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編譯：思越，編輯：十九、江舜堯。

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1.LncRNA作為肝臟微環(huán)境和慢性肝病的調(diào)節(jié)劑

肝癌具有病毒感染，再生信號(hào)和低氧微環(huán)境等特性，這些特性為HCC細(xì)胞的增殖和存活提供了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。LncRNA調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，肝臟再生和氧化還原信號(hào)。在這些過(guò)程中，LncRNA的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致慢性肝炎，肝臟過(guò)度生長(zhǎng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生（圖1）。

（1）病毒感染

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是兩種主要引起慢性肝臟炎癥的病毒，未經(jīng)及時(shí)治療會(huì)發(fā)展為HCC。肝炎病毒通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)自身復(fù)制，其中之一是調(diào)節(jié)LncRNA的轉(zhuǎn)錄。HBV X蛋白（HBx）上調(diào)癌基因LncRNA-HUR1，阻斷p53以促進(jìn)HCC生長(zhǎng)，并下調(diào)抑癌LncRNA-Dreh，導(dǎo)致波形蛋白的重新表達(dá)，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。在病毒感染過(guò)程中，宿主免疫通常被激活。然而，肝炎病毒可以改變Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號(hào)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)缺陷。研究表明，HCV感染可上調(diào)IFI6、CMPK2和EGOT等LncRNA的水平，抑制IFN刺激基因（ISG）的表達(dá)，從而導(dǎo)致免疫抑制和慢性炎癥。

（2）肝再生

肝是部分切除或化學(xué)損傷后唯一再生的內(nèi)臟器官。肝切除術(shù)后，由于尿激酶活性升高，肝生長(zhǎng)因子（HGF）被釋放，從而激活EGFR和c-Met，使Wnt等多種信號(hào)增強(qiáng)以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。增殖完成后，TGF-β抑制尿激酶和HGF的功能，從而使肝細(xì)胞回到靜止?fàn)顟B(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA-LALR1、lncHand2等LncRNA參與該過(guò)程。一旦LncRNA失調(diào)，會(huì)誘導(dǎo)持續(xù)性的增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，常導(dǎo)致HCC的發(fā)生。這些LncRNA可能在沒(méi)有肝組織丟失的情況下被激活，或者不能被靜止信號(hào)TGF-β沉默。

（3）氧化應(yīng)激

肝臟約占體重的2%，卻接受約25%的心輸出量。充足的血液供應(yīng)對(duì)其氧需求是必不可少的，而供氧不足或抗氧化機(jī)制不足往往導(dǎo)致缺氧性肝損傷。飲酒、病毒感染、藥物解毒、代謝等多種危險(xiǎn)因素會(huì)誘導(dǎo)活性氧（ROS）的積累，導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激。在缺氧位環(huán)境下，肝癌細(xì)胞通常促進(jìn)血管生成，從而從血流中獲得額外的氧氣供應(yīng)。HIF-1α被證明參與促血管生成過(guò)程。此外，研究發(fā)現(xiàn)，部分LncRNA對(duì)缺氧敏感（如linc-RoR），在缺氧應(yīng)激下上調(diào)HIF-1α以支持肝癌細(xì)胞存活。相反， LncRNA LET等負(fù)調(diào)控HIF-1α的LncRNA，在HCC進(jìn)展中下調(diào)?？赡芤?yàn)?/span>LncRNA LET使RNA結(jié)合蛋白NF90降解，導(dǎo)致HIF-1αmRNA失調(diào)。

2.肝癌組織中LncRNA的異常表達(dá)

