編譯：風(fēng)道戀海，編輯：十九、江舜堯。
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目前，非編碼RNA已經(jīng)被認(rèn)為是細(xì)胞的基本組成部分。其由不同的類型組成，包括microRNA（miRNAs）和長非編碼RNA（lncRNAs），它們?cè)谌橄侔┲械木唧w作用仍在研究中。近年來，人們對(duì)乳腺癌中的編碼/非編碼基因進(jìn)行了大量的研究。本文系統(tǒng)地回顧了在乳腺癌中非編碼RNA的功能上以及生理上的相互作用。最后研究者在人類乳腺癌中建立了可靠的非編碼RNA和編碼基因組成直接和間接交互的網(wǎng)絡(luò)，并描述了它們?cè)诎┌Y發(fā)生發(fā)展及其惡性轉(zhuǎn)變過程中所扮演的角色。這些子網(wǎng)絡(luò)簡要而公正地描述了目前乳腺癌中lncRNAs、miRNAs和其他非編碼RNA的作用。
論文ID
原名：The network of non-coding RNAs and their molecular targets in breast cancer
譯名：非編碼RNA的網(wǎng)絡(luò)及其在乳腺癌中的分子靶點(diǎn)
期刊：Molecular Cancer
IF：10.679
發(fā)表時(shí)間：2020.03
通訊作者：Stefano Volinia
通訊作者單位：費(fèi)拉拉大學(xué)（意大利）
DOI號(hào)：https://doi.org/10.1186/s12943-020-01181-x
介紹
非編碼RNA是一組仍在生長和異質(zhì)的基因，其作用于其他非編碼或編碼RNA，并最終調(diào)節(jié)人類細(xì)胞中的大多數(shù)生物過程。它們?cè)谌祟悙盒阅[瘤，特別是乳腺癌中得到了廣泛的研究。非編碼RNA與乳腺癌（BC）的研究通常是從臨床相關(guān)的基因組學(xué)中篩選出一個(gè)或幾個(gè)RNA進(jìn)行分析研究。典型地，這種的工作的分析主要是利用回顧性隊(duì)列來研究乳腺癌的轉(zhuǎn)錄本。
本文主要采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的研究方法。首先，研究者從PubMed中檢索出最近5年發(fā)表的關(guān)于乳腺癌的所有的ncRNAs和miRNAs的文章。為了將本次分析的文章進(jìn)行分類，在考慮眾多因素后依據(jù)這些期刊的影響因子作為標(biāo)準(zhǔn)。利用一種節(jié)點(diǎn)為非編碼RNA或其靶基因，連接相關(guān)文獻(xiàn)的PMIDs的方法，作者得到了本文綜述的組織網(wǎng)絡(luò)。單獨(dú)的RNA和未連接的基因組將作為單獨(dú)的實(shí)體或“子網(wǎng)絡(luò)”進(jìn)行討論。對(duì)網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)分析有助于識(shí)別具有特定作用（即RNA/基因的相互作用的的程度或數(shù)量）的節(jié)點(diǎn)（RNA或基因），并最終確定優(yōu)先級(jí)。
RNA/基因被引用的次數(shù)既取決于實(shí)驗(yàn)方法所確定的它的“真實(shí)”重要性，也取決于它的“感知”重要性，使其成為研究者選擇的因素。圖1顯示了使用該方法定義的非編碼RNAs（ncRNAs）網(wǎng)絡(luò)及其在乳腺癌中的靶點(diǎn)。這里討論的是最顯著的子網(wǎng)絡(luò)及其單個(gè)組成部分和相互作用，目的是了解非編碼RNA在乳腺癌中的參與以及作用。
主要內(nèi)容
1 MiR-200/205 ZEB2子網(wǎng)絡(luò)
ZEB2是該子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵參與者，它將miR-200a/b/c和miR-205組成的集群與miR-30a/e和miR-181連接起來（圖2）。幾個(gè)研究小組分別推斷出miR-200a/b/c在三陰性乳腺癌（TNBC）中下調(diào)，并作為轉(zhuǎn)移抑制因子減少上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤侵襲和耐藥性。MiR-200家族的組成部分靶向其他對(duì)抗惡性過程的基因，其中Rho-GTPase激活蛋白18（ARHGAP18，細(xì)胞形態(tài)、擴(kuò)散、遷移和血管生成的重要調(diào)節(jié)因子）和瘦素受體（OBR），促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的形成，并上調(diào)與乳腺癌相關(guān)的肥胖相關(guān)脂肪因子。此外，在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，miR-205通過阻止上皮細(xì)胞參與了由δNp63α途徑介導(dǎo)的基底樣乳腺癌的移動(dòng)。MiR-205還通過靶向泛素結(jié)合酶E2N（UBC13）與DNA損傷修復(fù)呈負(fù)相關(guān)，促進(jìn)TNBC的放射敏感性。相反地，Le等人證明了miR-200家族（miR-200a/b/c）通過細(xì)胞外囊泡從高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞到低轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞（其中ZEB2和SEC23A下調(diào)）的循環(huán)系統(tǒng)傳遞，誘導(dǎo)EMT，并賦予其在遠(yuǎn)處組織上定植的能力。
