicutes和Actinobacteria。固有免疫系統(tǒng)的幾個(gè)組成部分在生命早期就已發(fā)育成熟，但可能需要到青少年時(shí)期才能完全發(fā)育。

在嬰兒自身免疫系統(tǒng)發(fā)育的早期，嬰兒通過(guò)母親獲得被動(dòng)免疫以免受感染。母親抗體通過(guò)胎盤和母乳傳遞。母親免疫球蛋白（Ig）作用至關(guān)重要并將惠及一生，因?yàn)閶雰旱拿庖呦到y(tǒng)對(duì)外來(lái)抗原是原始的。在嬰兒出生的第一個(gè)月，母乳中的IgA濃度隨著嬰兒自身IgA的產(chǎn)生而降低。針對(duì)特定微生物表位的IgA分泌物可以通過(guò)富集或清除靶菌株來(lái)改變微生物群的組成。IgA在定植中的作用是通過(guò)IgA缺陷患者的致病菌株擴(kuò)張和有益微生物減少以及IgA在B. fragilis粘液定植中的關(guān)鍵作用來(lái)證明的。同樣地，其他免疫成分在定植機(jī)制中的作用還需要進(jìn)一步研究，以充分了解嬰兒的微生物群定植。             

上述因素表明，胃腸道環(huán)境篩選在嬰兒早期還處在發(fā)展之中，這使得嬰兒特別容易受到有害微生物的侵襲。需要進(jìn)一步研究，以了解人類宿主環(huán)境篩選整個(gè)發(fā)展過(guò)程中的所有（時(shí)間）決定因素及其在GIT微生物群落建立中的作用。

定植更替，被稱為優(yōu)先效應(yīng)，在新定植者和已有定植者之間的直接和間接的相互作用中起著關(guān)鍵作用。已有微生物群可以通過(guò)宿主直接或間接作用于外來(lái)微生物的定植，例如指導(dǎo)宿主的免疫系統(tǒng)、生理學(xué)和代謝等機(jī)制間接地影響植入。免疫介導(dǎo)的效應(yīng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主AMP和黏膜屏障厚度來(lái)改變局部生態(tài)位。微生物群還可以將宿主的消化酶轉(zhuǎn)化為次生膽汁酸來(lái)形成群落，特別是通過(guò)抑制C.difficile。因此，微生物群可以作為宿主免疫系統(tǒng)的一個(gè)動(dòng)態(tài)組成部分來(lái)抵御病原體的入侵。

已建立的微生物和入侵的微生物之間的直接相互作用可以是互利的、競(jìng)爭(zhēng)的或拮抗的。微生物共生可以通過(guò)創(chuàng)造有利的生態(tài)位、交叉喂養(yǎng)交換或代謝相互依賴來(lái)促進(jìn)某些微生物的共存。大腸桿菌就可以通過(guò)耗盡新生兒腸道中的氧氣來(lái)產(chǎn)生特定生態(tài)位。與選擇相似微生物的環(huán)境篩選相反，營(yíng)養(yǎng)素競(jìng)爭(zhēng)限制了相似性，因?yàn)椴淮嬖跔I(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)的細(xì)菌們可能會(huì)更容易定植。競(jìng)爭(zhēng)性的營(yíng)養(yǎng)獲取策略支持如雙歧桿菌這類微生物的定植，因?yàn)檫@類微生物可以吞入HMO并在細(xì)胞內(nèi)水解它們，而除去這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以搶占生態(tài)位，從而抑制了依賴這些營(yíng)養(yǎng)資源的后續(xù)細(xì)菌的定植。這種營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)可能導(dǎo)致特定物種的飽和定植，正如一種擬桿菌會(huì)抵抗其他擬桿菌種的定植一樣。其他拮抗作用包括細(xì)菌素產(chǎn)生和接觸依賴系統(tǒng)，如VI型分泌系統(tǒng)。細(xì)菌素能抑制類似細(xì)菌株的生長(zhǎng)，這廣泛分布于人類微生物群的亞基因組中。VI型分泌系統(tǒng)只有在革蘭氏陰性菌中才能被檢測(cè)到，它可以通過(guò)將接觸依賴性毒素傳遞給其他本土物種或入侵病原體來(lái)塑造群落。