表觀遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄復(fù)合物招募和RNA加工是調(diào)節(jié)LncRNA生物發(fā)生的主要過(guò)程。LncRNA基因的表觀遺傳修飾可能遵循與蛋白質(zhì)編碼基因幾乎相同的調(diào)控規(guī)律。在轉(zhuǎn)錄之前，LncRNA啟動(dòng)子內(nèi)通常包含激活染色質(zhì)的標(biāo)志，如H3K9和H3K27的乙?；?/span>H3K4的二甲基化或三甲基化。RNA聚合酶II被招募來(lái)啟動(dòng)LncRNA的轉(zhuǎn)錄，通常，LncRNA基因傾向于與相鄰蛋白質(zhì)編碼基因共享同一啟動(dòng)子，通過(guò)5′端的甲基鳥(niǎo)苷帽、3′端的聚腺苷酸a尾和剪接內(nèi)含子等經(jīng)典途徑被加工為成熟LncRNA。部分LncRNA還可通過(guò)非經(jīng)典途徑，如LncRNA MALAT1和MENβ被RNase P和RNase Z切割后，3′端形成三螺旋結(jié)構(gòu)，在沒(méi)有poly（A）尾的情況下保護(hù)LncRNA 不被降解。

LncRNA的異常表達(dá)被證明與包括HCC在內(nèi)的多種疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)。高通量測(cè)序顯示，與非癌性肝組織相比，HCC組織中LncRNA的表達(dá)譜明顯不同（表1），這些異常表達(dá)通常與抑制/促進(jìn)LncRNA的表觀遺傳沉默/激活、促癌/抑癌轉(zhuǎn)錄因子對(duì)LncRNA的轉(zhuǎn)錄激活/抑制、使LncRNA具有致癌功能的特殊加工模式以及LncRNA與microRNA或蛋白結(jié)合從而影響LncRNA穩(wěn)定性有關(guān)（圖2）

表1 部分失調(diào)LncRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用

（1）表觀遺傳修飾

在HCC進(jìn)展過(guò)程中，LncRNA基因的DNA甲基化和組蛋白修飾，使HCC抑制性LncRNA表達(dá)減少（圖2a）或HCC促進(jìn)性LncRNA表達(dá)增加（圖2b）。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1和DNMT3誘導(dǎo)抑癌基因LncRNA-MEG3的啟動(dòng)子高甲基化，其表觀遺傳沉默導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡抵抗和肝癌生長(zhǎng)。由于H3K27乙?；饔迷鰪?qiáng)使得linc00441過(guò)度表達(dá)，linc00441又使DNMT3A發(fā)生甲基化并使其鄰近基因RB1失活，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖

（2）轉(zhuǎn)錄激活

已經(jīng)證實(shí)，YAP、c-Myc和β-catenin等致癌轉(zhuǎn)錄因子在肝癌組織中過(guò)度表達(dá)，并啟動(dòng)如LncRNA等非編碼基因的轉(zhuǎn)錄。在肝癌中檢測(cè)到增強(qiáng)的Myc信號(hào)，可能與被Myc調(diào)節(jié)的LncRNA（如linc00176）有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞周期停滯和壞死。（圖2c）

（3）RNA加工

LncRNA轉(zhuǎn)錄本經(jīng)過(guò)特殊處理，例如選擇性剪接（圖2d）等方式為肝癌的發(fā)生發(fā)展提供致癌作用。剪接因子MBNL3在胎兒肝臟和肝癌組織中高表達(dá)，被證明可誘導(dǎo)外顯子4包含LncRNA PXN-AS1，使得LncRNA PXN-AS1與PXN mRNA相互作用并防止其降解，從而導(dǎo)致肝癌發(fā)展。

（4）其他

LncRNA可作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（ceRNA）與miRNA結(jié)合，行使miRNA海綿的作用，影響miRNA靶基因的表達(dá)，而miRNA也會(huì)影響LncRNA的表達(dá)（圖2e）。miR-34a直接結(jié)合LncRNA-UFC1以降低其半衰期，從而抑制LncRNA-UFC1誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞增殖。部分蛋白質(zhì)（如RNA結(jié)合蛋白RBPs）還可以結(jié)合LncRNA來(lái)調(diào)節(jié)代謝，并通過(guò)物理相互作用調(diào)節(jié)LncRNA的穩(wěn)定性。