MiR-30的家族成員通過靶向TNBC中與侵襲性（ITGA5，ITGB3）和骨模擬（CDH11）相關(guān)的基因，抑制體外細(xì)胞侵襲和體內(nèi)骨轉(zhuǎn)移。一直以來，miR-30a在TP53刺激下通過靶向ZEB2參與EMT的調(diào)節(jié)。與此同時(shí)，miR-30e可以通過層粘蛋白111（LN1）調(diào)節(jié)促進(jìn)乳腺癌腺泡形態(tài)發(fā)生的兩個(gè)干擾因子（SCA1和EIF5A2）。MiR-181a還可能導(dǎo)致pro-MMP-2的激活減少、細(xì)胞遷移和通過基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-14侵襲乳腺癌細(xì)胞。相反地，Kuancan等人證明miR-181a和miR-30e一旦受到SOX2激活的刺激，可通過抑制腫瘤抑制候選基因3（TUSC3）促進(jìn)乳腺癌基底部和管腔的遷移和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。這個(gè)子網(wǎng)絡(luò)包括miR-200c和miR-9之間的另一個(gè)關(guān)鍵聯(lián)系，miR-9作為PDGFR?介導(dǎo)的TNBC的血管生成的拮抗調(diào)節(jié)因子。高水平miR-9具有促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移功能，并介導(dǎo)其向間充質(zhì)細(xì)胞和侵襲性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。此外，miR-9通過直接抑制STARD13，在體內(nèi)外都能促進(jìn)血管腔隙的形成，并且miR-9也是PDGFR介導(dǎo)的活性所必需的。
另一方面，TNBC模型中的miR-200c通過抑制血管腔隙中PDGFR?的活性并作用于EMT誘導(dǎo)中的主要轉(zhuǎn)錄因子ZEB1，然后miR-200c會(huì)強(qiáng)烈抑制腫瘤生長和腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管化損傷。此外，miR-9與miR-203a協(xié)同作用可導(dǎo)致腫瘤具有干細(xì)胞的表型，并在化療藥物治療后從外體囊泡（EV）釋放后產(chǎn)生耐藥性。這些miRNAs以轉(zhuǎn)錄因子One-Cut同源框2（One Cut 2）為靶點(diǎn)，其減少誘導(dǎo)多種與莖相關(guān)基因的表達(dá)，包括NOTCH1、SOX9、NANOG、OCT4和SOX2。阻斷EV-miRNA-ONECUT2軸可能是一種潛在的抗癌策略，并降低化療耐藥性。該網(wǎng)絡(luò)突出了miR-203a的另一個(gè)連接，它與長的非編碼UCA1一起發(fā)生，后者直接或間接影響轉(zhuǎn)錄抑制因子SLUG。MiR-203通過下調(diào)δNp63α的活性以及抑制其SLUG和AXL靶點(diǎn)，阻止了管腔狀乳腺癌細(xì)胞的遷移。值得注意的是，乳腺癌細(xì)胞中UCA1的表達(dá)與TGF-β誘導(dǎo)的EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。在機(jī)制上，UCA1受TGF-β上調(diào)，并與LINC02599（AC026904.1）協(xié)同作用，以激活并維持SLUG。此外，UCA1被認(rèn)為作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）來隔離miR-122，從而促進(jìn)乳腺癌的侵襲。
2 LINC0511-HOTAIR子網(wǎng)絡(luò)