上述研究探討了以演替依賴方式?jīng)Q定微生物植入的間接和直接選擇機(jī)制。然而，這些研究大多局限于腸道微生物群的細(xì)菌領(lǐng)域。

嬰兒的微生物群不像成人那樣穩(wěn)定，因此容易受到干擾。在這段時(shí)間內(nèi)，微生物種群的變化可能是有害的，并影響關(guān)鍵的發(fā)育過(guò)程，如腸道微生物群的建立和免疫系統(tǒng)的成熟。

外源性變動(dòng)會(huì)干擾宿主、已存在微生物和入侵定植菌之間的相互作用，并導(dǎo)致腸道微生物群落的組成發(fā)生變化。飲食改變、感染和抗生素的使用都會(huì)引起外源性變動(dòng)。飲食決定了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可利用性，從而選擇了具有相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)攝取利用功能的微生物。例如，纖維（微生物群可利用的碳水化合物）的攝入是一個(gè)關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因素，有利于那些可以在這些食物殘?jiān)献聣殉砷L(zhǎng)的微生物。在嬰兒中，最大的飲食轉(zhuǎn)變發(fā)生在母乳/配方奶向固體食物的轉(zhuǎn)變，這也反映在腸道微生物群變化中，即具有植物多糖降解功能的梭狀芽孢桿菌增加。

感染可以通過(guò)病原體和已建立微生物群之間的直接競(jìng)爭(zhēng)來(lái)干擾微生物群。感染還會(huì)通過(guò)造成腹瀉間接地影響微生物群。新生兒感染通常用抗生素治療，這反過(guò)來(lái)又干擾了微生物群落。             

抗生素使用會(huì)導(dǎo)致某些微生物的滅絕，反復(fù)治療甚至?xí)?dǎo)致持久的成分改變?？股乜梢栽谀c道生態(tài)位創(chuàng)造定植機(jī)會(huì)，這為新來(lái)的定植菌提供了可能性，但只有當(dāng)定植菌或其孢子在抗生素治療后存活下來(lái)才會(huì)發(fā)生這種情況。在嬰兒以性狀為基礎(chǔ)的演替模式中發(fā)現(xiàn)了抗生素的影響——革蘭氏陽(yáng)性菌和細(xì)菌產(chǎn)孢能力下降。早期使用抗生素還可以延緩腸道微生物群的成熟，增加抗生素耐藥基因的流行率。這種微生物群的改變可能會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生影響，例如在早期接觸抗生素后腹腔疾病增加。因此，只要我們不完全了解抗生素對(duì)嬰兒微生物群和日后健康的影響，就需要在大約一半的兩歲以下嬰兒中警惕服用抗生素（圖2）。

5 母嬰微生物傳播研究中的缺失環(huán)節(jié)

嬰兒微生物群發(fā)育的某些方面仍有待調(diào)查，導(dǎo)致它們?cè)趮雰韩@得腸道微生物群過(guò)程中的作用仍不清楚。大多數(shù)MTCT的研究，只集中在細(xì)菌領(lǐng)域，缺乏其他微生物的傳播和建立的研究，如古生菌、真菌和病毒。其他一些未被調(diào)查的方面包括孕期和孕期后母體微生物群來(lái)源的變化；口腔微生物群來(lái)源；出生特征和替代喂養(yǎng)。

5.1  跨領(lǐng)域相互作用決定嬰兒腸道微生物群

盡管大量的細(xì)菌相互作用決定了定植，但其他領(lǐng)域的成員如病毒、古生菌和真核生物的作用不容忽視。

病毒，尤其是噬菌體，被認(rèn)為是腸道動(dòng)力學(xué)和定植的主要貢獻(xiàn)者。噬菌體在生命早期就已經(jīng)被檢測(cè)到，因此可以從腸道定植開(kāi)始就發(fā)揮作用，但是其含量是逐漸減少的（與噬菌體不同，細(xì)菌和真核病毒含量是增加的）。病毒對(duì)微生物群的選擇在整個(gè)生命過(guò)程中都會(huì)發(fā)生變化。噬菌體的確切建立尚不清楚，但MTCT可能發(fā)揮作用，因?yàn)樾值芙忝弥g的病毒相似性比無(wú)關(guān)嬰兒的相似性更大。此外，母嬰對(duì)中檢測(cè)到相同的病毒株和噬菌體基因型，而且分娩方式影響嬰兒出生后1年內(nèi)的腸道病毒。這些發(fā)現(xiàn)表明病毒在出生時(shí)是垂直傳播的，但是由于目前有限的病毒組數(shù)據(jù)庫(kù)，還不能得出確切的結(jié)論。需要進(jìn)一步研究病毒組建立和MTCT。

