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編譯：lyue，編輯：十九、江舜堯。

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膀胱癌是全球第十大常見癌癥，其發(fā)病率和死亡率高。膀胱癌主要分為兩類：非肌層浸潤性和肌層浸潤性。非肌層浸潤性膀胱癌占75%以上，指癌細(xì)胞浸潤到膀胱粘膜和粘膜下層。而當(dāng)膀胱癌細(xì)胞侵犯到肌層被認(rèn)為是肌層浸潤性膀胱癌。目前，膀胱鏡檢查是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，該檢查為高度侵入性，并且由于原位癌難以檢測而偶爾會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，多重篩查，如上尿路放射成像和計算機斷層掃描，對于膀胱癌的診斷仍是必不可少的。盡管膀胱癌的治療方法很多，比如手術(shù)、化療和放療，但患者的預(yù)后和臨床反應(yīng)各不相同。

研究學(xué)者們對控制膀胱癌發(fā)病機理的遺傳全景（genetic landscape，指遺傳突變和表觀遺傳修飾）的興趣日益濃厚。膀胱癌的全基因組測序揭示了TP53（一種主要抑癌基因）和CDKN1A（細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑，引起膀胱癌細(xì)胞分裂失控）的遺傳消融。這兩個突變基因相互關(guān)聯(lián)，均與膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。此外，癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）的大量RNA測序，報道了非編碼RNA（ncRNA），特別是microRNA（miRNA）的表觀遺傳調(diào)控在膀胱癌進(jìn)展中的作用。遺傳和表觀遺傳調(diào)控均強調(diào)了深入剖析癌癥生物標(biāo)志物對改善膀胱癌診斷和預(yù)后的重要性。

在這篇綜述中，作者描述了ncRNA與膀胱癌發(fā)病機制的相關(guān)性；總結(jié)了ncRNA，特別是miRNA和lncRNA的表達(dá)調(diào)控及其在促進(jìn)或抑制膀胱癌腫瘤生長和發(fā)展中的作用。此外，作者討論了ncRNA表達(dá)譜作為膀胱癌診斷和治療基礎(chǔ)的潛力。這些發(fā)現(xiàn)將有助于展現(xiàn)利用ncRNA防治膀胱癌的可能性。

1 非編碼RNA（ncRNA）

隨著高通量基因組測序和陣列測序分析的技術(shù)發(fā)展，約90%的人類基因組已被轉(zhuǎn)錄分析。盡管轉(zhuǎn)錄基因組可以編碼約20,000個蛋白質(zhì)，但這僅占整個基因組2%；即，不是所有的RNA被翻譯成功能蛋白。更多證據(jù)表明，這些不編碼蛋白質(zhì)的RNA（即非編碼RNA，ncRNA）是基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵因素，并參與許多人類疾病的進(jìn)展。例如，ncRNA調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因沉默，從而導(dǎo)致mRNA降解和蛋白質(zhì)翻譯失敗。此外，ncRNA通過引導(dǎo)異染色質(zhì)形成，從而重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。 ncRNA還參與了順式和反式基因調(diào)控，從而增強或抑制基因表達(dá)。因此，ncRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、再生和凋亡中將是至關(guān)重要的，并有助于維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

ncRNA按其長度分為兩種類型：小ncRNA和長ncRNA（即lncRNA）；小ncRNA包括核糖體RNA（rRNA），轉(zhuǎn)移RNA（tRNA），microRNA（miRNA）和與piwi蛋白相互作用的RNA（piRNA），小ncRNA的核苷酸少于50個，但在基因表達(dá)中起重要的調(diào)節(jié)作用。除了充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)翻譯調(diào)節(jié)劑的rRNA和tRNA外，miRNA被證實在調(diào)節(jié)人類疾病進(jìn)展，尤其是癌癥進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miRNA失調(diào)（過度表達(dá)或低表達(dá)）將通過影響復(fù)雜的分子信號網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致癌變。與小ncRNA相比，lncRNA片段具有更長的序列，通常包含超過200個核苷酸。lncRNA具有與miRNA類似的功能，可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，如蛋白質(zhì)翻譯和轉(zhuǎn)錄后沉默。另外，lncRNA通過組蛋白修飾或干擾miRNA調(diào)控來抑制順式和反式基因翻譯。CircRNA也是一種ncRNA，但其結(jié)構(gòu)不同于線性mRNA。circRNA具有多種類型和復(fù)雜的功能，尚未得到充分研究。

