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編譯：Tracy，編輯：謝衣、江舜堯。

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癌細(xì)胞能在相對缺氧和營養(yǎng)不足的環(huán)境中表現(xiàn)出非凡的生長優(yōu)勢，主要是通過以下三方面：(1) 重新編程細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的能量代謝，如葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)；(2) 通過清除和循環(huán)利用，提高養(yǎng)分的攝??；(3) 與微環(huán)境中的其它成分形成代謝串?dāng)_。胰腺癌細(xì)胞中的葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)代謝呈現(xiàn)出復(fù)雜的異質(zhì)性重編程，這主要是由于一些關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變造成的。 

1.1細(xì)胞內(nèi)的糖代謝

胰腺癌細(xì)胞的有氧糖酵解過程，會促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）的表達(dá)并使其向癌細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)移，從而增加對葡萄糖的攝取。其次，胰腺癌細(xì)胞還會表達(dá)許多編碼糖酵解限速酶的基因，增強(qiáng)了Warburg效應(yīng)，促進(jìn)葡萄糖代謝為乳酸。與糖酵解相反，磷酸化的丙酮酸脫氫酶激酶1（PDHK1）可抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）復(fù)合物，阻礙胰腺癌細(xì)胞中的線粒體氧化磷酸化的發(fā)生。為了處理有氧糖酵解過程中產(chǎn)生的過量酸性產(chǎn)物，如乳酸，胰腺癌細(xì)胞還會在質(zhì)膜上表達(dá)羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）、MCT4和CD147來加速乳酸通量。在增強(qiáng)的戊糖磷酸途徑（PPP）非氧化階段，胰腺癌細(xì)胞中的核酮糖-5-磷酸異構(gòu)酶（RPIA）和5-磷酸核酮糖-3-差向異構(gòu)酶（RPE）的表達(dá)增加。除了增加糖酵解途徑中關(guān)鍵酶外，胰腺癌細(xì)胞也比鄰近的正常組織表達(dá)更多的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nampt）。Nampt是合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的限速酶，而NAD是許多氧化還原反應(yīng)中非常重要的輔助因子，Nampt的高表達(dá)可以維持癌細(xì)胞內(nèi)高水平的糖酵解通量。這些代謝過程同時也會受到其他因素的調(diào)節(jié)。胰腺癌中的KRAS被激活后，可持續(xù)刺激下游的信號分子如PI3K和RAF，從而促進(jìn)了上述葡萄糖代謝過程中GLUT1和一些關(guān)鍵酶的表達(dá)。除了調(diào)節(jié)糖酵解過程外，突變的KRAS信號也能刺激磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的線粒體轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致PDHK1磷酸化并限制胰腺癌細(xì)胞中的氧化磷酸化。葡萄糖剝奪反過來也會促進(jìn)KRAS基因的突變，這表明代謝與致癌基因之間存在復(fù)雜的相互作用。TP53突變是增強(qiáng)Warburg效應(yīng)和減少線粒體活動的關(guān)鍵因素。在胰腺癌細(xì)胞中，TP53不僅可以通過增加對氧磷酶2的表達(dá)來促進(jìn)葡萄糖的攝取，而且突變的TP53還能通過維持糖酵解過程中的甘油醛-3-磷酸脫氫酶的穩(wěn)定以支持Warburg效應(yīng)。此外，低氧誘導(dǎo)的HIF-1一方面可增強(qiáng)糖酵解作用和上調(diào)谷氨酰胺果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)氨酶1（GFPT1）的表達(dá)，另一方面通過抑制己糖胺途徑可導(dǎo)致線粒體氧化受損。