古生菌常常被忽視，但從嬰兒出生第一天起它們就已經(jīng)在嬰兒腸道微生物群中了。但是，它們?cè)谌祟惤】抵械淖饔萌匀淮嬖跔?zhēng)議，應(yīng)該進(jìn)一步進(jìn)行研究。特別地，產(chǎn)甲烷菌是主要的古生菌，其產(chǎn)甲烷量在細(xì)菌發(fā)酵中起著重要作用。還需要更多的研究來(lái)弄清它們的起源；MTCT的可能貢獻(xiàn)；它們隨著年齡增長(zhǎng)的發(fā)展；以及它們對(duì)微生物群落發(fā)展和健康的貢獻(xiàn)。

腸道微生物群的真核部分包括單細(xì)胞真菌、單細(xì)胞原生動(dòng)物（如酵母菌）和多細(xì)胞蠕蟲(chóng)。關(guān)于腸道真核生物建立的研究有限，主要是研究真菌，這些真菌從出生后的第一天就可被檢測(cè)到，但是個(gè)體間差異很大，并且不同分娩方式的嬰兒真菌有所不同。在嬰兒真菌群落中，主要檢測(cè)到的屬是酵母菌和念珠菌。分娩方式對(duì)嬰兒真菌群落的影響可以通過(guò)剖腹產(chǎn)時(shí)MTCT的改變或母乳微生物群的改變來(lái)調(diào)控。與嬰兒腸道微生物組相似，母乳中也含有酵母菌和假絲酵母菌，但這種成分會(huì)隨地理位置和分娩方式而改變。真菌群落可能是健康嬰兒微生物群落發(fā)展的缺失環(huán)節(jié)，因?yàn)檎婢郝渑c疾病有關(guān)，盡管尚不清楚這種作用是因果關(guān)系還是因果關(guān)系。單細(xì)胞非真菌真核生物和多細(xì)胞蠕蟲(chóng)通常與人類宿主是寄生關(guān)系，但它們?cè)谀c道微生物群中的相互作用仍有待研究?！袄吓笥选奔僬f(shuō)認(rèn)為，人類可能需要接觸蠕蟲(chóng)才能獲得良好的免疫系統(tǒng)發(fā)育。在發(fā)達(dá)國(guó)家，過(guò)去幾年中，接觸蠕蟲(chóng)的人數(shù)有所減少，但這可能導(dǎo)致過(guò)敏性疾病和免疫性疾病的增加。為了全面了解嬰兒腸道真核生物的起源、發(fā)育和健康影響，還需要對(duì)嬰兒腸道真核生物的定性和定量成分以及MTCT的貢獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的縱向研究。

大規(guī)模宏基因組研究會(huì)檢測(cè)到一些無(wú)法被當(dāng)前細(xì)菌數(shù)據(jù)庫(kù)識(shí)別的序列，這表明需要進(jìn)行非細(xì)菌基因組的新穎發(fā)現(xiàn)。腸道微生物群可以擴(kuò)展為非細(xì)菌，類似于無(wú)參考和獨(dú)立培養(yǎng)的方法，這種方法揭示了數(shù)千個(gè)細(xì)菌基因組。更全面的數(shù)據(jù)庫(kù)將有助于研究腸道環(huán)境中各領(lǐng)域之間的相互作用，并揭示它們?cè)诮⒔】的c道微生物群中的作用。

5.2.  作為MTCT來(lái)源的母親微生物群的動(dòng)態(tài)變化

盡管母親腸道和陰道微生物可以作為嬰兒腸道發(fā)育的來(lái)源，但有關(guān)孕期內(nèi)尤其是懷孕后母體微生物群發(fā)展的數(shù)據(jù)仍然不足（圖1）。最近，多組分微生物組學(xué)研究-妊娠倡議（MOMS-PI）研究小組發(fā)現(xiàn)了妊娠與陰道微生物群的穩(wěn)定和乳酸菌富集結(jié)合有關(guān)，并結(jié)合種族特異性動(dòng)力學(xué)。陰道微生物群動(dòng)態(tài)改變與不良妊娠結(jié)局（如早產(chǎn)）的危險(xiǎn)因素有關(guān)。與陰道微生物群相反，懷孕期間腸道微生物群是否發(fā)生改變以及哪些成分發(fā)生改變的結(jié)果并不一致。檢查種族多樣性和簡(jiǎn)化樣本集的方法可以減少差異，提高對(duì)懷孕期間腸道微生物群動(dòng)態(tài)的了解。