與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，ncRNA具有不同的特點和優(yōu)勢，將可能作為極有前景的治療方案。ncRNA分子量在數(shù)千道爾頓左右，包含許多氫鍵供體和受體，帶有多個負(fù)電荷，具有良好的組織相容性。由于其分子量小，因此與大分子抗體藥物相比，ncRNA將更容易穿透組織屏障并到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。因此，ncRNA作為新型治療靶點，將具有顯著優(yōu)勢。

圖1 腫瘤RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

2 miRNA與膀胱癌

miRNA于1993年被首次鑒定發(fā)現(xiàn)，為具有約22個核苷酸的單鏈ncRNA；通過在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，而調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化和凋亡。由雙鏈RNA特異性核酸酶RNASE Ⅲ-Rosha和雙鏈RNA結(jié)合蛋白DGCR8組成的微處理器(microprocessor)復(fù)合體將pri-miRNA轉(zhuǎn)化為pre-miRNA，而最終形成了miRNA。Pre-miRNA由轉(zhuǎn)運蛋白XPO5轉(zhuǎn)運后，被核酸酶DICER切割為成熟miRNA，miRNA將整合到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）中。當(dāng)miRNA與目標(biāo)基因mRNA的3'UTR區(qū)互補時，RISC將抑制蛋白質(zhì)翻譯，并且mRNA也將被核酸內(nèi)切酶降解。這些過程表明了miRNA在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因沉默中的主要作用。

從miRNA定位于與癌癥相關(guān)的基因組區(qū)域起，它便開始其在多種類型的癌癥發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的基本作用。miRNA在癌癥調(diào)節(jié)中既具有促癌作用，又具有抑癌作用。比如，miR-155是一種具有雙重作用的miRNA之一。Kong等人發(fā)現(xiàn)了在體內(nèi)乳腺癌模型中，miR-155的過表達(dá)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移并加強血管生成。此外，B細(xì)胞淋巴瘤中miR-155的過表達(dá)刺激腫瘤細(xì)胞增殖失控和誘導(dǎo)其產(chǎn)生抗凋亡效應(yīng)。盡管miR-155具有強致癌效應(yīng)，但Levati等人的研究也證實了miR-155表達(dá)可誘導(dǎo)黑色素瘤的抗增殖作用。此外，miR-155基因敲入能夠抑制胃癌細(xì)胞遷移和侵襲能力。這表明miRNA調(diào)控腫瘤發(fā)生具有明顯的腫瘤和組織特異性。綜上所述，在癌癥發(fā)展過程中，探索miRNA的復(fù)雜生物學(xué)作用將勢在必行，這對靶向miRNA在未來治療和診斷中的應(yīng)用開發(fā)至關(guān)重要。

在膀胱癌中，二代測序和生物信息學(xué)分析確定了許多參與調(diào)控膀胱癌發(fā)展的miRNA。2011年，Zhu等人通過高通量測序鑒定了膀胱癌中226種差異表達(dá)的miRNA；其中，182個miRNA上調(diào)而44個miRNA下調(diào)。Gottardo等人進(jìn)行了臨床患者樣本miRNA篩選，并發(fā)現(xiàn)與膀胱正常粘膜相比，膀胱癌患者會出現(xiàn)miRNA表達(dá)失調(diào)。如下表1，舉例說明了膀胱癌中差異表達(dá)的miRNA及其靶基因。

