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編譯：阿溫，編輯：十九、江舜堯。

原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。

1. N6-甲基腺苷(m6A) RNA修飾

m6A RNA修飾，描述腺苷N6位置的甲基化，是真核生物mRNA中最豐富的內(nèi)部修飾。自1974年發(fā)現(xiàn)以來(lái), 由于檢測(cè)方法的改進(jìn)和重要調(diào)節(jié)蛋白的識(shí)別使得m6A的研究蓬勃發(fā)展，最近報(bào)道，m6A修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移核糖核酸(tRNA),核糖體RNA (rRNA)和非編碼RNA (ncRNAs)的生成和功能，如miRNAs、lncRNAs、circRNAs?；驒z測(cè)技術(shù)和高通量測(cè)序方法表明，m6A修飾不是隨機(jī)分布的，而是在近終止密碼子和3’-非翻譯末端區(qū)(UTRs)富集，在近5’-UTR或長(zhǎng)外顯子中被翻譯。RNA的m6A修飾被兩種重要的催化蛋白動(dòng)態(tài)地和可逆地調(diào)節(jié)，去甲基化酶和甲基轉(zhuǎn)移酶。它還被一組稱為“reader”的結(jié)合蛋白識(shí)別，這些蛋白編碼m6A甲基化并介導(dǎo)下游功能復(fù)合物的招募。圖1總結(jié)了已知的機(jī)械調(diào)節(jié)m6A修飾。

m6A修飾影響RNA的成熟、轉(zhuǎn)錄、定位、翻譯和代謝。m6A在哺乳動(dòng)物中的重要分子功能，包括神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、晝夜節(jié)律、DNA損傷反應(yīng)、熱休克反應(yīng)和腫瘤發(fā)生等，證明了m6A的生物學(xué)意義。此外，m6A調(diào)節(jié)因子與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的激活和抑制密切相關(guān)。本文總結(jié)了m6A修飾的相關(guān)文獻(xiàn)和相關(guān)假設(shè)，重點(diǎn)探討了這種普遍存在的RNA修飾在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制。此外，還描述了靶向m6A調(diào)節(jié)劑開(kāi)發(fā)抗癌藥物的治療方法的潛在機(jī)制。

1.1 甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體創(chuàng)造m6A修飾

RNA的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶由“writer”蛋白組成，包括:METTL3、METTL5、METTL14、METTL16及其輔助因子WTAP、RBM15/15B、CBLL1(也稱為HAKAI)、ZC3H13和VIRMA(也被稱為KIAA1429)。1997年，METTL3被證實(shí)是m6A甲基化的主要甲基轉(zhuǎn)移酶，METTL3的異常表達(dá)可改變m6A的總甲基化水平。METTL14作為METTL3的結(jié)構(gòu)支撐，它們共同形成核心甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，協(xié)同誘導(dǎo)m6A修飾。WTAP穩(wěn)定核心復(fù)合物，并通過(guò)招募復(fù)合物到核斑點(diǎn)中來(lái)促進(jìn)m6A。RBM15/15B的作用是協(xié)助METTL3和WTAP的結(jié)合，并將這兩個(gè)蛋白引導(dǎo)到它們的靶位點(diǎn)。VIRMA優(yōu)先鎖定3’-UTR和終止密碼子區(qū)域附近的mRNA甲基化修飾。其他蛋白質(zhì)，如ZC3H13和CBLL1，與其他輔助因子(包括WTAP)一起控制核中m6A甲基化。最近，另一種CCHC型鋅指蛋白ZCCHC4被鑒定為一種新型的甲基轉(zhuǎn)移酶，參與28S rRNA的修飾，介導(dǎo)rRNA核糖體亞基分布和全局翻譯。