未來(lái)的研究還應(yīng)包括產(chǎn)后動(dòng)態(tài)，因?yàn)槟壳爸粚?duì)產(chǎn)后幾天、一個(gè)月和一年的腸道微生物群進(jìn)行了短暫調(diào)查。同樣地，也僅有產(chǎn)后一年內(nèi)的母親陰道微生物群變化進(jìn)行了研究。然而，產(chǎn)后微生物群中斷的持續(xù)時(shí)間、影響和原因仍不清楚。進(jìn)一步的研究可以解開(kāi)這些變化對(duì)連續(xù)妊娠的影響，因?yàn)樗鼈兛赡茉诙涕g隔妊娠后早產(chǎn)率的增加中發(fā)揮作用。母體微生物群動(dòng)態(tài)變化可通過(guò)引產(chǎn)導(dǎo)致早產(chǎn)，并根據(jù)嬰兒的胎齡決定嬰兒將遇到哪些微生物。與足月嬰兒相比，由于時(shí)間的改變，早產(chǎn)嬰兒暴露于已改變的母體來(lái)源會(huì)影響MTCT，并且微生物群也發(fā)生了變化，因?yàn)樗麄冊(cè)谌焉锏牟煌瑫r(shí)間暴露于母體微生物群。

未來(lái)的研究應(yīng)該利用從受孕到產(chǎn)后一年或直到達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的成人樣微生物群標(biāo)準(zhǔn)的糞便和陰道樣本來(lái)繪制完整的母體微生物群動(dòng)態(tài)圖。在成長(zhǎng)過(guò)程中，嬰兒越來(lái)越多地接觸到非母體微生物源，這也有助于腸道微生物群的發(fā)展。識(shí)別和追蹤這些外部來(lái)源有助于揭示母嬰傳播的機(jī)制，因?yàn)槟笅胫g的相同菌株可以通過(guò)暴露在相同的環(huán)境源中獲得。通過(guò)在嬰兒生活環(huán)境中抽樣非母體來(lái)源的候選者和增加傳播途徑的知識(shí)（如產(chǎn)孢）可以獲得新的見(jiàn)解。產(chǎn)孢機(jī)制還不完全清楚，但一些探索性研究表明，嬰兒腸道的晚期定植者擁有更多的產(chǎn)孢基因。孢子傳播可以形成一種傳播機(jī)制，因?yàn)樗鼈兛梢愿玫卦隗w外生存，因此可以通過(guò)環(huán)境傳播，而不需要直接的身體接觸。產(chǎn)孢能力分析不應(yīng)排除MTCT，而是應(yīng)與MTCT一起分析，因?yàn)檫@樣允許替代傳播途徑并可避免對(duì)相同菌株傳播路徑的誤解。例如，母嬰樣本中相同的某些菌株只在較大嬰兒中檢測(cè)到。這種晚期定植與產(chǎn)孢能力高相吻合。值得注意的是，母嬰糞便中共有的幾種菌株均具有產(chǎn)孢能力，但是當(dāng)關(guān)注母乳也共有的菌株，就只有Bifidobacteriumdentium是已知的產(chǎn)孢子菌（圖1A, B）。這可能表明（一些）共有的腸道菌株僅僅是從母嬰共享的環(huán)境中獲得的。母乳中的產(chǎn)孢子能力有限且部分未知，因此目前還不能說(shuō)明母乳微生物群是來(lái)自環(huán)境中的孢子。

由此對(duì)母親微生物群來(lái)源的動(dòng)態(tài)及其潛在機(jī)制的深入了解，將有助于通過(guò)確定相關(guān)的采樣位置和時(shí)間進(jìn)行MTCT分析，采樣位置和時(shí)間應(yīng)在采樣流程中進(jìn)行明確描述。