表1 膀胱癌中差異表達(dá)的miRNA及其靶基因

目前，已有多項研究闡明了miRNA在調(diào)節(jié)膀胱癌增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和耐藥性發(fā)展中的作用。Liu等人證實了miR-221在膀胱癌中的致癌作用。siRNA敲低miRNA表達(dá)和miR-221抑制能夠抑制膀胱癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡，其分子機制與其阻斷促癌JAK-STAT3信號通路有關(guān)。此外，過表達(dá)的miR-221可能通過負(fù)調(diào)控caspase 8/3途徑而發(fā)揮抗膀胱癌細(xì)胞凋亡作用。作為腫瘤抑制因子，miR-129在膀胱癌中低表達(dá)。miR-129的表達(dá)恢復(fù)將通過靶向癌基因GALNT1和SOX4引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。相反，miR-129-5p的過表達(dá)通過促進(jìn)Wnt5a信號通路而賦予膀胱癌細(xì)胞耐藥性。抑癌因子miR-145和miR-133a能夠通過減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）相關(guān)靶基因FSCN1的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了膀胱癌細(xì)胞的EMT進(jìn)展并減少腫瘤轉(zhuǎn)移。下調(diào)miR-200b證實其可發(fā)揮調(diào)控膀胱癌轉(zhuǎn)移的作用；相關(guān)機制表現(xiàn)為下調(diào)miR-200b，促進(jìn)MMP-16表達(dá)，繼而誘導(dǎo)EMT過程。miRNA家族的以上調(diào)節(jié)作用及其機制能夠解釋其對膀胱癌的促進(jìn)和抑制作用。綜上所述，靶向miRNA，改變miRNA表達(dá)水平可能是對抗膀胱癌的潛在治療策略。

miRNA的差異表達(dá)與膀胱癌的復(fù)雜性和異質(zhì)性密切相關(guān)。為了發(fā)現(xiàn)更有效和更高特異性的診斷工具，研究人員分析了miRNA的表達(dá)譜，從而了解膀胱癌進(jìn)展中的不同類型、階段和分級。2009年，Catto等人使用miRNA qPCR篩選，比較了不同分級的膀胱癌中的miRNA表達(dá)。與低度惡性腫瘤（非肌層浸潤性）相比，高度惡性腫瘤（肌層浸潤性）的miR-21表達(dá)明顯升高；miR-21與腫瘤抑制性p53途徑的阻斷高度相關(guān)。然而，在膀胱癌中，低度惡性腫瘤表現(xiàn)出靶向FGFR3通路的miR-99a和miR-100表達(dá)下調(diào)。同樣，高度尿路上皮膀胱癌表現(xiàn)出miR-126：miR-152比率升高，這可能成為患者篩查的潛在預(yù)后標(biāo)志物。由于miRNA表達(dá)的組織特異性，Veerla等人總結(jié)了基于膀胱癌病理亞型的miRNA表達(dá)譜。T2-T4級膀胱癌（肌層浸潤）高表達(dá)miR-222和miR-125b。而非肌層浸潤性的T a級腫瘤表現(xiàn)出高miR-10a表達(dá)。Dyrskj?t等人研究不同miRNA的組合表達(dá)，以更好地預(yù)測臨床患者的疾病進(jìn)展。 miR-133b和miR-518c以及miR-133b和miR129的高表達(dá)預(yù)示著膀胱癌患者的低生存率。有了這些結(jié)果，基于病理實體的靶向miRNA的精密藥物將來可能成為治療膀胱癌的有力解決方案[17]。這些研究提供了基于膀胱癌病理生物學(xué)的差異miRNA譜。基于以上結(jié)果，基于病理實體的miRNA精準(zhǔn)靶向藥物可以成為未來治療膀胱癌的有效策略。

3 LncRNA與膀胱癌

多項研究強調(diào)了lncRNA在膀胱癌發(fā)病機制中的作用。這些lncRNA在膀胱癌的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過程中表達(dá)下調(diào)或上調(diào)。因此，有必要闡明lncRNA的生物學(xué)作用及其對癌癥發(fā)展的影響。設(shè)計與lncRNA有關(guān)的新型膀胱癌診斷靶點展現(xiàn)出廣闊的前景，這是因為與通常的診斷方法膀胱鏡檢查相比，lncRNAs檢測的侵入性較小，能夠更快地檢測出膀胱癌?；诖耍?/span>作者討論了一些與膀胱癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的lncRNA，從而幫助理解其臨床應(yīng)用前景（圖1）。

圖3與膀胱癌密切相關(guān)的LncRNA   A：與腫瘤細(xì)胞存活和生長相關(guān)的lncRNA； B：與EMT過程相關(guān)的lncRNA；C：與Warburg效應(yīng)相關(guān)的lncRNA；D：與腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)的lncRNA。

3.1 尿路上皮癌胚抗原1(UCA1，Urothelial cancer associated 1)