基因之間非蛋白編碼RNA （LINC00511）參與HOTAIR（HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA）相關(guān)的子網(wǎng)絡(luò)。HOTAIR與甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2相連，導(dǎo)致雌激素受體（ER）陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖受損以及凋亡抑制。事實(shí)上，LINC00511通過沉默NLK促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。在這個(gè)子網(wǎng)絡(luò)中，LINC00511被認(rèn)為是一種競爭性內(nèi)源性RNA，通過誘導(dǎo)E2F1的表達(dá)來隔絕miR-185，最終誘導(dǎo)所有亞型的乳腺癌的腫瘤干性以及腫瘤發(fā)生。另一個(gè)子網(wǎng)絡(luò)中HOTAIR可以作為晚期內(nèi)質(zhì)體/溶酶體適配器、MAPK和MTOR激活劑5（HBXIP）的支架，其可以促進(jìn)MYC靶點(diǎn)（即CCNA1、EIF4E和LDHA）的表達(dá)，以及通過HBXIP自身招募的賴氨酸脫甲基酶1A（LSD1）的表達(dá)。與傳統(tǒng)的Claudin-low培養(yǎng)相比，HOTAIR-N在富含層粘連蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)三維器官型培養(yǎng)（lrECM 3D）中表現(xiàn)出侵襲和轉(zhuǎn)移的增加。一旦細(xì)胞附著在細(xì)胞外基質(zhì)上，HOTAIR-N就與組蛋白標(biāo)記物的閱讀器BRD4結(jié)合，從而識(shí)別組蛋白H3甲基化(H3K4me3)。
3 H19/LINK-A/MIR2052HG/miR-25/miR-10b/Eleanor子網(wǎng)絡(luò)
如圖3所示，這個(gè)相對(duì)較大的子網(wǎng)絡(luò)中，Lnc-H19和用于激酶激活的長鏈非編碼RNA 01139（LINK-A）都間接參與了HIF1A的表達(dá)調(diào)控。特別是H19可能通過競爭性內(nèi)源性RNA作用于let-7 miRNA，然后利用LIN28誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的特性和腫瘤發(fā)生。此外，H19可以間接刺激HIF1A和PDK1的表達(dá)，從而促進(jìn)糖酵解途徑，這是腫瘤干細(xì)胞重編程的關(guān)鍵步驟。
因此，對(duì)比糖酵解和腫瘤的干性特性，H19和PDK1可以作為潛在的治療靶點(diǎn)。一直以來，LINK-A通過募集蛋白酪氨酸激酶6（BRK）和LRRK2使自身磷酸化并激活，參與常氧HIF1A穩(wěn)定途徑。從功能上來看，LINK-a與TNBC中的糖酵解重編程相關(guān)，并促進(jìn)腫瘤發(fā)生。通過表觀遺傳機(jī)制下調(diào)Beclin-1甲基化，H19可以促進(jìn)MCF7細(xì)胞對(duì)三苯氧胺的抗性和自噬。在下調(diào)Beclin-1甲基化的過程中需要腺苷高半胱氨酸酶（SAHH）以及DNMT3B的參與。因此，H19/SAHH/DNMT3B軸被認(rèn)為是拮抗他莫昔芬耐藥的治療靶點(diǎn)。LINK-A還與MIR2052HG、miR-25和miR-10b連接，它們都是已知的AKT1激活劑。在這個(gè)子網(wǎng)絡(luò)中，LINK-a中的單核苷酸多態(tài)性（SNP, rs12095274:a?>?G）影響AKT1的磷酸化狀態(tài)，并通過AKT-PREX1相互作用與AKT抑制劑抗性相關(guān)，從而導(dǎo)致患者預(yù)后更差。MiR2052HG還呈現(xiàn)一個(gè)另一個(gè)SNP（rs13260300），這與乳腺癌的高復(fù)發(fā)率和對(duì)芳香化酶抑制劑的抵抗有關(guān)。MiR2052HG通過AKT/FOXO3途徑積極調(diào)節(jié)雌激素受體α（ERα），并限制ERα的泛素化。
MIR2052HG通過以下兩種途徑調(diào)節(jié)ERα的表達(dá)：i）通過降低PKC活性促進(jìn)LMTK3啟動(dòng)子EGR1的募集，間接提高ERα蛋白水平；ii）通過PKC/MEK/ERK/RSK1途徑限制ERα泛素化。這兩種機(jī)制在MIR2052HG的SNP rs13260300和ERα陽性BC中的芳香化酶抑制劑的存在下都被證實(shí)是有效的。MiR-25可以通過沉默B細(xì)胞轉(zhuǎn)位基因2（BTG2）和間接激活AKT和ERK-MAPK途徑以促進(jìn)TNBC中的細(xì)胞增殖。此外，有報(bào)道稱miR-25可以與miR-93（不存在于這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中）相互作用，通過靶向NCOA3的啟動(dòng)子來下調(diào)CGAS。因此，在缺氧條件下的Luminal A細(xì)胞中，它可以決定免疫逃避以及加速細(xì)胞周期進(jìn)程。
參與這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的另一個(gè)microRNA是miR-10b，它以HOXD10和KLF4為靶點(diǎn)，發(fā)揮致癌作用。MiR-10b能通過胞外小泡分泌促進(jìn)TNBC亞型細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，由中性鞘磷脂磷酸二酯酶2（nSMase）介導(dǎo)，并能將非惡性HMLE細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有侵襲能力的細(xì)胞。MiR-10b驅(qū)動(dòng)的腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和自我更新是miRNA的靶點(diǎn)PTEN直接抑制和AKT表達(dá)間接增加的結(jié)果，也是HOXD10和BCL2樣11（BIM）表達(dá)間接增加的結(jié)果。