5.3.  口腔微生物群：胃腸道的入口

口腔微生物值得更多的關(guān)注，這不僅是因?yàn)槿祟愒絹?lái)越多地了解到的它們的健康作用，還因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^(guò)MTCT和口-腸傳播在微生物群落發(fā)展中發(fā)揮作用。作為前面提到的子宮內(nèi)定植的一部分，懷孕期間口腔微生物群的傳遞仍在爭(zhēng)論之中。羊水和胎盤中的一些細(xì)菌被認(rèn)為是來(lái)源于口腔，但由于這些樣本中的細(xì)菌含量較低，且缺乏完整的傳播機(jī)制證明，因此這些發(fā)現(xiàn)仍然存在爭(zhēng)議。一個(gè)關(guān)于口腔到子宮內(nèi)傳播的假說(shuō)描述了細(xì)菌通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞從口腔黏膜到胎盤中的淋巴組織。母親口腔微生物群在產(chǎn)前定植中的作用需要更多的研究，還應(yīng)考慮孕期母親口腔微生物群的動(dòng)態(tài)變化。

在出生期間和出生后，母親微生物群被確定為嬰兒口腔微生物群的來(lái)源。分娩過(guò)程在口腔微生物群的建立中起著重要作用，因?yàn)榭谇晃⑸锶航M成取決于一些分娩特征，如IAP和分娩方式。陰道分娩后，新生兒的口腔微生物群與母親的口腔、皮膚和陰道微生物群相似。產(chǎn)后，口腔微生物群由喂養(yǎng)方式?jīng)Q定，配方奶粉和母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有不同的定植模式。上述配方奶粉中缺乏黃嘌呤氧化酶可能導(dǎo)致喂養(yǎng)方式相關(guān)的口腔微生物群的差異。這一機(jī)制需要在體內(nèi)進(jìn)一步研究，因?yàn)槟笅胫g的母乳喂養(yǎng)相互作用可以塑造嬰兒的微生物群，但它不能解釋口腔微生物的來(lái)源。來(lái)源追蹤發(fā)現(xiàn)，嬰兒的口腔與母親的母乳、皮膚、乳暈和口腔有相似的微生物。重疊的微生物暗示了一種聯(lián)系，但需要在菌株水平上進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證相同微生物的共享，并且缺乏對(duì)傳播機(jī)制的深入了解。尤其是其他的傳播途徑也是合理的，例如接吻、用嘴清潔奶嘴以及暴露在相同環(huán)境中。口腔定植不僅決定了長(zhǎng)期的口腔微生物群和繼發(fā)口腔健康，而且對(duì)于通過(guò)從口腔中連續(xù)播種在GIT其余部分進(jìn)行定植也起到了一定的作用。因此，研究從口腔到肛門的嬰兒GIT微生物群的建立，揭示MTCT的口腔-母乳-腸道相互作用的機(jī)理是至關(guān)重要的。

5.4.  分娩特征：出生時(shí)排便是定植的開(kāi)始？

分娩方式并不是決定出生時(shí)微生物傳遞的唯一分娩特征。MTCT研究通常缺乏其他可能起作用的分娩細(xì)節(jié)，如宮頸檢查，住院、水下或空氣中分娩，分娩持續(xù)時(shí)間，分娩期間排便，灌腸，破膜時(shí)間和麻醉的使用。最近的一項(xiàng)研究比較了醫(yī)院與家中分娩以及水中與空氣分娩對(duì)微生物群落的影響。在家分娩的婦女陰道微生物群中含有更多的乳酸桿菌，嬰兒最終形成了出生地點(diǎn)依賴的腸道微生物群落。與其他分娩特征一樣，水下分娩需要進(jìn)一步調(diào)查，因?yàn)榇搜芯侩m然檢測(cè)到嬰兒腸道微生物群存在一些差異但缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)能力。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在未來(lái)的MTCT研究中改進(jìn)分娩特征描述的必要性。

將MTCT與糞便微生物聯(lián)系起來(lái)的有一點(diǎn)特別的是母親在分娩時(shí)的不自主排便和灌腸的影響。在過(guò)渡到第二產(chǎn)程的過(guò)程中，母親經(jīng)常出現(xiàn)不自主排便。關(guān)于分娩期間不自主排便流行率的確切數(shù)字尚不清楚，但對(duì)于一些醫(yī)院來(lái)說(shuō)，將防止排便的灌腸納入其標(biāo)準(zhǔn)做法是相當(dāng)普遍的。由于沒(méi)有明確的好處，WHO在其最新的圍產(chǎn)期保健報(bào)告中并不鼓勵(lì)灌腸。這項(xiàng)建議減少了全球范圍內(nèi)灌腸的應(yīng)用，但這取決于地區(qū)和醫(yī)院政策，目前仍有地區(qū)分娩灌腸率高達(dá)78%（圖2）。盡管灌腸對(duì)于微生物的影響尚不清楚，但這種高流行率的存在強(qiáng)調(diào)了對(duì)這類分娩特征進(jìn)行研究以獲得MTCT認(rèn)識(shí)的必要性。

