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編譯：糊糊，編輯：十九、江舜堯。

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非編碼RNA的癌癥標(biāo)志：

目前研究最多的ncRNAs是microRNAs（miRNAs）、長非編碼RNAs（lncRNAs）和環(huán)狀RNAs（circRNAs）。miRNAs是短的ncRNAs（19-24nt），是從具有獨(dú)特干環(huán)結(jié)構(gòu)的較長轉(zhuǎn)錄物中提取的。在功能上，大多數(shù)miRNAs與信使rna相互作用，并誘導(dǎo)其靶基因的轉(zhuǎn)錄后抑制34（圖1A）。lncRNAs可以控制染色質(zhì)修飾、染色體循環(huán)、DNA轉(zhuǎn)錄、編輯和穩(wěn)定影響其翻譯的MRNA或直接與蛋白質(zhì)和其他RNA物種相互作用（圖1B）。circRNAs是一種環(huán)狀RNA轉(zhuǎn)錄物，由簡(jiǎn)單的“反向剪接”過程產(chǎn)生，通過這種過程，線性RNA的3'和5'被連接起來，形成共價(jià)不間斷的環(huán)。circRNAs的功能幾乎沒有被破譯，只有有限的幾個(gè)角色被描述：miRNA應(yīng)答（通過不完全互補(bǔ)的直接相互作用）、與蛋白質(zhì)相互作用和抑制/激活其功能、翻譯成蛋白質(zhì)以及pre-mRNA自身的“后剪接”，這與成熟mRNA的形成（圖1C）。

表1中，作者詳細(xì)介紹了所選miRNAs、lncRNAs或circRNAs的靶點(diǎn)和機(jī)制。

維持增殖信號(hào)

逃避生長抑制

通過體外敲除H19，細(xì)胞周期被阻斷，增殖受到抑制。H19調(diào)節(jié)CDK4和CCND1的基因表達(dá)，影響肝癌中Rb1.24的磷酸化，circRNA，circ-ZEB1.33過度表達(dá)，海綿miR-200a-3p，去壓負(fù)責(zé)Rb磷酸化的蛋白CDK6，使細(xì)胞周期進(jìn)展。

PDAC中最常見的突變之一是K-Ras的激活，然而細(xì)胞可以通過激活衰老來抑制癌基因的永生。整個(gè)過程受miR-137控制，miR-137被K-ras突變激活。miR-137以KDM4A為靶點(diǎn)，通過激活衰老，從而激活抑制腫瘤轉(zhuǎn)化的腫瘤抑制網(wǎng)絡(luò)（包括p53和Rb）。在GC中，lncRNA BC032469過度表達(dá)，高水平與晚期和較短生存期相關(guān)。這種lncRNA通過刺激miR-1207-5p間接導(dǎo)致人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT，端粒酶的催化元件）的過度表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)永生。此外，在CRC中，circRNA，circ_上調(diào)，通過刺激miR-138，阻斷其功能。miR-138靶向兩種重要的癌基因，hTERT和程序性死亡配體1（PD-L1），因此，這種環(huán)rna的上調(diào)間接地誘導(dǎo)了細(xì)胞活性的提高，而且很可能也是免疫逃避。

Dietrich等人發(fā)現(xiàn)miR-622是KRAS的調(diào)節(jié)因子，觀察到miR-622在肝癌中下調(diào)，KRAS上調(diào)。此外，他們還觀察到，通過在對(duì)索拉非尼耐藥的肝癌細(xì)胞中過度表達(dá)miR-622或抑制KRAS，細(xì)胞通過激活凋亡被重新定位到藥物上。熊等人觀察到，在肝癌中，常規(guī)化療上調(diào)了在肝癌（HULC）中高度上調(diào)的lncRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)保護(hù)性自噬。從機(jī)制上講，HULC通過上調(diào)蛋白質(zhì)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）直接誘導(dǎo)自噬。HULC通過阻斷靶向USP22的3個(gè)miRNAs（miR-6825-5p、miR-6845-5p和miR-6886-3p）激活泛素特異性肽酶22（USP22）抑制Sirt1的降解。因此，ncRNA網(wǎng)絡(luò)似乎通過激活肝癌細(xì)胞自噬來調(diào)節(jié)化療耐藥。在PDAC中，circRNA，circ_過度表達(dá)，其高水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)浸潤和短期生存有關(guān)。功能研究表明，circ_通過降低caspase-3和caspase-9的活性抑制細(xì)胞凋亡。