3.肝癌中LncRNA的功能機(jī)制

LncRNA可以通過(guò)與DNA結(jié)合、RNA相互作用、與蛋白質(zhì)結(jié)合、產(chǎn)生小肽等途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。與DNA結(jié)合使LncRNA重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳修飾，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)；LncRNA作為分子海綿與mRNAs或miRNAs相互作用，從而調(diào)節(jié)mRNAs的穩(wěn)定性和翻譯或miRNAs與自身靶點(diǎn)的結(jié)合；LncRNA能夠與蛋白質(zhì)結(jié)合，調(diào)節(jié)其構(gòu)象、定位或穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成或解離；部分LncRNA含有小的開(kāi)放閱讀框（SORF），編碼具有生物功能的肽參與HCC的進(jìn)展。（圖3）

（1）DNA結(jié)合和染色質(zhì)重塑

LncRNA在蛋白質(zhì)編碼區(qū)或非編碼區(qū)通過(guò)順式或反式與DNA結(jié)合，調(diào)控基因的表達(dá)（圖3a）。LncRNA XIST通過(guò)與DNA結(jié)合，在早期發(fā)育過(guò)程中介導(dǎo)X染色體失活。典型的LncRNA-DNA相互作用位點(diǎn)可能位于某些基因的啟動(dòng)子或其他調(diào)控DNA序列（如增強(qiáng)子）中，通過(guò)形成RNA-DNA雜交（R-loop）來(lái)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而提供信號(hào)來(lái)招募生物分子（如表觀遺傳修飾劑）來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，或在空間上將啟動(dòng)子和增強(qiáng)子/抑制子結(jié)合起來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。LncRNA-Khps1直接與SPHK1基因啟動(dòng)子相互作用形成LncRNA-DNA結(jié)構(gòu)，招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300/CBP激活SPHK1的表達(dá)。

在肝癌的發(fā)展過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)存在表觀遺傳修飾劑的失調(diào)，如DNMTs、EZH2、HDACs、PCAF。研究發(fā)現(xiàn)，這些表觀遺傳修飾因子可以被肝癌中的LncRNA調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致表觀遺傳改變異常，如低甲基化、高甲基化。LncRNA-UPAT可以直接與UHRF1結(jié)合，從而保護(hù)UHRF1不被降解，促進(jìn)HCC進(jìn)展。

（2）mRNA和miRNA的海綿作用

miRNAs結(jié)合mRNAs來(lái)調(diào)節(jié)mRNA的轉(zhuǎn)換被證明是調(diào)控細(xì)胞事件的重要機(jī)制。LncRNA可與mRNA相互作用，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和易位；LncRNA也可發(fā)揮miRNA海綿作用，抑制miRNA與其自身靶點(diǎn)的結(jié)合（圖3b）。LncRNA H19包含兩個(gè)let-7 miRNA功能結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)與miRNA結(jié)合，從而促進(jìn)靶mRNA Dicer和Hmga2的表達(dá)。LncRNA-miRNA的相互作用，有時(shí)是通過(guò)改變LncRNA自身的功能而影響細(xì)胞過(guò)程，而非改變結(jié)合的miRNA。LINC00673通過(guò)抑制SRC-ERK信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抑癌作用，A-G核苷酸突變?yōu)?/span>miR-1231提供了結(jié)合位點(diǎn)，從而miR-1231抑制了LINC00673的抑癌作用。

雖然在HCC中，存在UFC1等LncRNA通過(guò)與mRNA穩(wěn)定蛋白HuR結(jié)合，從而穩(wěn)定β-catenin mRNA，并激活Wnt信號(hào)促進(jìn)HCC進(jìn)展。但LncRNA更多的是通過(guò)對(duì)miRNA的調(diào)控，間接影響mRNAs的穩(wěn)定性，而不是直接與mRNA結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在肝癌發(fā)展過(guò)程中大部分處于下調(diào)狀態(tài)，可能與miRNA加工過(guò)程的缺陷、pre-miRNA核受損、LncRNA介導(dǎo)的miRNA失調(diào)有關(guān)。LncRNA調(diào)控miRNA的機(jī)制主要有兩種，即表觀遺傳修飾和充當(dāng)miRNA海綿。作為miRNA海綿時(shí)，LncRNA阻斷了miRNA與其靶基因之間的聯(lián)系，導(dǎo)致部分肝癌相關(guān)基因的重新激活。LncRNA-HULC作為miR-186的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA，上調(diào)HMGA2的表達(dá)以促進(jìn)HCC生長(zhǎng)。