5.5 喂養(yǎng)策略的多樣性為MTCT研究提供了有趣的課題

嬰兒喂養(yǎng)包括許多決定喂養(yǎng)方式進(jìn)而決定微生物接觸和傳播的特征。純母乳喂養(yǎng)或純配方奶粉喂養(yǎng)是有可能的，但也有可能是兩者以任何比例的結(jié)合。在全世界范圍內(nèi)，只有41%的嬰兒在出生前6個(gè)月接受純母乳喂養(yǎng)。各國(guó)純母乳喂養(yǎng)的百分比差異巨大，甚至有些低至4%，例如蘇里南和乍得。混合喂養(yǎng)在一定程度上取決于文化習(xí)俗，世界范圍內(nèi)從出生時(shí)的33%增加到5月齡的65%?；旌衔桂B(yǎng)包括配方奶和母乳喂養(yǎng)的組合，也包括其他液體或固體食物的補(bǔ)充。MTCT的研究主要集中在純配方奶粉和純母乳喂養(yǎng)的嬰兒身上，但最近的一項(xiàng)研究表明，斷奶后仍接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒或母乳配方奶粉混合喂養(yǎng)的嬰兒之間的微生物群存在差異。純母乳喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)之間的差異也可以決定剖腹產(chǎn)后嬰兒腸道微生物群，因?yàn)橹挥屑兡溉槲桂B(yǎng)才使嬰兒腸道微生物群向陰道分娩嬰兒接近。所有不同的喂養(yǎng)策略導(dǎo)致了復(fù)雜和個(gè)體化的喂養(yǎng)模式。它們?cè)谒茉鞁雰耗c道微生物群中的作用尚不清楚，但由于其在國(guó)際范圍內(nèi)的相關(guān)性，仍需要進(jìn)行仔細(xì)研究。

母乳喂養(yǎng)本身包含一組不同的母乳喂養(yǎng)條件和技術(shù)，這些條件和技術(shù)可以影響母乳微生物群的組成，從而影響MTCT。隨著人工擠奶和電動(dòng)吸奶裝置的日益增多，母乳喂養(yǎng)技術(shù)變得與MTCT更加相關(guān)。人工擠奶或使用手動(dòng)吸奶器（其中手動(dòng)吸奶器也可以電動(dòng)）可以通過(guò)增加手和胸部皮膚接觸來(lái)影響MTCT。正如早產(chǎn)母親，手動(dòng)吸奶器可以提高母乳的產(chǎn)量和熱量含量。但是，對(duì)母乳微生物群組成的影響仍不清楚。吸奶器被認(rèn)為是一種污染源，尤其是當(dāng)女性共用時(shí)，或者當(dāng)母乳回流到無(wú)法消毒的馬達(dá)時(shí)。Cochrane系統(tǒng)回顧的結(jié)論是，擠奶方法對(duì)母乳污染率沒(méi)有顯著影響。但是，最近的研究通過(guò)檢測(cè)吸奶器和手動(dòng)擠的母乳中酵母菌和革蘭氏陰性菌（如腸桿菌科）的差異來(lái)反駁這些發(fā)現(xiàn)。喂養(yǎng)方式會(huì)影響嬰兒的健康，例如與直接喂養(yǎng)相比，喂養(yǎng)擠出來(lái)的母乳會(huì)增加哮喘發(fā)病率，因此需要進(jìn)行更多的研究。關(guān)于喂養(yǎng)技術(shù)對(duì)母乳微生物群的影響還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，對(duì)MTCT和嬰兒獲得性微生物群的影響仍然沒(méi)有調(diào)查。由于喂養(yǎng)方式的異質(zhì)性，取樣說(shuō)明應(yīng)包括在進(jìn)一步的研究中，或至少注意以下特征：擠奶時(shí)間（喂食的開(kāi)始（前乳）或結(jié)束（后乳）、技術(shù)（人工擠奶、手動(dòng)/電動(dòng)吸奶器或二者結(jié)合）以及是從一個(gè)或兩個(gè)乳房擠奶。在評(píng)估母乳微生物群的發(fā)展和長(zhǎng)期健康影響時(shí)，應(yīng)注意混合喂養(yǎng)的百分比、擠奶方法的比率、吸奶器頻率、母乳喂養(yǎng)頻率和喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間。