1.2細(xì)胞內(nèi)的氨基酸代謝

癌細(xì)胞中高表達(dá)的多種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可滿足自身增殖的需求。作為氮和碳的主要來源的谷氨酰胺（Gln），它的代謝對癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。最初，進(jìn)入線粒體的Gln被谷氨酰胺酶1（GLS1）脫氨為谷氨酸（Glu）。在胰腺癌細(xì)胞中，谷氨酸脫氫酶（GDH）受到抑制，但細(xì)胞質(zhì)中的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（GOT1）表達(dá)升高。在線粒體中，線粒體天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（GOT2）將谷氨酰胺來源的Glu和草酰乙酸（OAA）轉(zhuǎn)化成天冬氨酸（Asp）和α-酮戊二酸（α-KG）。隨后，Asp進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，被細(xì)胞質(zhì)中上調(diào)的GOT1轉(zhuǎn)化為OAA。胞質(zhì)中的OAA在蘋果酸脫氫酶1（MDH1）的作用下轉(zhuǎn)化為蘋果酸，再被蘋果酸酶氧化成丙酮酸。另外，代謝過程產(chǎn)生的還原力可抵抗活性氧（ROS），并在胰腺癌細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對氧化還原過程的控制。因此，胰腺癌細(xì)胞持續(xù)上調(diào)酸性微環(huán)境中GOT1的表達(dá)，以處理生成的ROS進(jìn)而維持癌細(xì)胞存活。以上胰腺癌細(xì)胞中代謝通路的改變主要是由KRAS突變所主導(dǎo)的。除Gln外，胰腺癌細(xì)胞中脯氨酸氧化酶（PRODH1）過表達(dá)，特別是在葡萄糖或Gln受限的條件下，能促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的存活和增殖。在許多臨床病例中發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤中天冬酰胺（Asn）合成酶呈陰性或低表達(dá)。另外，胞內(nèi)和循環(huán)中的支鏈氨基酸的增加也與胰腺癌的進(jìn)展有關(guān)，這可能是TP53突變介導(dǎo)的組織蛋白分解增強(qiáng)和腫瘤消耗減少的結(jié)果。胰腺癌還具有強(qiáng)大的降解氨基酸的能力，擁有可與肝臟相媲美的尿素循環(huán)通路，這對癌細(xì)胞的存活也十分關(guān)鍵。肥胖或具有構(gòu)效活性的AKT（一種已知可加速癌細(xì)胞生長的激酶）可在胰腺癌細(xì)胞線粒體內(nèi)誘導(dǎo)精氨酸酶2的高表達(dá)，該酶可將精氨酸分解為尿素和鳥氨酸。

1.3細(xì)胞內(nèi)的脂代謝

脂代謝不僅為膜的快速形成提供了充足的物質(zhì)基礎(chǔ)，而且還為蛋白質(zhì)翻譯后修飾提供了信號分子和底物。與依賴飲食獲得脂質(zhì)的正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中約93%的三?；视椭舅崾怯删€粒體中的檸檬酸從頭合成的。在胰腺癌中，許多參與從頭合成脂肪酸和膽固醇的酶明顯上調(diào)，如檸檬酸合酶（CS）、ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）、脂肪酸合酶（FASN）、硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）。此外，缺氧或致癌基因KRAS也可促使細(xì)胞外溶血磷脂中單不飽和脂肪酸的攝取增加。在從頭合成膽固醇過程中，過表達(dá)的醛酮還原酶家族成員1B10（AKR1B10）可在胰腺癌中代謝法呢醛和香葉基香葉醇，為膽固醇合成提供中間體。膽固醇的獲取也高度依賴于胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞外攝取增強(qiáng)。與增強(qiáng)的膽固醇合成途徑相比，小鼠胰腺癌細(xì)胞中以高度活化的低密度脂蛋白受體（LDLR）介導(dǎo)的高膽固醇脂蛋白攝取為主。此后，通過高表達(dá)?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1（ACAT-1），過量的游離膽固醇在酯化后以膽固醇酯的形式儲存在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)。

飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸也可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長。ω3和ω6多不飽和脂肪酸（PUFA）都對胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生一定影響。ω3多不飽和脂肪酸通過減少AKT磷酸化抑制癌細(xì)胞增殖，而ω6多不飽和脂肪酸卻能促進(jìn)AKT磷酸化。有研究顯示，在胰腺腫瘤中脂肪酶明顯減少，而棕櫚酸和硬脂酸對胰腺癌細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。因此，目前對脂肪酸在胰腺癌中的復(fù)雜作用還不明確。膽固醇也參與胰腺癌的進(jìn)展。他汀類藥物是膽固醇從頭合成的抑制劑，在一些臨床研究中發(fā)現(xiàn)它有助于提高胰腺癌患者的存活率，但其潛在機(jī)制尚存爭議。與膽固醇在胰腺癌進(jìn)展中的促進(jìn)作用相反，高水平的游離膽固醇具有抑制ACAT-1的作用，可導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和癌細(xì)胞凋亡。

1.4 通過清除和循環(huán)提高養(yǎng)分的獲取

除了重新編程細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)代謝外，胰腺癌細(xì)胞還可以通過其他機(jī)制獲得生存和生長所需的足夠營養(yǎng)。例如，大胞飲途徑可以使細(xì)胞外的大量液體通過大的內(nèi)吞空泡被攝取，這對于后續(xù)細(xì)胞內(nèi)消化和變性后維持胰腺癌細(xì)胞的氨基酸供應(yīng)至關(guān)重要。自噬是另一個重要的細(xì)胞過程，通過降解細(xì)胞大分子和細(xì)胞器，為細(xì)胞內(nèi)提供生物能量流動和物質(zhì)循環(huán)。

1.5 腫瘤微環(huán)境中的代謝串?dāng)_

胰腺腫瘤內(nèi)存在廣泛的異質(zhì)性代謝串?dāng)_。胰腺癌細(xì)胞在不同氧濃度和營養(yǎng)條件下可以采取相對不同的代謝模式。

胰腺癌微環(huán)境具有高度異質(zhì)性，除了癌細(xì)胞外，也存在細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞。胰腺癌細(xì)胞周圍是由膠原網(wǎng)構(gòu)成的致密的纖維組織增生，這會導(dǎo)致缺氧和營養(yǎng)不良，尤其是在腫瘤的中心部位。這些膠原蛋白為癌細(xì)胞提供能量。而且，由致密的纖維組織增生引起的不規(guī)則剪切應(yīng)力會導(dǎo)致PI3K/AKT信號上調(diào)和ROS生成，二者都會促進(jìn)癌細(xì)胞的糖酵解。腫瘤內(nèi)產(chǎn)生大量的乳酸對需氧和缺氧狀態(tài)下胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生不同作用。Connexin-43通道是一種縫隙鏈接，可以將腫瘤組織中心的胰腺癌細(xì)胞在糖酵解過程產(chǎn)生的多余的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)至外周，為灌注良好的需氧型癌細(xì)胞中的氧化磷酸化提供底物，并為胰腺腫瘤的生長提供適宜的化學(xué)環(huán)境。胰腺癌細(xì)胞膜上的Gi-偶聯(lián)受體GPR81也能感知到微環(huán)境內(nèi)的乳酸，促進(jìn)MCTs和CD147基因的表達(dá)?；罨?/span>GPR81可上調(diào)過氧化物酶體PGC-1α和促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生和呼吸。因此，乳酸的吸收和利用都能得到改善，這對于低糖環(huán)境下的胰腺癌細(xì)胞的生長尤為重要。此外，癌細(xì)胞在糖酵解過程中產(chǎn)生的乳酸也具有一定的非代謝作用，如提高腫瘤的侵襲性、降低抗腫瘤免疫、促進(jìn)血管生成等。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是基質(zhì)細(xì)胞的主要類型，它可以被鄰近的癌細(xì)胞刺激，發(fā)生有氧糖酵解和分泌高能量代謝物，如丙酮酸和乳酸。鄰近的癌細(xì)胞，特別是位于正常氧濃度區(qū)的，可以吸收和利用氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的代謝物。CAFs與癌細(xì)胞之間的這種模式被稱為反向Warburg效應(yīng)。CAFs還可通過釋放含有TCA循環(huán)中間產(chǎn)物、氨基酸和脂類的外泌體來豐富微環(huán)境。這些物質(zhì)都是胰腺腫瘤生長的關(guān)鍵因素，特別是在缺乏營養(yǎng)的情況下。然而，胰腺癌細(xì)胞在吸收這些外泌體時，呈現(xiàn)出對線粒體氧化磷酸化的抑制和增強(qiáng)糖酵解作用。大部分CAFs來源于胰腺星狀細(xì)胞（PSCs），在癌變過程中可被激活。特別是在被癌細(xì)胞刺激后，它們可以分泌丙氨酸以支持胰腺癌細(xì)胞的代謝。除了直接提供代謝產(chǎn)物外，活化的PSCs還可以受到鄰近胰腺癌細(xì)胞中KRAS的刺激，從而反過來增強(qiáng)癌細(xì)胞中KRAS信號的下游代謝調(diào)節(jié)通路。此外，來自PSCs的旁分泌肝細(xì)胞生長因子（HGF）也可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞糖酵解代謝的增強(qiáng)。Lipidem^TM是一種富含ω3脂肪酸的乳化劑，它能夠減少PSCs的增殖和抑制胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力，尤其是在聯(lián)合化療藥物吉西他濱使用時作用更明顯。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）時另一種具有免疫功能的基質(zhì)細(xì)胞，也參與微環(huán)境中的代謝串?dāng)_。與正常胰腺中穩(wěn)定狀態(tài)的巨噬細(xì)胞相比，胰腺癌中的TAMs表現(xiàn)出糖酵解代謝增強(qiáng)，促進(jìn)胰腺癌的血管化和轉(zhuǎn)移。TAMs還能通過旁分泌信號促進(jìn)鄰近胰腺癌細(xì)胞的有氧糖酵解，隨后，微環(huán)境中的乳酸能促進(jìn)TAMs向M2型極化，誘導(dǎo)免疫耐受。