2017年提出METTL16作為一種獨(dú)立的mRNA甲基轉(zhuǎn)移酶。它可能調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和剪接，且其結(jié)合位點(diǎn)與METTL3/METTL14甲基化復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)不重疊，提示其功能獨(dú)立。因此，我們確認(rèn)當(dāng)一個(gè)具有突變催化結(jié)構(gòu)域的METTL16被過(guò)表達(dá)時(shí)，METTL16會(huì)啟動(dòng)剪接。此外，METTL16可以單獨(dú)發(fā)揮作用，通過(guò)靶向premRNAs和ncRNAs，催化U6 snRNA上的m6A，調(diào)控腫瘤發(fā)生。然而，很少有研究表明METTL3/16可能起到m6A“reader”的作用。一些writer，如METTL3/16是一種多功能酶，具有顯著的非催化活性。在沒(méi)有酶輔因子存在的情況下，m6A writer起著reader的作用，并與未修飾的底物結(jié)合，從而觸發(fā)非催化功能。最近，METTL5被鑒定為一種新型的甲基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)18S rRNA m6A修飾。最近，METTL5被鑒定為一種新型的甲基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)18S rRNA m6A修飾。METTL5與TRMT112形成異源二聚體，增加了其在18S rRNA前體和成熟形態(tài)上的代謝穩(wěn)定性和修飾面積。類似于METTL3/METTL14復(fù)合體, TRMT112是METTL5的共激活劑。METTL5-TRMT112的原子分辨率結(jié)構(gòu)，支持了其RNA結(jié)合模式與其他m6A writer明顯不同的假設(shè)。此外，免疫共沉淀研究已經(jīng)鑒定出數(shù)百個(gè)WTAP結(jié)合蛋白之間的26個(gè)核心相互作用因子，一百多個(gè)蛋白可能與METTL3或METTL14結(jié)合。因此，可能還有m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的其他成分有待發(fā)現(xiàn)。

1.2 通過(guò)特定的去甲基化酶去除m6A的甲基化

與大的多亞基m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物不同，只有兩種m6A去甲基化酶FTO和AlkB同源物(ALKBH)5被鑒定出來(lái)。這兩種蛋白質(zhì)主要定位于m6A修飾發(fā)生去除的細(xì)胞核中。FTO作為AlkB家族的一員，具有保守的催化領(lǐng)域，FTO是第一個(gè)被確認(rèn)催化m6A去甲基化的蛋白，并且描述了RNA中可逆m6A甲基化的概念。假設(shè)FTO影響人類肥胖而導(dǎo)致了對(duì)其功能的作用。ALKBH5是被鑒定的第二種可以氧化性逆轉(zhuǎn)m6A修飾的RNA去甲基酶。ALKBH5在大多數(shù)組織中表達(dá)，在睪丸中表達(dá)尤其豐富。近年來(lái)，已有幾個(gè)基團(tuán)解決了ALKBH5獨(dú)特的晶體結(jié)構(gòu)。值得注意的是，FTO還可以介導(dǎo)m6Am的去甲基化。與FTO不同，ALKBH5似乎是mRNA中m6A特異性的去甲基酶。這些發(fā)現(xiàn)極大地促進(jìn)了m6A去甲基化酶抑制劑的開(kāi)發(fā)。

此外，最近的研究表明，ALKBH3可能是一種新型的m6A修飾去甲基酶。他們發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物tRNA中的m6A是一種新型的ALKBH3底物，ALKBH3優(yōu)先修飾tRNA而不是mRNA或rRNA。