在HCC中，lncRNA H19被證明富含外體，由癌細(xì)胞產(chǎn)生并輸送到內(nèi)皮細(xì)胞，在那里它誘導(dǎo)了CRC中VEGF和細(xì)胞間粘附分子-1.40的增加，Wang等人發(fā)現(xiàn)了一種lncRNA，它是大腸腺瘤性息肉?。?/span>APC）的下游分子，他們稱之為lncRNA-APC1。lncRNA-APC1通過抑制促血管生成因子和外顯子的產(chǎn)生抑制血管生成，通過直接作用抑制Rab5b mRNA的表達(dá)。最后，在GC中，lncRNA，PVT1通過結(jié)合和增加STAT3的磷酸化誘導(dǎo)血管生成，一個(gè)已知的轉(zhuǎn)錄因子VEGF-a。這一不斷擴(kuò)展的lncRNA在血管生成中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，被Yu和Wang稱為“Angio-LncRs”。

體內(nèi)外轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證明GClnc1是一種侵襲調(diào)節(jié)因子。GClnc1以一種非常復(fù)雜的方式發(fā)揮其功能，lncRNA是蛋白質(zhì)的支架，能夠結(jié)合WDR5和KAT2 a，甲基轉(zhuǎn)移酶和乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的成分，控制多個(gè)基因的組蛋白修飾，改變GC的表型。

研究了lncRNA在大腸癌基因組不穩(wěn)定性中的作用，lncRNA能夠在基因組水平上誘導(dǎo)不穩(wěn)定性并保持穩(wěn)定性。lncRNA-NORAD基因敲除導(dǎo)致異常有絲分裂，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定（CIN）。在機(jī)制上，NORAD能夠結(jié)合并分離PUMILIO蛋白，在沒有NORAD的情況下，PUMILIO蛋白抑制一組能夠維持基因組穩(wěn)定性的基因。另一方面，lncRNA CCAT2在CRC中誘導(dǎo)CIN。CCAT2在MSS-CRC中高表達(dá)，以高水平CIN為特征的腫瘤，在體外和體內(nèi)（在骨髓惡性腫瘤小鼠的骨髓細(xì)胞中）都能誘導(dǎo)CIN。CCAT2在CIN中的確切作用僅部分被描述，CCAT2通過控制MYC的表達(dá)來發(fā)揮其功能，眾所周知的基因組完整性調(diào)節(jié)器。

促瘤炎癥

胃腸道癌，如IBD或幽門螺桿菌性胃炎。miR-301a在IBD和CRC患者結(jié)腸組織中高表達(dá)。miR-301a基因敲除小鼠對(duì)化學(xué)性結(jié)腸炎具有抵抗力，促炎細(xì)胞因子水平降低。同樣的基因敲除小鼠在化學(xué)CRC模型中出現(xiàn)的腫瘤較少。

在正常胃粘膜中，miR-22在生理上表達(dá)良好，但在幽門螺桿菌感染的情況下miR-22下調(diào)，下調(diào)NLRP3，NLRP3是GC炎癥的關(guān)鍵調(diào)控因子。

Ye等人描述了lncRNA環(huán)氧化酶-2（Cox-2）在巨噬細(xì)胞極化中的作用，lncRNA Cox-2在M1中表達(dá)良好，在M2巨噬細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。通過敲除M1中的lncRNA Cox-2，這些巨噬細(xì)胞的肝癌殺傷功能喪失，增殖、侵襲、遷移和血管生成受到刺激。在M2巨噬細(xì)胞中觀察到相反的結(jié)果，概述了lncRNA Cox-2在抑制促腫瘤炎癥中的作用。

失調(diào)的細(xì)胞能量學(xué)

為了了解miRNA在腫瘤代謝中的作用，邱等人發(fā)現(xiàn)miR-124-3p通過調(diào)節(jié)磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）和核糖-5-磷酸異構(gòu)酶A（RPIA），一種替代性糖酵解途徑戊糖磷酸途徑的酶，抑制CRC中乳酸的產(chǎn)生。Redis等發(fā)現(xiàn)lncRNA-CCAT2通過控制GLS亞型的表達(dá)，是腫瘤代謝的調(diào)節(jié)因子。高水平的CCAT2誘導(dǎo)谷氨酰胺酶亞型C（GAC）的過度表達(dá)，而谷氨酰胺酶腎亞型沒有改變。CCAT2與裂解因子I復(fù)合蛋白的直接相互作用控制了大腸癌GAC亞型的優(yōu)先合成。此外，位于CCAT2內(nèi)的rs6983267單核苷酸多態(tài)性（G/T）的G等位基因促進(jìn)了GAC選擇性剪接，部分解釋了該等位基因的高CRC風(fēng)險(xiǎn)。65 circRNAs在胃腸道腫瘤代謝中的作用尚未完全被破譯，但第一個(gè)機(jī)制研究開始出現(xiàn)：circMAT2B被上調(diào)在肝癌中，高水平與短OS相關(guān)。