UCA1位于19p13.12染色體，其表達(dá)高度體現(xiàn)在心臟、子宮和膀胱的胚胎發(fā)育過程中。然而，UCA1表達(dá)在正常的成人組織及細(xì)胞中是沉默的。UCA1在腫瘤發(fā)生中的作用通過膀胱癌相關(guān)研究得到了充分證明。這種UCA1的異位表達(dá)將影響膀胱癌細(xì)胞的增殖，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分裂失控，獲得侵襲能力，提示UCA1作為致癌因子在膀胱癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用。此外，UCA1的表達(dá)上調(diào)可以抗癌細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)其化學(xué)耐藥性。因此，UCA-1是膀胱癌診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[54]，也將成為理想的治療靶標(biāo)。

3.2同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR，Homeobox transcript antisense RNA）

HOTAIR是首個被發(fā)現(xiàn)具有反式作用的lncRNA。HOTAIR基因位于人類染色體12q13.13上，在HOXC簇中的HOXC11和HOX12之間。從機制上講，HOTAIR募集了多梳抑制復(fù)合物2（PRC2），并通過組蛋白的三甲基化使HOX基因家族表達(dá)沉默。作為形態(tài)發(fā)生和器官形成的關(guān)鍵因素，HOX基因家族的抑制與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。

大量研究表明，HOTAIR過度表達(dá)是人類惡性腫瘤發(fā)生，尤其是膀胱癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌發(fā)生的重要元兇。RNA測序分析表明，HOTAIR高表達(dá)與尿路上皮膀胱癌的預(yù)后密切相關(guān)。同樣，體外敲低HOTAIR能夠降低癌細(xì)胞侵襲性并抑制EMT標(biāo)志物表達(dá)，證實了HOTAIR在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的重要性。另外，HOTAIR能夠調(diào)節(jié)由抑癌因子和促癌因子組成的復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)。例如，HOTAIR抑制了抑癌基因p53和磷酸酶-張力蛋白同源物（PTEN），從而促進(jìn)癌癥發(fā)展。相反，HOTAIR表達(dá)與細(xì)胞增殖信號——Wnt /β-catenin通路、PI3K/AKT和TGF-β通路的激活呈正相關(guān)。綜上所述，HOTAIR將成為診斷和治療膀胱癌的潛在候選分子。

3.3 母本印跡表達(dá)基因3（MEG3，Maternally expressed gene 3）

MEG3是位于染色體14q32.3上的母本印跡lncRNA。作為小鼠基因捕獲基因座2(gene-trap locus 2, Gtl2)的人類同源物，MEG3在正常人類組織中大量表達(dá)，并在癌癥細(xì)胞中發(fā)揮抑癌作用。然而，由于MEG3啟動子序列的高度甲基化，MEG3表達(dá)在癌細(xì)胞中嚴(yán)重下調(diào)。該啟動子序列，特別是cAMP反應(yīng)元件（CRE），富含高CpG島。因此，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）調(diào)控的高甲基化破壞了CRE結(jié)合元件（CREB）與CRE的結(jié)合，并隨后抑制了MEG3的表達(dá)。

作為腫瘤抑制因子，MEG3與EZH2有共同的靶基因。它們共同調(diào)控與生長和發(fā)育相關(guān)的TGF-β信號通路。此外，p53的激活也調(diào)節(jié)了MEG3的活性，并抑制腫瘤進(jìn)展。Ying等人利用組織表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，膀胱癌組織中的MEG3表達(dá)顯著降低。進(jìn)一步的RNA干擾研究表明，MEG3體外表達(dá)缺失能夠誘導(dǎo)自噬并抑制細(xì)胞凋亡。此外，低MEG3表達(dá)可刺激癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞分裂失控。以上發(fā)現(xiàn)強調(diào)了MEG3發(fā)揮腫瘤抑制作用對于膀胱癌治療的重要性。

3.4 長非編碼RNA 19（H19）

H19是在哺乳動物基因組中發(fā)現(xiàn)的首批ncRNA之一。H19位于染色體11p15.5處，約2.3 kb，在人類胚胎和胎兒組織發(fā)育過程中高度表達(dá)，但在成年人組織或細(xì)胞中很少表達(dá)。然而，H19可以在組織再生和腫瘤發(fā)生期間被重新激活。據(jù)報道，在癌癥環(huán)境中，H19具有雙向調(diào)節(jié)作用，能夠在癌癥發(fā)展中發(fā)揮促進(jìn)和抑制作用。研究表明，H19在膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌等多種腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。