1.3 m6A reader識(shí)別m6A修飾并給出特定的表型結(jié)果

“Readers”由包含YTH域蛋白(YTHDF1/2/3和YTHDC1/2)、異質(zhì)核糖核酸蛋白(包括hnRNPC、hnRNPG和hnRNPA2B1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白(IGF2BPs YTHDF1/2/3和 YTHDC1/2)組成。在細(xì)胞質(zhì)中，YTHDF1與起始因子相互作用，促進(jìn)RNA翻譯起始。YTHDF2選擇性結(jié)合m6a甲基化mRNA，調(diào)節(jié)RNA降解。YTHDF3與YTHDF1協(xié)同促進(jìn)蛋白合成，進(jìn)而促進(jìn)翻譯，并影響YTHDF2介導(dǎo)的mRNA衰變。這三種YTHDF蛋白在基本的生物通路中協(xié)同發(fā)揮作用。此外，YTHDF1和YTHDF2識(shí)別circRNAs m6A標(biāo)記并修飾circRNAs表達(dá)。YTHDC1能增加circNSUN2向細(xì)胞質(zhì)的輸出。與YTHDF2的功能相反，在正常和應(yīng)激條件下，IGF2BPs通過(guò)識(shí)別m6A的修飾來(lái)增強(qiáng)其靶mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。HNRNPC選擇性識(shí)別m6A誘導(dǎo)的mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)剪接，而HNRNPA2B1識(shí)別pri-miRNA m6A標(biāo)記并與DGCR8相互作用，從而刺激miRNA加工。

此外，已經(jīng)鑒定到一些新的m6A readers。在細(xì)胞質(zhì)中，真核起始因子3、FMR1和ATP結(jié)合盒F家族成員1，這些直接readers也可刺激mRNA的翻譯。總之，m6A修飾和RNA結(jié)合蛋白之間復(fù)雜的相互作用可能在多個(gè)水平上調(diào)控mRNA的表達(dá)。

2. 癌癥中的m6A

大量研究證實(shí)了m6A修飾的作用及其對(duì)基因表達(dá)的微調(diào)和協(xié)調(diào)能力。m6A水平的改變可能嚴(yán)重影響癌癥的特征，包括維持增殖信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制、抵抗細(xì)胞死亡、使復(fù)制的永生、誘導(dǎo)血管生成、激活侵襲和轉(zhuǎn)移、改變能量代謝、基因組不穩(wěn)定性和變異、逃避免疫破壞和腫瘤促進(jìn)炎癥，這表明m6A可能在惡性腫瘤中發(fā)揮致癌或抑癌的作用。某些蛋白質(zhì)需要m6A修飾才能參與癌癥發(fā)生的潛在機(jī)制，但它們是否對(duì)m6A修飾有影響尚不清楚。表1和表2總結(jié)了m6A蛋白在人類癌癥中的具體作用。

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：急性骨髓性白血病(AML)

AML是由骨髓白細(xì)胞不受控制的增殖和細(xì)胞分化缺陷引起的結(jié)果，具有明顯的遺傳畸變，因此治療方案仍不能令人滿意。一些研究表明MELLT3和METTL14通過(guò)促進(jìn)MYC、MYB、BCL2、SP1和PTEN的翻譯進(jìn)而提高AKT磷酸化水平，從而在AML中起促癌作用。METTL3也被證明在細(xì)胞質(zhì)中定位錯(cuò)誤，并導(dǎo)致WTAP的表達(dá)增加，而WTAP被證明具有抑制腫瘤的功能。然而，Bansal等人確定了WTAP在AML中的致癌作用及其參與mTOR信號(hào)通路的靶點(diǎn)。RBM15在惡性血液病的發(fā)生中發(fā)揮著穩(wěn)定的致癌作用，并且在兒童AML的一種亞型——急性巨核細(xì)胞白血病中是MKL1基因的融合伙伴。值得注意的是，隨著t(11q23)/MLL重排，t(15;17)/PML-RARA、FLT3-ITD和/或NPM1突變。FTO的下調(diào)通過(guò)降低m6A在ASB2和RARA轉(zhuǎn)錄本上的豐度來(lái)抑制細(xì)胞的增殖和分化能力。YTHDFs和IGF2BPs作為核心reader，可能通過(guò)調(diào)控MYC介導(dǎo)大部分的結(jié)果表型。IGF2BP1是AML中LIN28B的一個(gè)新的下游靶點(diǎn)，通過(guò)miRNA let-7在AML中發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯、抑制細(xì)胞增殖和克隆形成。