因此，Kim團(tuán)隊(duì)特別強(qiáng)調(diào)，miR-10b被認(rèn)為是一種“metasta-miR”。該團(tuán)隊(duì)關(guān)注的研究方向是腫瘤抑制因子Tbx、PTEN、DYRK1A和抗轉(zhuǎn)移基因HOXD10。最后，研究發(fā)現(xiàn)Eleanor也在非編碼RNA簇中發(fā)揮作用，順式激活ESR1和FOXO3。Eleanor的抑制作用可能是關(guān)閉含有蛋白質(zhì)的拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（TAD）和靶細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)鍵。
4 MALAT1/miR-100協(xié)同作用
圖4所示的子網(wǎng)絡(luò)主要指長非編碼MALAT1和miR-100。這些非編碼RNA通過VEGFA間接相互連接。MALAT1調(diào)節(jié)VEGFA亞型表達(dá)增強(qiáng)基底樣乳腺癌亞型（BLBC）的TP53的突變。MALAT1與突變的TP53/ID4之間的相互作用是通過SRSF1剪接子介導(dǎo)的，并促進(jìn)了核散斑的MALAT1離域作用及其在VEGFA 的pre-mRNA上的募集。此外，MALAT1作為競爭性內(nèi)源性RNA對(duì)miR-216b的吸收，從而恢復(fù)PNPO的表達(dá)，這與促進(jìn)浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有關(guān)。
MALAT1/miR-216/PNPO促腫瘤轉(zhuǎn)移的軸代表分子治療的靶點(diǎn)，并在Luminal A和TNBC亞型中得到驗(yàn)證。然而，MALAT1的作用仍然存在爭議。其他研究報(bào)道，MALAT1可以抑制促轉(zhuǎn)移因子TEAD的轉(zhuǎn)錄，阻礙TEAD啟動(dòng)子與YAP1之間的相互作用。這提示MALAT1是BLBC中的轉(zhuǎn)移抑制因子。MiR-100通過MSC來源的外泌體在癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移，通過直接靶向哺乳動(dòng)物中的雷帕霉素（mTOR）和調(diào)節(jié)mTOR/HIF-1α軸來決定VEGFA分泌的下調(diào)，事實(shí)上miR-100上調(diào)可以抑制乳腺癌微環(huán)境中的血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖。
此外，miR-100通過抑制TNBC和Luminal A亞型中的調(diào)節(jié)基因（SMARCA5、SMARCD1和BMPR2），與腫瘤干細(xì)胞樣自我更新呈負(fù)相關(guān)。MiR-100在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用也在體內(nèi)得到證實(shí)。
5 MiR-125a/b-miR196子網(wǎng)絡(luò)
圖5顯示了miR-125/HER2子網(wǎng)絡(luò)。MiR-125a/b靶向HER2的3'UTR區(qū)域，該區(qū)域通過上調(diào)HER3蛋白的表達(dá)水平從而使其mRNA水平降低以及降低其在細(xì)胞模型中的致癌作用，包括增加了腫瘤生長率和曲妥珠單抗的耐藥性。一直以來，miR-125b的缺失可以促進(jìn)HER2信號(hào)傳導(dǎo)，并與Luminal A腫瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)。在HDAC5沉默時(shí)，MiR-125a在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡方面也發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這表明在刺激RUNX3/p300通路情況下，MiR-125a通過激活caspase 3/9展現(xiàn)出一種新型抗癌策略。間接的證據(jù)，miR-196也通過改變HOXB7和HOXB7-ERα的相互作用，從而抑制HER2的表達(dá)。但是miR-196被MYC下調(diào)，而MYC回調(diào)HOXB7并促進(jìn)Luminal A樣乳腺癌的發(fā)生和三苯氧胺的抵抗。相反，Jiang等人證明miR-196a與ER-α相互作用后，通過抑制RAS/RAF/MAPK信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)因子SPRED1，促進(jìn)Luminal A樣乳腺癌的生長。