從致癌角度出發(fā)，H19通過正調(diào)節(jié)ID2，而促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞增殖。隨之出現(xiàn)的ID2上調(diào)減弱了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)對E2F1的抑制作用，從而刺激癌細(xì)胞從G1期向S期細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換。H19過表達(dá)還與膀胱癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。體外研究表明，H19過表達(dá)通過與EZH2的相互作用促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞遷移。這種相互作用激活了Wnt /β-catenin信號通路，抑制了E-cadherin，因此促進(jìn)了EMT過程。因此，H19可以作為膀胱癌早期復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。

    然而，也有研究證據(jù)表明H19具有抑癌作用。在移植瘤模型中，敲低H19增加了大腸癌息肉的數(shù)目大小。同樣，缺乏H19表達(dá)的肝癌小鼠模型，腫瘤進(jìn)展更快。目前，H19在腫瘤促進(jìn)和抑制作用中的差異可以通過lncRNA本身的雙向性質(zhì)來解釋。但是，仍有必要深入闡明H19在癌癥中的功能作用。

3.5生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5(GAS5，Growth arrest specific 5)

GAS5能夠調(diào)控細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生。在營養(yǎng)剝奪期間，GAS5通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體（GR）活性來抑制細(xì)胞生長并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 Kino等人研究證明GAS5與DNA結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體元件（GRE）競爭性結(jié)合GR。因此，GAS5與GR的結(jié)合會抑制細(xì)胞增殖和存活。

大量研究表明，GAS5在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、胰腺癌和膀胱癌的腫瘤發(fā)生過程中下調(diào)。非小細(xì)胞肺癌患者lncRNA篩選表明GAS5顯著下調(diào)。隨后，功能獲得研究顯示，GAS5過表達(dá)通過恢復(fù)抑癌因子PTEN和miR-205表達(dá)，而抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。在膀胱癌中，Liu等人證明了GAS5誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖和凋亡。此外，功能獲得/缺失實驗表明，GAS5負(fù)調(diào)節(jié)CDK6活性，從而抑制膀胱癌細(xì)胞增殖。因此，GAS5的抑癌作用可能成為治療膀胱癌的潛在治療靶標(biāo)。

3.6轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1，Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1）

MALAT1首先被確定為肺癌的預(yù)后標(biāo)志物，但是更多研究也顯示其與肝癌、胰腺癌、膀胱癌和前列腺癌等其他癌癥密切相關(guān)。MALAT1的過表達(dá)促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞增殖失控、促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞遷移和克隆性。進(jìn)一步敲低MALAT1能夠通過下調(diào)EMT相關(guān)基因（如ZEB1和ZEB2），下調(diào)Wnt信號通路和上調(diào)E-cadherin，從而抑制膀胱癌細(xì)胞遷移。以上發(fā)現(xiàn)表明，MALAT1在癌癥轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。此外，與局部膀胱癌相比，臨床患者樣本篩查表明在浸潤性和轉(zhuǎn)移性癌癥中，MALAT1表達(dá)更高。此外，與低度惡性腫瘤患者相比，高度膀胱癌患者表現(xiàn)出更高的MALAT1表達(dá)。這些結(jié)果表明，MALAT1將成為膀胱癌診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

并且，MALAT1也可以作為膀胱癌的潛在治療靶標(biāo)。天然多酚類物質(zhì)白藜蘆醇能夠負(fù)調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞中的MALAT1表達(dá)，并抑制Wnt /β-catenin信號通路；或者，通過下調(diào)EMT抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲；提示白藜蘆醇在預(yù)防膀胱癌轉(zhuǎn)移中的治療潛力。

3.7線粒體lncRNA

4 circRNA與膀胱癌

表2 膀胱癌中表達(dá)差異的circRNA及其靶基因。

目前，關(guān)于ncRNA在腫瘤發(fā)展中的作用及其臨床意義的相關(guān)研究仍方興未艾。許多研究已經(jīng)證明ncRNA在膀胱癌中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤發(fā)生、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤進(jìn)展以及促進(jìn)耐藥性的作用。 隨著基因組測序技術(shù)和檢測技術(shù)的開發(fā)及發(fā)展，ncRNA在膀胱癌中的病理生理學(xué)將得到更深入的闡明，這將對今后膀胱癌的診斷和治療具有重要意義。

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