這些研究證實(shí)了m6A在AML中的重要性。m6A調(diào)控因子在AML中均可致癌。與其他類型的癌癥相比，AML中METTL3、METTL14和RBM15的表達(dá)均上調(diào)。有趣的是，“writers”和“erasers”在AML中都起著協(xié)同作用，這可能是由于FTO靶向位點(diǎn)，其對(duì)mRNA的作用不同于已知的讀碼過(guò)程。在以往的研究中，METTL3、METTL14、FTO和YTHDFs的表達(dá)均與MYC相關(guān)，突出了精確調(diào)控MYC的重要性，以及MYC調(diào)控失調(diào)對(duì)腫瘤發(fā)生的顯著影響。此外，造血干細(xì)胞(HSCs)顯著影響AML。HSC分化異常或受阻是AML的共同特征。M6A通過(guò)調(diào)節(jié)MYC mRNA水平來(lái)調(diào)節(jié)HSC的對(duì)稱分裂，而MYC是組織損傷和應(yīng)激狀態(tài)下快速再生所必需的。從原發(fā)白血病細(xì)胞中獲得的METTL14缺失的小鼠造血干細(xì)胞在植入小鼠體內(nèi)后表現(xiàn)出AML發(fā)病顯著延遲。RBM15通過(guò)調(diào)控GATA1、RUNX1、c-MPL和TAL1等基因，從而直接結(jié)合并控制HSCs的分化，這些基因對(duì)HSC自我更新至關(guān)重要。抑制YTHDF2能穩(wěn)定Tal1 mRNA，從而促進(jìn)HSCs體外擴(kuò)增。因此，關(guān)注HSCs或抑制MYC可能成為AML治療的潛在靶點(diǎn)。

2.2 神經(jīng)腫瘤：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)

GBM是最致命的一種原發(fā)性腦瘤。關(guān)于METTL3在GBM中的作用的研究產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果。最初，Cui等論證了METTL3和METTL14通過(guò)下調(diào)ADAM19/EPHA3/ KLF4通路抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞(GSCs)的生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生。而同一年，另一組的結(jié)果則相反，METTL3通過(guò)上調(diào)SOX2表達(dá)促進(jìn)GSC生長(zhǎng)，保護(hù)GSCs不受輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。其他研究提出，GBM患者中FTO和ALKBH5的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。FOXM1的lncRNA反義鏈促進(jìn)ALKBH5和FOXM1的相互作用，隨后ALKBH5去甲基化FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本，增強(qiáng)FOXM1的表達(dá)，從而維持GBM的致瘤性。FTO抑制GBM的進(jìn)展，顯著縮短GSC移植瘤小鼠的壽命。

與METTL3相關(guān)的表型差異可能是由于不同類型GBM細(xì)胞對(duì)m6A修飾的RNA的依賴程度不同以及遺傳異質(zhì)性的差異。此外，METTL3發(fā)揮作用的機(jī)制可以分為m6A依賴型和m6A不依賴型兩種模式。METTL3可能獨(dú)立于其催化活性或其下游讀本而發(fā)揮致癌功能。因此，METTL3本身或可能是一種未知的METTL3復(fù)合物的成分，可能作為m6A reader蛋白發(fā)揮作用，這可能是METTL3在特定條件下的雙重功能的基礎(chǔ)。值得注意的是，GSCs在有關(guān)GBM的研究中廣泛使用。GSCs可以自我更新，對(duì)常規(guī)治療有抗性，在體內(nèi)模型中，它們會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)可能為發(fā)展治療GBM的有效策略鋪平道路。

2.3 呼吸系統(tǒng)腫瘤：肺癌、鼻咽癌(NPC)

肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因。METTL3通過(guò)不同的機(jī)制在肺癌中扮演癌基因的角色。METTL3增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、Hippo通路效應(yīng)因子TAZ和MAPKAPK2 (MK2)的翻譯。MiR-33a通過(guò)降低METTL3的表達(dá)而抑制非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞增殖。此外，METTL3促進(jìn)YAP翻譯，通過(guò)miR-1914-3p增加YAP活性，從而誘導(dǎo)耐藥和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，METTL3通過(guò)調(diào)控VASH1而促進(jìn)miR-143-3p的生物進(jìn)程，從而促進(jìn)肺癌腦轉(zhuǎn)移。在肺鱗狀細(xì)胞癌中，METTL3與真核翻譯起始作用3h，通過(guò)促進(jìn)致癌mRNA的翻譯，如含溴域蛋白4 (BRD4)，從而加速腫瘤發(fā)生。METTL3的蘇木化也能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。FTO表達(dá)增加骨髓鋅指蛋白1表達(dá)水平和泛素特異性蛋白酶mRNA的穩(wěn)定性，與預(yù)后不良相關(guān)。在m6A reader中，YTHDF2通過(guò)增加SOCS2的降解促進(jìn)METTL3誘導(dǎo)的致癌作用。在肺癌中，IGF2BP1通過(guò)增加血清反應(yīng)因子mRNA的穩(wěn)定性和促進(jìn)癌癥表型而導(dǎo)致預(yù)后較差。

在NPC中，METTL3與腫瘤抑制因子ZNF750呈負(fù)相關(guān)，ZNF750是抑制NPC生長(zhǎng)的ZNF750-FGF14信號(hào)軸的一部分。m6A水平高富集的LncRNA FAM225A作為內(nèi)源性RNA (ceRNA)替代miR-590-3p和miR-1275，激活FAK/PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)NPC細(xì)胞的增殖和侵襲。總的來(lái)說(shuō)，METTL3在呼吸道腫瘤中起主導(dǎo)作用。此外，m6A蛋白可以影響miRNAs/lncRNAs的生物發(fā)生過(guò)程，最終影響腫瘤的發(fā)展。

2.4 胃腸道腫瘤：肝癌(HCC)、結(jié)直腸癌(CRC)、胰腺癌、胃癌(GC)

HCC是一個(gè)重大的疾病負(fù)擔(dān)，其發(fā)病率正在全球范圍內(nèi)上升。如上所述，METTL3和METTL14通過(guò)YTHDF2依賴的SOCS2轉(zhuǎn)錄后沉默在HCC中發(fā)揮促癌作用。METTL3和YTHDF1通過(guò)調(diào)節(jié)Snail (EMT的關(guān)鍵因子)而作為HCC患者總體生存的相反預(yù)后因素。KIAA1429通過(guò)抑制ID2而促進(jìn)HCC的遷移和侵襲。GATA3-AS引導(dǎo)lncRNA，促進(jìn)KIAA1429驅(qū)動(dòng)的惡性表型。WTAP通過(guò)ETS原癌基因1 (ETSI) 介導(dǎo)的p21/p27依賴模式促進(jìn)HCC增殖。然而，Ma等人證明METTL14是一種抗轉(zhuǎn)移因子，可以正向調(diào)節(jié)DGCR8與pri-miR126的結(jié)合。在m6A reader中，YTHDF1過(guò)表達(dá)與HCC的不良預(yù)后相關(guān)，而YTHDF2通過(guò)與miR-145相互作用而與HCC的惡性腫瘤密切相關(guān)。相反，兩組研究顯示YTHDF2通過(guò)穩(wěn)定EGFR或白細(xì)胞介素11 mRNA來(lái)抑制HCC的發(fā)展。在HCC中，YTHDF2的下調(diào)增加了炎癥和血管異常，降低了腫瘤抑制基因的mRNA表達(dá)。在膽管癌，WTAP與HCC轉(zhuǎn)移相關(guān)。在肝母細(xì)胞瘤中，METTL3通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin通路增加CTNNB1表達(dá)，從而促進(jìn)了肝母細(xì)胞瘤的發(fā)展。

