美國邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院，約翰·p·赫斯曼人類基因組研究所的研究人員Brian W. Kunkle和法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院的研究人員Benjamin Grenier-Boley等于2019年2月28日在國際著名遺傳學(xué)期刊《Nat Genet》上發(fā)表題為“Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ,tau, immunity and lipid processing”的文章。
本研究中，研究人員對非西班牙裔白人(NHW)進(jìn)行了一項GWAS Meta分析，使用了一個較大的第一階段研究樣本(17個新樣本，46個總數(shù)據(jù)集；n= 21,982，41,944個正常對照)在他們的研究小組。為了對常見變異和罕見變異(MAF≥0.01和MAF < 0.01)進(jìn)行取樣，他們使用一個包含36648992個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)、1380736個插入/缺失和13805個結(jié)構(gòu)變異的千個基因組參考面板來估算研究數(shù)據(jù)。質(zhì)量控制后，選取9456058個常見變異和2024574個罕見變異，在每個數(shù)據(jù)集中結(jié)合Meta分析分析基因型。
研究摘要
晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的部分發(fā)病風(fēng)險由遺傳因素導(dǎo)致。為識別LOAD風(fēng)險位點，研究人員對臨床診斷的LOAD（94,437名患者）進(jìn)行了大型全基因組關(guān)聯(lián)Meta分析。他們確定了20個先前的LOAD風(fēng)險位點并鑒定了5個新的全基因組基因位點（IQCK，ACE，ADAM10，ADAMTS1和WWOX），其中兩個基因位點（ADAM10，ACE）是在最近的全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）-阿爾茨海默病或癡呆的家族患者人中鑒定出來的。
人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域的精細(xì)定位證實了神經(jīng)和免疫介導(dǎo)的疾病單倍型HLA-DR15是LOAD的危險因素。通路分析涉及了免疫、脂質(zhì)代謝、τ結(jié)合蛋白和淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）代謝，結(jié)果表明影響APP和Aβ代謝的遺傳變異不僅與早發(fā)性常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病有關(guān)，而且也與LOAD有關(guān)。風(fēng)險基因和通路分析表明存在稀有變異富集現(xiàn)象（P = 1.32×10-7），這表明了仍有其他稀有變異還有待鑒定。同時他們還確定了LOAD與癡呆家族史和教育的重要遺傳相關(guān)性。
主要圖表說明
表1 階段1、階段2的總結(jié)以及在階段1和2之后發(fā)現(xiàn)的位點達(dá)到全基因組意義的總體Meta分析結(jié)果
圖1. 阿爾茨海默病全基因組關(guān)聯(lián)研究階段1,2,3的結(jié)果Meta分析曼哈頓圖
表2 階段1、階段2、階段3 (A、B)總結(jié)和潛在新基因位點的整體Meta分析結(jié)果
表3 MAGMA通路分析中常見和罕見變異亞群的顯著性差異通路(q≤0.05)
表4 Campion等Aβ-中心生物網(wǎng)絡(luò)的通路分析結(jié)果
圖2.全基因組有顯著差異位點的400個基因中優(yōu)先級最高的基因
綜上所述，本研究確定了五個新的與LOAD關(guān)聯(lián)并可以揭示罕見的疾病風(fēng)險突變（例如，TREM2）。通路中稀有變異的富集與阿爾茨海默病相關(guān)的疾病表明其他罕見變異仍有待識別，擴(kuò)大樣本量，更好估算數(shù)據(jù)將有助于識別它們。
雖然這些罕見變異可能對遺傳發(fā)現(xiàn)的預(yù)測值沒有實質(zhì)性貢獻(xiàn)，但它們將增強(qiáng)對疾病的機(jī)制和潛在的藥物靶點的認(rèn)識?？梢钥闯?，發(fā)現(xiàn)全基因組風(fēng)險基因位點仍然具有挑戰(zhàn)性，但他們的數(shù)據(jù)表明收集現(xiàn)有數(shù)據(jù)和新的分析可以優(yōu)先考慮風(fēng)險基因。研究者們還表明APP代謝不僅與早發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)，而且與LOAD相關(guān)。通路分析表明τ亦參與LOAD早期病理作用。
最后，HLA精細(xì)定位分析對LOAD具有許多免疫修復(fù)和認(rèn)知特征的共同基因結(jié)構(gòu)的遺傳相關(guān)結(jié)果，其中包括許多免疫調(diào)控和認(rèn)知特點，這些研究和干預(yù)不僅闡明了這些關(guān)系背后的機(jī)制，同時也為LOAD提供了富有成效的治療策略。
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