（3）蛋白質(zhì)相互作用與調(diào)控

LncRNA可以與蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)蛋白的定位和穩(wěn)定性，以及通過(guò)作為支架的功能介導(dǎo)蛋白-蛋白復(fù)合物的組裝（圖3c）。LncRNA XIST在X染色體失活中起著核心作用，通過(guò)與LBR結(jié)合，引導(dǎo)失活的X染色體定位于核膜上，使XIST在X染色體上擴(kuò)散，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄沉默。這可能與蛋白質(zhì)與LncRNA的親和力改變引起。LncRNA HOTAIR可以與組蛋白修飾劑PRC2和LSD1結(jié)合，形成新的蛋白質(zhì)復(fù)合物。相反，部分LncRNA可以競(jìng)爭(zhēng)性地引起蛋白質(zhì)復(fù)合物的分離。

在HCC的發(fā)病機(jī)制中，上述功能也發(fā)揮重要的作用。部分肝癌相關(guān)蛋白的亞細(xì)胞定位受到LncRNA的調(diào)控，LncRNA-MUF與AXNA2相互作用，促進(jìn)其細(xì)胞質(zhì)移位，進(jìn)而激活WNT信號(hào)促進(jìn)肝癌進(jìn)展。 LncRNA還可介導(dǎo)癌蛋白和腫瘤抑制因子的穩(wěn)定，LncRNA-PRAL促進(jìn)p53與HSP90的相互作用，從而阻止p53與MDM2的結(jié)合，抑制肝癌生長(zhǎng)。作為支架，LncRNA HOTAIR可與PRC2和E3連接酶Mex3b結(jié)合，促進(jìn)PRC2的降解，誘導(dǎo)肝癌進(jìn)展。LncRNA FTX可與MCM2結(jié)合，將其從染色質(zhì)中分離，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并抑制肝癌生長(zhǎng)。

（4）編碼小肽

最近研究表明，部分LncRNA含有少于100個(gè)氨基酸開(kāi)放閱讀框（sORFs），可以產(chǎn)生功能性肽段（圖3d）。隨著生物信息學(xué)和測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，更多的之前認(rèn)為是非編碼的轉(zhuǎn)錄本被鑒定為sORFs。有研究發(fā)現(xiàn)，位于細(xì)胞質(zhì)中約40%的人類(lèi)LncRNA可能被翻譯，但質(zhì)譜分析只鑒定出很少的LncRNA翻譯產(chǎn)物，可能與小肽的快速降解有關(guān)。在肝癌發(fā)生發(fā)展中，有關(guān)LncRNA編碼的小肽的研究還很有限。可能與小肽的不穩(wěn)定性、與已經(jīng)注釋的蛋白不同源或沒(méi)有生物功能有關(guān)。

圖3 LncRNA在肝癌中的作用機(jī)制。（A）LncRNA通過(guò)與啟動(dòng)子或遠(yuǎn)端調(diào)控元件結(jié)合，與DNA相互作用，調(diào)控基因表達(dá)；（B）LncRNA與mRNAs結(jié)合調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)；LncRNA還可作為分子海綿與miRNA結(jié)合，使miRNA靶向基因重新激活；（C）LncRNA作為支架與蛋白質(zhì)相互作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性或促進(jìn)蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成；（D）部分LncRNA具有編碼小肽的潛能，通過(guò)小肽發(fā)揮其生物學(xué)功能。

4.LncRNA作為肝癌標(biāo)志物中的意義

HCC相關(guān)的LncRNA通過(guò)不同的機(jī)制，促進(jìn)或抑制HCC的發(fā)生，為HCC的治療提供治療策略（圖4）。

（1）維持增殖信號(hào)