CRC的死亡率在世界范圍內(nèi)位居第二。METTL3在CRC中具有雙重作用。METTL3增加lncRNA RP11的表達(dá)，進(jìn)而刺激Zeb1的表達(dá)，啟動(dòng)CRC細(xì)胞的發(fā)展。Li等人證明了在CRC中，METTL3以IGF2BP2依賴的方式維持干細(xì)胞標(biāo)志物SOX2的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。他們還認(rèn)為由于METTL3有促進(jìn)干性方面的作用，它可能作為腫瘤干細(xì)胞(CSCs)的標(biāo)志物。同時(shí)，METTL3介導(dǎo)的m6A修飾和IGF2BP1可以與CBX8 mRNA直接結(jié)合，它們均可誘導(dǎo)CBX8異常過(guò)表達(dá)，從而維持其干性，抑制CRC的化療敏感性。Peng等證實(shí)METTL3促進(jìn)了pri-miR-1246的成熟，進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)了對(duì)MAPK通路的抑制，從而促進(jìn)了轉(zhuǎn)移。但最近有報(bào)道METTL3和METTL14分別通過(guò)調(diào)控p38/ERK通路和抑癌基因miR-375而實(shí)現(xiàn)抑制CRC的增殖和遷移。Zhang等通過(guò)Wnt信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)WTAP是CRC中一種新的癌基因。關(guān)于eraser，FTO通過(guò)降解miR-1266的表達(dá)或啟動(dòng)細(xì)胞信號(hào)分子STAT3、cyclin D1和MMPs而促進(jìn)CRC細(xì)胞的進(jìn)展。YTHDC2、YTHDF1和IGF2BPs都被推測(cè)可以通過(guò)上調(diào)HIF-1或c-Myc的表達(dá)而促進(jìn)CRC的轉(zhuǎn)移。Yang等研究表明YTHDF1在CRC中發(fā)揮作用的具體機(jī)制是通過(guò)抑制Wnt/β-catenin通路，從而加速其致瘤和CSC活性。最近，Wang等介紹lncRNA LINRIS能穩(wěn)定IGF2BP2并通過(guò)有氧糖酵解途徑促進(jìn)CRC的進(jìn)展。

胰腺癌是一種致命的惡性腫瘤，是最具侵襲性的癌癥之一。陳等人證明了YTHDF2在胰腺癌細(xì)胞中發(fā)揮雙重細(xì)胞功能：促進(jìn)增殖和抑制遷移的途徑不同，形成了遷移-增殖二分法現(xiàn)象。揭示了ALKBH5通過(guò)對(duì)lncRNA KCNK15-AS1去甲基作用而抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。香煙煙霧凝結(jié)物促進(jìn)了吸煙者METTL3的異常過(guò)表達(dá)，顯著促進(jìn)了致癌因子pri-miR-25-3p的成熟，激活了AKT-p70S6K致癌信號(hào)。生物信息學(xué)分析得出一致的結(jié)論，METTL3和FTO可能促進(jìn)胰腺癌的增殖和侵襲。

盡管胃癌患者死亡率有所下降，但仍是全球第五大常見(jiàn)惡性腫瘤。miR-660通過(guò)m6A修飾在GC中調(diào)控癌基因E2F3的表達(dá)，從而降低細(xì)胞增殖。METTL3分別通過(guò)增加HDGF mRNA的穩(wěn)定性和激活AKT信號(hào)通路，從而促進(jìn)GC血管生成和糖酵解。ALKBH5通過(guò)降低lncRNA NEAT1的甲基化來(lái)促進(jìn)GC的侵襲和轉(zhuǎn)移。生物信息學(xué)分析表明抑制m6A能通過(guò)激活Wnt/PI3K-AKT信號(hào)通路而促進(jìn)GC發(fā)展，而升高m6A的水平則逆轉(zhuǎn)了這些表型和分子變化。