當(dāng)多個(gè)嬰兒共用同一母親的母乳，或嬰兒從非親生母親那里獲得母乳時(shí)，喂養(yǎng)策略還提供了超越親生母親的母乳的選擇，并使嬰兒接觸更廣泛的微生物庫(kù)。一個(gè)親生母親可以同時(shí)母乳喂養(yǎng)多胞胎（如雙胞胎），或者在喂養(yǎng)較大的兄弟姐妹同時(shí)喂養(yǎng)新生兒。懷孕期間母乳的營(yíng)養(yǎng)成分似乎與斷奶時(shí)的母乳成分相似。兄弟姐妹間共享母乳對(duì)MTCT、母乳微生物群或腸道微生物群組成的影響仍然未知。

非親生母親的乳汁可在收養(yǎng)（收養(yǎng)護(hù)理）、母親去世后或由于生母母乳生產(chǎn)不足或缺失而補(bǔ)充捐贈(zèng)母乳情況下發(fā)生。催乳在過(guò)去更為普遍，專門雇用婦女（被稱為奶媽）來(lái)對(duì)嬰兒進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。盡管催乳中的營(yíng)養(yǎng)成分似乎與普通母乳相似，但研究類型往往局限于病例報(bào)告，并且沒(méi)有調(diào)查微生物成分。研究替代母乳源可以解開(kāi)母乳喂養(yǎng)和妊娠在MTCT中的作用，因?yàn)樵诖泻褪震B(yǎng)后可以催乳。即使以前沒(méi)有懷孕，也可以成功地（再）催乳。

父親催乳的報(bào)道很少。男性也可以作為另外一種來(lái)源進(jìn)行哺乳，使用輔助喂養(yǎng)管或最近推出的“父親護(hù)理助手”，這是一種形狀類似于乳房的帶有奶瓶的裝置。這些病例雖然罕見(jiàn)，但為研究父系微生物群傳播提供了一個(gè)有趣的機(jī)會(huì)。尤其是因?yàn)閶雰核坪跏芤嬗诟赣H的皮膚接觸，而父親似乎給家庭內(nèi)傳播引進(jìn)了大部分新菌株。             

母乳喂養(yǎng)并不總是局限于一個(gè)母親，因?yàn)樵?strong>交叉哺乳（也稱為共同喂養(yǎng)）中，嬰兒可以從幾個(gè)母親那里獲得母乳。美國(guó)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，大約4%的女性分享母乳，要么自己捐贈(zèng)母乳，要么接受母乳捐贈(zèng)。但是，世界范圍內(nèi)接受和捐贈(zèng)母乳的流行程度各不相同，這取決于社會(huì)文化觀念、宗教關(guān)切和機(jī)構(gòu)支持。這導(dǎo)致純母乳喂養(yǎng)過(guò)程中母乳的量不同，例如44.3%的挪威嬰兒在出生前三天接受額外的母乳喂養(yǎng)，而德國(guó)新生兒則完全沒(méi)有。母乳捐贈(zèng)銀行可以促進(jìn)母乳共享，甚至可以通過(guò)在線平臺(tái)實(shí)現(xiàn)更大規(guī)模的共享。由于無(wú)法通過(guò)非營(yíng)利的母乳捐贈(zèng)銀行滿足目前的母乳需求，這些在線平臺(tái)正變得越來(lái)越受歡迎。但是因?yàn)樵诰€平臺(tái)的母乳經(jīng)常檢測(cè)到病原菌，因此需要采取安全預(yù)防措施。為了防止感染，巴氏殺菌幾乎被納入了所有母乳庫(kù)的標(biāo)準(zhǔn)程序。不管感染風(fēng)險(xiǎn)如何，母乳銀行缺乏國(guó)際法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)操作程序，這就導(dǎo)致了母乳在運(yùn)輸、熱處理和儲(chǔ)存方面的多樣化。這些不同的母乳儲(chǔ)備做法影響到捐贈(zèng)母乳的生物活性蛋白質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。但對(duì)微生物含量的影響仍然未知。巴氏殺菌乳會(huì)減少形成母乳和口腔微生物群的黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)。即使經(jīng)過(guò)巴氏殺菌處理，捐贈(zèng)母乳也會(huì)影響早產(chǎn)兒的腸道微生物群，使其更接近生母母乳喂養(yǎng)嬰兒，而不是配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒。除了熱處理，應(yīng)該研究混合捐贈(zèng)母乳的效果，因?yàn)椴煌?/span>HMO成分可以決定嬰兒腸道微生物群的發(fā)育。最近的一篇綜述強(qiáng)調(diào)了母乳中微生物含量的重要性，并提出了優(yōu)化捐贈(zèng)母乳中微生物含量的策略。這一有關(guān)捐贈(zèng)母乳的監(jiān)管空白應(yīng)該得到解決，并且需要額外研究捐贈(zèng)母乳中的母乳微生物群的保存和恢復(fù)，作為當(dāng)前巴氏殺菌趨勢(shì)的替代品。             