細(xì)胞增殖通常由受體酪氨酸激酶（RTKs）的激活以及細(xì)胞周期進(jìn)展共同決定。正常細(xì)胞限制其增殖以維持生物體的正常結(jié)構(gòu)，而RTKs（如EGFR、c-Met、IGF1R和IGF2R）的結(jié)構(gòu)性激活可導(dǎo)致肝癌等腫瘤的發(fā)生。此外，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)異常也被證明與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。細(xì)胞周期由細(xì)胞周期蛋白及相關(guān)激酶調(diào)控，檢查點(diǎn)蛋白Cyclin D1, CDK4和CDK6的失調(diào)被證明與HCC細(xì)胞增殖呈正相關(guān)。在HCC中，lnc-EGFR、LINC01225等通過(guò)與EGFR互作用，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)性激活，促進(jìn)肝癌生長(zhǎng)。LncRNA-UFC1與蛋白HuR結(jié)合，使β-catenin和CDK4/6、c-Myc、cyclin D1等檢測(cè)點(diǎn)蛋白的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)化和增殖增強(qiáng)。（圖4a）

（2）細(xì)胞能量失調(diào)

癌細(xì)胞通過(guò)對(duì)代謝途徑重編程，以提供能量和構(gòu)建所需元件。涉及的途徑包括有氧糖酵解、谷氨酰胺解、脂肪生成等。有氧糖酵解是癌細(xì)胞產(chǎn)生能量的主要方式，谷氨酰胺被裂解與NADPH的產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化機(jī)制相關(guān)，脂肪生成可促進(jìn)膜生物合成和能量?jī)?chǔ)存。LncRNA被認(rèn)為與代謝酶失調(diào)和HCC細(xì)胞異常能量模式有關(guān)（圖4b）。LncRNA TUG1能夠刺激miR-455-3p的轉(zhuǎn)錄，并下調(diào)AMPKβ2的蛋白水平，從而激活HK2表達(dá)，提高肝癌細(xì)胞的糖酵解能力。LncRNA HOTTIP上調(diào)GLS1的表達(dá)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的谷氨酸分解和增殖。ACSL1可產(chǎn)生用于脂質(zhì)合成的acyl-CoAs合成酶，LncRNA-HULC通過(guò)激活ACSL1調(diào)節(jié)肝癌中的脂肪生成。

（3）影響腫瘤干細(xì)胞

干細(xì)胞具有無(wú)限復(fù)制和分化細(xì)胞的能力，對(duì)于肝臟的再生能力十分重要。但是，腫瘤干細(xì)胞（CSCs）是腫瘤治療的主要障礙，也是大多數(shù)腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)的原因。CD133、CD24、EpCAM、ICAM-1等干細(xì)胞標(biāo)志物，已證明在HCC的進(jìn)展和耐藥中起著關(guān)鍵作用。Wnt/β-catenin、JAK-STAT和Hippo-YAP通路也參與HCC干細(xì)胞的維持。研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA能夠在轉(zhuǎn)錄后或翻譯后水平上調(diào)節(jié)Wnt-β-catenin途徑，LncRNA-DANCR可以與β-catenin的mRNA結(jié)合以防止被miRNA降解。此外，LncRNA通過(guò)促進(jìn)或抑制IL-6-STAT信號(hào)傳導(dǎo)，從而上調(diào)或下調(diào)HCC細(xì)胞株，LncRNA-DILC通過(guò)抑制IL6-STAT3途徑發(fā)揮抑癌作用，抑制HCC干細(xì)胞的增殖。不僅如此，lncBRM與BRM蛋白相互作用，促進(jìn)BRG1嵌入BAF復(fù)合物的組裝，激活YAP1的表達(dá)（圖4c）。

（4）激活腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致大多數(shù)癌癥惡化。轉(zhuǎn)移始于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），隨后間充質(zhì)樣細(xì)胞侵入血管，細(xì)胞對(duì)缺氧耐受并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的器官。研究發(fā)現(xiàn)，EMT過(guò)程和血管生成被認(rèn)為是導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移的重要事件。部分LncRNA能夠調(diào)節(jié)EMT標(biāo)記物的表達(dá)和血管形成，從而影響HCC轉(zhuǎn)移（圖4d）。LncRNA ATB和ZFAS1可以miRNA海綿作用，激活間充質(zhì)ZEB1，促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移。LncRNA ZEB1-AS1通過(guò)提高其啟動(dòng)子活性刺激ZEB1的表達(dá)從而促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移，而ZEB1-AS1低甲基化患者與高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和低生存率相關(guān)。此外，波形蛋白可以與LncRNA-Dreh相互作用，抑制HCC的發(fā)展。