2. 耐藥與代謝

吉西他濱是目前胰腺癌化療治療中最常用的藥物。吉西他濱在癌細(xì)胞中會經(jīng)過一系列精確調(diào)控的磷酸化過程，之后它的衍生物可以干擾DNA合成，阻斷癌細(xì)胞生命周期的進(jìn)展，發(fā)揮抗癌作用。

在化療治療中，吉西他濱耐藥與葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)代謝有關(guān)。與親代細(xì)胞相比，長期溫和的吉西他濱治療誘導(dǎo)的具有化學(xué)抗性的胰腺癌細(xì)胞系有更強(qiáng)的有氧糖酵解代謝和更低水平的ROS。增強(qiáng)的糖酵解過程維持低水平的ROS，誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞（CSC）和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型，促進(jìn)了耐藥的發(fā)生。增強(qiáng)的糖酵解過程部分是由升高的HIF-1α介導(dǎo)的。除缺氧外，跨膜蛋白MUC1的高表達(dá)也能激活和穩(wěn)定HIF-1α，進(jìn)而促進(jìn)糖酵解和非氧化PPP以及嘧啶的生物合成。這些因素都會導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥。L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（LAT2）是胰腺癌細(xì)胞中的一種致癌蛋白，可以通過Gln依賴性地激活mTOR，抑制癌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)糖酵解。它們都產(chǎn)生了吉西他濱耐藥表型，而mTOR抑制劑（RAD001）能解決這類吉西他濱耐藥的發(fā)生。過表達(dá)的Nampt提供了大量NAD, 可增強(qiáng)糖酵解代謝并促使癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥。Nampt抑制劑（FK866）可逆轉(zhuǎn)這種耐藥的發(fā)生。此外，吉西他濱還通過ERK/E2F1通路促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞中核糖核苷酸還原酶M2（RRM2）亞基的表達(dá)，促進(jìn)脫氧核糖核苷酸的生物合成，抑制吉西他濱導(dǎo)致的DNA損傷。CG-5是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，能夠抑制E2F1的表達(dá)并提升吉西他濱在胰腺癌中的療效。