一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)母乳共享研究都是個(gè)案報(bào)告，或不包括深入的成分分析，尤其是微生物方面的研究始終缺乏。然而，這些特定的喂養(yǎng)策略可以為解開(kāi)母乳中和通過(guò)母乳建立的微生物群提供機(jī)會(huì)。

這篇綜述批判性地討論了MTCT可能的改變以及目前描述嬰兒腸道微生物群結(jié)果的證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)為促進(jìn)健康的嬰兒微生物群發(fā)展制定預(yù)防和治療策略提供了機(jī)會(huì)。為婦科和兒科工作人員制定切實(shí)可行的建議，可以防止不必要的MTCT改變。澄清MTCT改變對(duì)嬰兒微生物群發(fā)展的影響是很必要的，以便在家庭、醫(yī)院和國(guó)際衛(wèi)生組織的決策中加以考慮。還需要制定策略來(lái)恢復(fù)已改變的MTCT及其導(dǎo)致的微生物群變化。在剖腹產(chǎn)的情況下，已開(kāi)發(fā)了陰道播種操作來(lái)恢復(fù)母嬰互動(dòng)，方法是用在母親陰道中孵育的紗布來(lái)摩擦新生兒。雖然目前的研究結(jié)果尚不確定，這個(gè)操作也不被正式推薦，但這些研究可以增加對(duì)MTCT的理解，并可能指出被忽視的其他轉(zhuǎn)移機(jī)制。其他微生物群的改變，包括剖腹產(chǎn)或配方奶粉喂養(yǎng)引起的改變，可以通過(guò)補(bǔ)充缺失微生物或通過(guò)針對(duì)腸道微生物群的治療和飲食補(bǔ)充（如益生元、益生菌、合生元或后生元）來(lái)進(jìn)行恢復(fù)。最后，關(guān)于糞便微生物群移植的研究正在興起，它可以為恢復(fù)由MTCT改變引起的缺失或紊亂的微生物群落提供最后的手段。擴(kuò)大對(duì)醫(yī)療程序和生活方式改變的長(zhǎng)期影響的知識(shí)，可以進(jìn)一步影響未來(lái)（醫(yī)療）決策，來(lái)傳播健康而不是疾病。             

為了優(yōu)化預(yù)防和治療措施，在調(diào)查腸道健康時(shí)，進(jìn)一步的研究不應(yīng)只關(guān)注細(xì)菌。對(duì)嬰兒真菌、古細(xì)菌和病毒群落的研究正在增加，這將有助于更好地理解GIT中微生物的發(fā)展和相互作用。

關(guān)于MTCT的其他研究不僅應(yīng)擴(kuò)大其范圍超越細(xì)菌傳播，還應(yīng)考慮本綜述中所述的缺失環(huán)節(jié)。對(duì)于母體來(lái)源，需要進(jìn)一步研究母體微生物群的動(dòng)態(tài)，以繪制可轉(zhuǎn)移微生物的圖譜。將采樣點(diǎn)擴(kuò)展到其他身體部位（如口腔）和環(huán)境將有助于闡明腸道微生物群獲取的機(jī)制，尤其是在研究產(chǎn)孢能力時(shí)。對(duì)于母嬰接觸，可以通過(guò)調(diào)查特定的分娩和喂養(yǎng)特點(diǎn)來(lái)更好地理解其機(jī)制。在分娩期間，母親的排便和給母親灌腸等參數(shù)可能會(huì)影響糞便微生物的MTCT，但這些方面仍有待研究。除了分娩，嬰兒喂養(yǎng)也提供了有趣的研究機(jī)會(huì)，因?yàn)閶雰嚎梢越邮芘浞侥谭?、串?lián)喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)，每種喂養(yǎng)方式都會(huì)改變其MTCT。              

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3. 2019年度回顧 | 技術(shù)貼合輯大放送