圖4 LncRNA作為肝癌標(biāo)志物的意義。（A）生長(zhǎng)因子受體/RTK信號(hào)與細(xì)胞周期進(jìn)展異常調(diào)控引起持續(xù)增殖；（B）代謝重編程引起能量失調(diào)；（C）CSC相關(guān)信號(hào)的過(guò)度激活導(dǎo)致干細(xì)胞升高；（D）間葉細(xì)胞樣標(biāo)志物的過(guò)度表達(dá)與血管的形成增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移。

5.LncRNA對(duì)肝癌的診斷和治療價(jià)值

肝癌的診斷主要依靠超聲顯像和AFP測(cè)定。但對(duì)于肝癌早期患者，以上檢測(cè)的靈敏度較低。目前，切除、肝移植等手術(shù)方法是早期肝癌唯一可行的治療方法，而晚期肝癌基本上無(wú)法治愈。

（1）LncRNA作為肝癌潛在生物標(biāo)志物

與正常肝組織相比，大量LncRNA在HCC中異常表達(dá)。但是單獨(dú)使用LncRNA無(wú)法區(qū)別肝癌與其他肝臟疾病。目前常用LncRNA聯(lián)合其他分子，特別是肝癌標(biāo)志物AFP進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)。除了AFP，miRNAs或mRNAs也可以與LncRNA聯(lián)合預(yù)測(cè)HCC。此外，液體活檢相比于組織活檢，是無(wú)創(chuàng)的理想診斷方法。LncRNA UCA1, WRAP53, PVT1和uc002mbe.2存在于體液中，LncRNA-HULC可在血液樣本中檢測(cè)到，并且可通過(guò)qPCR檢測(cè)。進(jìn)一步研究表明，這些LncRNA來(lái)源微泡和凋亡小體等胞外小泡（ev）的分泌，可通過(guò)超速離心和過(guò)濾分離。

（2）LncRNA作為肝癌治療靶點(diǎn)

肝癌的預(yù)后總體較差，部分原因是因?yàn)槿狈χ委煱悬c(diǎn)。肝癌中最常用的靶向藥物是靶向RTKs的索拉非尼，但也常觀察到耐藥性。LncRNA相比于比蛋白質(zhì)靶向制劑具有設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，主要包括反義寡核苷酸（ASOs）和RNA干擾（RNAi），通過(guò)靶向LncRNA對(duì)肝癌具有良好的抗癌活性。ASO介導(dǎo)的linc00210沉默被證明可以抑制HCC細(xì)胞更新和侵襲，并且RNAi敲除LncRNA-CASC9顯著減少HCC小鼠模型中腫瘤的形成。目前以肝癌為靶點(diǎn)的ASOs和RNAi的研究范圍很廣，已經(jīng)應(yīng)用于HBV的治療。此外，除癌基因LncRNA的敲除外，腫瘤抑制性LncRNA的遞送也是一種替代策略。

本文主要介紹了LncRNA在肝癌中的異常表達(dá)涉及的主要過(guò)程，并總結(jié)了LncRNA作為腫瘤抑制因子或致癌基因調(diào)控肝癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。此外，還對(duì)LncRNA在肝癌中的診斷和治療潛力進(jìn)行了總結(jié)。LncRNA正逐漸成為RNA生物學(xué)和腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。LncRNA通過(guò)調(diào)節(jié)其結(jié)合分子的表達(dá)、定位、穩(wěn)定性、活性等特性，引起持續(xù)增殖、代謝異常、干細(xì)胞增多和轉(zhuǎn)移等一系列癌表型，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生和發(fā)展，部分存在于體液中的LncRNA具有單獨(dú)作為潛在HCC生物標(biāo)記物或與其他分子聯(lián)合提高特異性的價(jià)值。

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