6 MiR-182和miR-96
Yu等人的研究著重于促腫瘤轉(zhuǎn)移的miR-182，它與EMT、侵襲以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成有關(guān)。MiR-182抑制SMAD7的表達(dá)，SMAD7既是轉(zhuǎn)化生長因子β的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，也是轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。此外，miR-96調(diào)節(jié)促凋亡的FOXO1（這是精確治療的相關(guān)靶點(diǎn)），并啟發(fā)了targetaprimiR-96的合理有效的設(shè)計(jì)。理論上，一種選擇性結(jié)合致癌miR-96發(fā)夾前體（RIBOTACs）的共軛小分子的開發(fā)，能夠?qū)撛诘膬?nèi)源性核糖核酸酶（RNase L）招募到FOXO1轉(zhuǎn)錄物中，誘導(dǎo)其裂解。MiR-96的沉默在功能上抑制了FOXO1，并在TNBC中誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。其他文章則強(qiáng)調(diào)了這兩個(gè)miRNA的相反作用。MiR-96和MiR-182都以PALLD基因的3′-UTR區(qū)為靶點(diǎn)。Palladin轉(zhuǎn)錄表達(dá)的下調(diào)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲減少。
然而，當(dāng)存在于miR-96/miR-182結(jié)合位點(diǎn)的SNP 的rs1071738時(shí)（PALLD基因的一種常見功能變異），3'UTR不能結(jié)合靶microRNAs，從而損害細(xì)胞侵襲，這在體外實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。
7 MiR29b 和miR-29c
MiR-29b和MiR-29c都以Hsp47為靶點(diǎn)，Hsp47是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的調(diào)節(jié)因子和乳腺癌發(fā)育的促進(jìn)因子。它們對(duì)ECM基因的間接調(diào)節(jié)，減少了膠原和纖維粘連蛋白的沉積。此外miR-29c靶向TET2，從而抑制5-甲基胞苷（5-mC）轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），引起了的轉(zhuǎn)移表型和基因組不穩(wěn)定性。然而在TNBC中，這種情況被淋巴特異性螺旋酶（LSH）所拮抗，該酶誘導(dǎo)miR-29c表達(dá)的沉默。有趣的是，在S100A7介導(dǎo)的NFkB和TP53通路激活的差異調(diào)節(jié)下，miR-29b分別在Luminal A和TNBC亞型中作為細(xì)胞增殖的抑制和促進(jìn)因子。在MCF7細(xì)胞中，S100A7抑制NFKB信號(hào)后上調(diào)miR-29b，進(jìn)而靶向CDC42和PIK3R1間接激活TP53，從而激活抑制增殖途徑。相反，在MDA-MB-231細(xì)胞中，miR-29b的表達(dá)比在MCF7細(xì)胞中低。NFkB抑制miR-29b從而抑制TP53和促進(jìn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。
8 其他與乳腺癌相關(guān)的非編碼RNA
圖1中，本文展示了所有子網(wǎng)絡(luò)中，其中一個(gè)ncRNAs是雌激素誘導(dǎo)的長非編碼NEAT1，它被認(rèn)為是ceRNA和“sponge” miR-204。MiR-204抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)損傷后并發(fā)生凋亡抑制。這兩個(gè)過程由H19-lncRNA支持，在缺氧條件下，通過隔離HIF2A和F11受體（JAM1）促進(jìn)散斑形成。NEAT1還通過干擾FOXN3/SIN3A的相互作用，促進(jìn)Luminal A細(xì)胞的侵襲、EMT和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并使EMT的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子GATA3受到抑制。