逃避免疫破壞

在HCC中，lnc-表皮生長因子受體（lnc-EGFR）在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中過度表達(dá)，并與體內(nèi)和臨床樣本中腫瘤大小的增加直接相關(guān)。此外，LNC-EGFR席夫能誘導(dǎo)EGFR的過度表達(dá)，抑制IFN-γ的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性。lnc-EGFR直接與EGFR結(jié)合，抑制受體的泛素化。在HCC中，circRNA circTRIM33-12下調(diào)，導(dǎo)致miR-191的表達(dá)下調(diào)，miR-191在生理上受到抑制。高水平miR-191誘導(dǎo)TET1轉(zhuǎn)錄后抑制，降低多種腫瘤抑制因子的水平，包括UL16結(jié)合蛋白1（ULBP1）。ULBP1是自然殺傷2型D受體的配體之一，在激活自然殺傷和T細(xì)胞中起重要作用。

癌癥的一個(gè)新的特征是神經(jīng)發(fā)生（腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)生長）和軸突生成（神經(jīng)末梢生長）。腫瘤細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)。GC的生長受膽堿能信號(hào)的促進(jìn)，胰腺癌（PC）進(jìn)展由腎上腺素能和感覺神經(jīng)激活。但被膽堿能神經(jīng)元抑制和結(jié)腸癌，如果被神經(jīng)高度浸潤則被認(rèn)為更具攻擊性。最近的研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的外體誘導(dǎo)癌周神經(jīng)生長，并且已知外體含有ncRNA物種，因此自然假設(shè)外體ncRNAs是腫瘤-神經(jīng)串?dāng)_的重要成分。

最后，外體被多種蛋白質(zhì)包裹，包括主要的組織相容性復(fù)合物I和II、整合素、乳糖蛋白、CD9、CD63和CD81，它們?cè)谕怏w向特定靶細(xì)胞的傳遞中起著至關(guān)重要的作用。84最近的數(shù)據(jù)證明外體ncRNAs是由腫瘤細(xì)胞分泌的，具有功能性作用（圖2A）。同樣，HCC腫瘤的秘密外顯子體含有miR-103，它下調(diào)多個(gè)內(nèi)皮連接蛋白因此，增加腫瘤細(xì)胞外滲。體內(nèi)數(shù)據(jù)證實(shí)miR-103高表達(dá)的異種移植物更常轉(zhuǎn)移到肺或肝88（圖2B）。

細(xì)胞間通訊中的ncRNA: 癌癥生物標(biāo)記物新發(fā)現(xiàn)

對(duì)于GC，一個(gè)研究組提出了一個(gè)由5個(gè)miRNA組成的小組（miR-16、miR-25、miR-92a、miR-451和miR-486-5p），用于區(qū)分早期GC和健康對(duì)照組（AUC=0.890，訓(xùn)練和驗(yàn)證階段相結(jié)合）。前三個(gè)miRNA是由GC細(xì)胞株分泌的。評(píng)估了miRNA在組織和術(shù)前及術(shù)后血漿中的表達(dá)，報(bào)道了miR-17-5p、miR-21、miR-106a、miR-106b的上調(diào)和let-7c在GC組織和血漿中的下調(diào)。對(duì)血漿來源的5個(gè)lncRNA面板（TINCR、CCAT2、AOC4P、BANCR和LINC00857）進(jìn)行GC診斷的準(zhǔn)確性分析，發(fā)現(xiàn)在鑒別GC與健康對(duì)照（AUC=0.91）方面優(yōu)于癌胚抗原（CEA）。在胃癌前病變（AUC=0.82）和胃腸道間質(zhì)瘤（AUC=0.80）中分離GC也取得了良好的效果。對(duì)于大腸癌，由血清miR-21、miR-29a和miR-125b組成的小組能夠準(zhǔn)確區(qū)分早期結(jié)直腸腫瘤（低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變）和健康對(duì)照組（AUC=0.827）；與對(duì)照組相比，小腫瘤患者（小于5mm）血清miR-125b和miR-29a顯著高表達(dá)。101血清miR-203上調(diào)被報(bào)道為一種預(yù)后生物標(biāo)記物，與預(yù)后不良（HR=2.1）和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)，尤其是肝（OR=6.2）和腹膜（OR=7.2），并可能有助于風(fēng)險(xiǎn)分層。

對(duì)于PC，一個(gè)研究組開發(fā)了一種高準(zhǔn)確度的結(jié)合外顯子蛋白miRNA診斷工具，用于區(qū)分PC患者和健康對(duì)照組（敏感性100%，特異性80%）。四miRNA小組（miR-1246、miR-4644、miR-3976和miR-4306）在訓(xùn)練隊(duì)列中的診斷AUC=0.958，在驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC=0.944。流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定的五蛋白組（CD44v6，MET，CD104，EpCAM，T span8）在訓(xùn)練組中的AUC值為0.977，在驗(yàn)證組中的AUC值為0.933。