與葡萄糖代謝相比，氨基酸代謝在耐藥中的作用尚不明確。增強(qiáng)的Gln代謝可促進(jìn)己糖胺代謝途徑和糖基化。Gln水平對控制ROS產(chǎn)生和激活mTOR很重要，二者均有助于耐藥的形成。吉西他濱治療中引發(fā)的胰腺癌細(xì)胞ROS的產(chǎn)生與用藥劑量有關(guān)。低到中等ROS水平升高能夠激活NF-κB信號傳導(dǎo)和STAT3信號級聯(lián)通路，維持CSC表型和誘發(fā)藥物抗性。除了吉西他濱外，低營養(yǎng)條件也有助于產(chǎn)生中等水平的ROS，進(jìn)而激活RNA結(jié)合蛋白HuR，被激活的HuR可迅速上調(diào)異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）促進(jìn)NADPH循環(huán)，來維持氧化還原平衡并產(chǎn)生對藥物的抗性。因此，與血糖水平高的胰腺癌患者相比，血糖水平低或正常的胰腺癌患者更容易對吉西他濱產(chǎn)生耐藥。

在脂質(zhì)代謝中，FASN表達(dá)上調(diào)，對吉西他濱耐藥也有影響。胰腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的FASN可上調(diào)PKM2的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解和吉西他濱耐藥發(fā)生。高表達(dá)的FASN可緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，維持CSC表型，抑制吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。ω3脂肪酸能抑制NF-κB和STAT3的激活和改善吉西他濱的抗癌作用。

3. 免疫與代謝

胰腺癌是一種低免疫原性腫瘤，具有高度免疫抑制的微環(huán)境，由三種主要的白細(xì)胞亞型構(gòu)成：TAMs、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSCs）。有氧糖酵解是CD8⁺效應(yīng)T細(xì)胞和產(chǎn)生IFN-γ的CD4⁺T細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的關(guān)鍵。Tregs和M2型巨噬細(xì)胞主要是以脂質(zhì)氧化為能量來源，較少依賴糖酵解途徑。腫瘤相關(guān)的MDSCs也會發(fā)生代謝重編程，增強(qiáng)脂肪酸氧化和糖酵解代謝，從而維持其生存和發(fā)揮免疫抑制作用。腫瘤細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)會限制鄰近T細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞功能失調(diào)和腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。除了直接的營養(yǎng)競爭外，腫瘤來源的乳酸鹽是微環(huán)境中重塑免疫的關(guān)鍵，誘導(dǎo)產(chǎn)生M2型TAMs和降低CD8⁺細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能。更重要的是，在胰腺癌細(xì)胞中，乳酸鹽能上調(diào)MDSCs和抑制NK細(xì)胞活性，形成免疫抑制的微環(huán)境。在缺乏熱量時，腫瘤誘導(dǎo)的IL-6會影響宿主的新陳代謝，從而抑制抗腫瘤免疫。因此，代謝為解決免疫抑制提供了新的方向，但同時也限制了許多免疫療法的效果。

在胰腺腫瘤中，從細(xì)胞到微環(huán)境甚至全身水平的葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)代謝的重編程顯著地影響著癌癥的進(jìn)展。而且，胰腺癌的代謝也與抗癌治療有關(guān)。目前，越來越多的胰腺癌患者的臨床試驗(yàn)開始涉及對代謝的調(diào)節(jié)?？紤]到一些代謝調(diào)節(jié)因子的副作用，在未來研究中，非惡性組織中的代謝靶向治療也應(yīng)得到重視。同時，胰腺癌細(xì)胞系也表現(xiàn)出代謝異質(zhì)性的特點(diǎn)。因此，在臨床實(shí)驗(yàn)中識別胰腺癌真正的代謝中心或聯(lián)合不同的靶向代謝治療是十分必要的。綜上所述，更好地了解胰腺癌代謝及其在治療中的作用，有助于制定新的診療策略，改善胰腺癌患者的預(yù)后。

原文網(wǎng)址：https://doi.org/10.1186/s12943-020-01169-7