另一種miRNA，miR-27b可以負(fù)性調(diào)節(jié)從而獲得耐藥性，并能誘導(dǎo)腫瘤生長，這是腫瘤干細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵特性。這些作用是通過靶向ENPP1以及間接阻遏ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)體的過度表達(dá)來介導(dǎo)的。治療Ⅱ型糖尿?。?/span>T2D）藥物二甲雙胍支持這一觀點(diǎn)，該藥物可抑制腫瘤干細(xì)胞的生成。MiR-27b也被證明通過抑制PDHX，隨后導(dǎo)致丙酮酸、乳酸和檸檬酸鹽水平的失調(diào)來促進(jìn)Warburg效應(yīng)，從而增加Luminal A和TNBC亞型乳腺癌的細(xì)胞增殖。MiR23b也是近年來科學(xué)研究的對(duì)象，在乳腺癌中是一個(gè)比較顯著的非編碼RNA。
一種抑制血管生成的化合物二十二碳六烯酸（通過外泌體遞送），能夠抑制Luminal A和TNBC中的促血管生成的靶點(diǎn)——PLAU和AMOTL1。此外，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)陽性的激素治療的耐藥細(xì)胞中，miR-23b參與了氨基酸代謝的重新編程，該過程與SLC6A14氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的下調(diào)、自噬的刺激以及SLC1A2轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)天冬氨酸和谷氨酸的導(dǎo)入有關(guān)。
一種乳腺癌抗雌激素抵抗4（BCAR4）的lncRNA與晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移有關(guān)。作為對(duì)CCL21趨化因子的響應(yīng)，BCAR4結(jié)合SNIP1和蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)亞基10（PNUTS），激活非典型的Hedgehog/GLI2轉(zhuǎn)錄程序并促進(jìn)細(xì)胞遷移。已經(jīng)證明BCAR4也參與YAP1介導(dǎo)的葡萄糖代謝的重編程，并通過Hedgehog信號(hào)促進(jìn)糖酵解啟動(dòng)子HK2和PFKFB3的轉(zhuǎn)錄。YAP1-BCAR4-glycolisis軸的激活與乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)，是一個(gè)有趣的鎖定核酸（LNA）傳遞治療靶點(diǎn)。
本文中，miR-34a是被討論最多的非編碼RNA，幾個(gè)獨(dú)立的研究組都指出它是一種抑癌基因。MiR-34a在TNBC中表達(dá)不足，通過直接靶向c-SRC、GFRA3和MCTS1再啟動(dòng)和釋放因子（MCT-1）揭示其抗腫瘤特性。MiR-34a還間接調(diào)節(jié)IL-6，該白介素因子與乳腺上皮腺泡形態(tài)發(fā)生和TNBC中EMT刺激相關(guān)。一直以來，miR-34a被認(rèn)為通過靶向NOTCH1，抑制MCF7細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞特性，并促進(jìn)MCF7細(xì)胞中阿霉素的敏感性。在阿霉素耐藥（MCF7/ADR）的MCF7細(xì)胞中miR-34a表達(dá)水平較低，這可能與TP53突變有關(guān)。miR-34a的其他作用是通過靶向tRNAiMet和AGO2，阻遏細(xì)胞周期進(jìn)行和TNBC的凋亡。此外，miR-34a負(fù)調(diào)控EEF2K和FOXM1原癌基因，兩者都與患者短期生存有關(guān)。
腫瘤抑制因子miR146a（及其相關(guān)miR-146b）受FOXP3上調(diào)，靶向IRAK1和TRAF6，導(dǎo)致Luminal A亞型乳腺癌中NF-kB失活。FOXP3/miR-146/NF-kB軸能夠限制腫瘤生長，可能是一個(gè)有價(jià)值的腫瘤治療靶點(diǎn)。MiR-146a在TNBC亞型中的作用包括減少纖維連接蛋白和抑制上皮表型，TNBC亞型具有通過腫瘤抑制因子WWOX支持的促轉(zhuǎn)移活性，其可以拮抗MYC功能。
討論
非編碼RNA在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用仍受到許多研究者的關(guān)注。在本綜述中，研究者對(duì)最近五年（2014-2019年）的最新文獻(xiàn)進(jìn)行了隨機(jī)的大規(guī)模研究。研究者使用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法來產(chǎn)生最公正的結(jié)果。更為直觀地，研究者通過PubMed查詢的每一篇文章都進(jìn)行了嚴(yán)格的選擇。本綜述研究分析的對(duì)象只包括在體外或體內(nèi)研究方法明確論文。因此，作者排除了純相關(guān)分析的論文。本文研究者利用的方法的所有步驟都在圖6中展示。
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