大樣本發(fā)現(xiàn)12個(gè)差異表達(dá)的miRNA（miR-16、miR-218a、miR-220a、miR-224、miR-225、miR-227a、miR-229c、miR-230a-5p、miR-2191、miR-2323-3p、miR-2345和miR-2483.5p），其中他們構(gòu)建了4個(gè)不同的miRNA嵌板，與CA19-9一起用于PC診斷。其中一個(gè)小組特別有助于區(qū)分早期（I-II）PC和健康對(duì)照組（AUC=0.93）。

Konno等人觀察到，在早期PC患者的血清中，檢測(cè)高水平的甲基化miR-17-5p是可能的。

一個(gè)研究小組調(diào)查了PC患者唾液樣本中的lncRNAs，并描述HOTAIR和PVT1能夠準(zhǔn)確區(qū)分PC和胰腺良性腫瘤以及健康對(duì)照組（兩者比較AUC=0.909），血漿circ-LDLRAD3與CA 19-9聯(lián)合檢測(cè)，PC和對(duì)照組的AUC分別為0.87。這種環(huán)狀rna的水平與腫瘤的臨床病理特征相關(guān)，可作為一種預(yù)后指標(biāo)。

在胃腸道腫瘤中應(yīng)用ncRNAs作為液體生物標(biāo)記物的主要局限性與研究人群的選擇、體液的選擇或技術(shù)測(cè)量問題（提取、檢測(cè)、量化和標(biāo)準(zhǔn)化策略）有關(guān)。根據(jù)體液和ncRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（EV，與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)結(jié)合），不同的提取方法可以導(dǎo)致不同群體和數(shù)量的RNA的回收。技術(shù)研究，如腦脊液的研究，確定哪種提取方法對(duì)胃腸道的每種液體都是最好的。針對(duì)這些限制的一個(gè)可能的解決方案是使用webtool miRDaR。

Srinivasan等人比較了五種生物流體和不同載體類型（EVs、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)）的多種提取方法，并評(píng)估了提取小RNA用于測(cè)序研究的最佳方法。作為這項(xiàng)研究的一部分，作者開發(fā)了miRDaR，它詳細(xì)說明了在給定的生物流體中，哪種方法是給定miRNA/miRNA子集的最佳提取方法。目前大多數(shù)關(guān)于ncRNA的研究都用作初始篩選方法微陣列，并且數(shù)據(jù)是通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）得到證實(shí)的。在GC中，目前，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中，患者被招募開發(fā)miRNA，用于預(yù)測(cè)化療反應(yīng)的mRNA信號(hào)（NCT03253107）。在表3中，作者列出了循環(huán)生物標(biāo)記物臨床試驗(yàn)，每種主要的胃腸道腫瘤一項(xiàng)。

基于ncRNA的治療可分為兩種主要方法：靶向高表達(dá)的致癌ncRNA（ncRNA抑制）或恢復(fù)ncRNA，后者在癌癥中被下調(diào)并發(fā)揮腫瘤抑制作用（ncRNA模擬）（圖3）。ncRNA抑制療法可以通過使用隔離內(nèi)源性ncRNA的抑制劑來實(shí)現(xiàn)。124種抗miRNA的ASOs被稱為抗miRNA寡核苷酸（AMOs）。

miR-148a模擬物裝載到納米脂質(zhì)體中，經(jīng)腹腔注射，每周兩次，連續(xù)6周，在體內(nèi)治療肝癌。miRNA模擬物抑制腫瘤生長，顯著減少肝纖維化，是肝癌治療的一個(gè)有前途的工具。miRNAs與toll樣受體的直接結(jié)合是眾所周知的，并且能夠激活免疫系統(tǒng)。循環(huán)ncRNAs是一種生物標(biāo)記物，是評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)惡性細(xì)胞和非惡性細(xì)胞之間平衡以及理解不同細(xì)胞間相互作用的理想指標(biāo)。多種證據(jù)表明，抑制高表達(dá)的癌基因ncRNAs或替換腫瘤抑制性ncRNAs可能成為一種新的癌癥治療策略。ncRNAs似乎是誘導(dǎo)下一個(gè)胃腸道腫瘤治療范式轉(zhuǎn)變的最佳候選，類似于單克隆抗體產(chǎn)生的范式轉(zhuǎn)變。接下來的幾年將以ncRNAs治療的發(fā)展為標(biāo)志，其相關(guān)作用，僅次于目前的化療和單克隆抗體將需要建立。

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