隨著時(shí)間的推移，2019年的新興研究開(kāi)始關(guān)注胃腸道腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了miRNA / lncRNAs與胃腸道腫瘤中m6A蛋白的相互作用，如pri-miR-126、miR-145、miR-1266、miR-1246、miR-25-3p、lncRNA NEAT1, KCNK15-AS1和GATA3-AS。m6A通過(guò)miRNAs / lncRNAs失調(diào)而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展和增加染色體不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。例如，METTL3促進(jìn)miRNA的成熟，比如let-7e、miR221/222、miR-4485、miR-25、miR-93、miR-126、miR-1246和miR-335。METTL16與多種ncRNA、lncRNA和pre- mRNA相關(guān)，其中包括MALAT1 lncRNA。IGF2BP1通過(guò)影響miRNA介導(dǎo)的致癌因子下調(diào)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性表型。因此，對(duì)腫瘤相關(guān)miRNAs/lncRNAs的進(jìn)一步鑒定和功能研究可能會(huì)突出m6A修飾涉及的其他相互作用。CSCs和癌基因MYC對(duì)胃腸道腫瘤具有強(qiáng)大的作用，與在GBM中觀察到的作用相似。然而，METTL14和YTHDF2的作用與在HCC中觀察到的相反，METTL3和CRC也是如此。這些靶點(diǎn)可能突出潛在有效的治療策略，以治療胃腸道腫瘤。

2.5 泌尿系腫瘤：膀胱癌(BCA)、腎癌(RCC)、前列腺癌(PCA)

2019年，幾個(gè)研究小組探索了m6A在膀胱癌中的作用。程等表明METTL3提升BCA的發(fā)展通過(guò)AFF4 / NF-κB MYC信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。不久之后，其他小組也有了同樣的發(fā)現(xiàn)，METTL3通過(guò)加速pri-miR221/222的成熟和上調(diào)癌基因CDCP1的表達(dá)，從而促進(jìn)BCA細(xì)胞增殖。生物信息學(xué)分析顯示，m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子可參與BCA的惡性進(jìn)展。Gu等證明METTL14通過(guò)靶向Notch1而抑制BCA起始細(xì)胞的自我更新能力。這些最近的研究為BCA治療的新途徑提供了新的見(jiàn)解，而確定不同潛在機(jī)制之間的相互聯(lián)系可能會(huì)促進(jìn)這一點(diǎn)。

關(guān)于m6A修飾在PCA中的作用的研究相對(duì)較少。沉默METTL3可降低參與hedgehog通路的重要凋亡因子GLI1的表達(dá)。YTHDF2和miR-493-3p被認(rèn)為是兩個(gè)重要的癌基因，它們通過(guò)間接調(diào)節(jié)m6A水平而參與了PCA的進(jìn)展。

在泌尿系惡性腫瘤中，RCC是最致命的。過(guò)表達(dá)亞甲基四氫葉酸脫氫酶2增強(qiáng)了HIF-2的m6A修飾，在RCC中形成正前饋環(huán)，導(dǎo)致惡性表型。Li等研究表明METTL3可以通過(guò)調(diào)控PI3K-AKT-mTOR通路而抑制RCC細(xì)胞的增殖、遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。METTL14抑制P2RX6蛋白翻譯，調(diào)節(jié)ATP- P2RX6- Ca²⁺- p-ERK1/2 -MMP9信號(hào)通路，阻止RCC細(xì)胞遷移和侵襲。此外，在RCC中，WTAP通過(guò)增強(qiáng)CDK2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，而FTO的表達(dá)降低增加了PGC-1的表達(dá)，從而降低腫瘤的生長(zhǎng)，PGC-1是PPAR單核細(xì)胞共激活因子家族中線粒體功能的核心調(diào)節(jié)因子。

2.6 婦科腫瘤學(xué)：乳腺癌(BC)、宮頸鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)、上皮性卵巢癌(EOC)與子宮內(nèi)膜癌(EC)

乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的癌癥類型。Cai等研究表明，METTL3增加了哺乳動(dòng)物乙型肝炎B相互作用蛋白(HBXIP)的表達(dá)，從而促進(jìn)了BC的侵襲性。HBXIP通過(guò)抑制腫瘤抑制因子miRNA let-7 g的功能而上調(diào)METTL3的表達(dá)，形成METTL3/HBXIP/let-7 g/METTL3的正反饋回路。與此相一致的是，最近的一項(xiàng)研究表明METTL3通過(guò)靶向BCL-2而促進(jìn)BC進(jìn)展。低氧誘導(dǎo)ALKBH5脫乙基NANOG mRNA并增強(qiáng)其在BC干細(xì)胞中的穩(wěn)定性。本研究進(jìn)一步證實(shí)ZNF217和ALKBH5在負(fù)調(diào)控m6A水平中發(fā)揮互補(bǔ)作用，最終增加了缺氧條件下BCSCs的數(shù)量。此外,ALKBH5和METTL14相互作用，抑制YTHDF3活性，從而加速腫瘤血管生成。他們認(rèn)為METTL14和ALKBH5與HuR形成正反饋回路，調(diào)控細(xì)胞周期、EMT和血管生成的靶基因。2019年，Jessica等人提出，通過(guò)調(diào)控m6A甲基化，遠(yuǎn)上游結(jié)合蛋白1 (FUBP1)能影響選擇性剪接，從而促進(jìn)與BC腫瘤轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白BRCA1、MAGI3和CASP8的活性。Niu等研究表明，FTO通過(guò)抑制BCL-2家族的促凋亡基因BNIP3而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。值得注意的是，BCL-2家族成員多次被證明參與BC的發(fā)生和發(fā)展，并且FTO和METTL3靶向BCL-2蛋白家族。上皮性卵巢癌AML和ALKBH5中的METTL3也促進(jìn)了BCL-2的翻譯過(guò)程。因此，m6A蛋白可能在BCL-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的各個(gè)階段抑制BCL-2家族成員的活性，從而提供良好的治療反應(yīng)。

m6A在其他幾種婦科癌癥中也起作用。在CSCC中，FTO通過(guò)靶向β-catenin增強(qiáng)化療耐藥性。FTO還與E2F1和MYC轉(zhuǎn)錄本相互作用，從而促進(jìn)增殖和遷移。在EC中，Liu等人證明，雌激素誘導(dǎo)的METTL3/METTL14水平的降低和FTO的積累可以增強(qiáng)AKT/mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。在EOC中，METTL3通過(guò)調(diào)節(jié)AXL的翻譯和EMT來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。ALKBH5作為候選癌基因，通過(guò)miR-7和BCL-2抑制癌癥自噬，最終激活EGFR-PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路。PI3K/AKT/mTOR通路參與了多種由m6A蛋白調(diào)控的癌癥的發(fā)展，包括AML中的METTL3/WTAP, RCC/PDAC中的METTL3, EOC中的ALKBH5，以及黑色素瘤和EC中的FTO。YTHDF2和RBM15的表達(dá)也與該通路的激活相關(guān)。mTOR特異性抑制劑-雷帕霉素可能抑制AML和EC中該通路的激活。這些數(shù)據(jù)表明，阻止mTOR信號(hào)和m6A調(diào)節(jié)因子之間的通信可能是治療各種癌癥的潛在途徑。

2.7 皮膚腫瘤:黑色素瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cSCC)

黑色素瘤因其高死亡率和對(duì)現(xiàn)有療法的耐藥性而臭名昭著。2019年，兩組科學(xué)家研究了黑色素瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。YTHDF1通過(guò)調(diào)節(jié)眼黑色素瘤抑制因子組氨酸三核苷酸結(jié)合蛋白2的mRNA翻譯而抑制眼黑色素瘤。另一組研究表明，FTO誘導(dǎo)通過(guò)m6A介導(dǎo)PD-1基因的調(diào)節(jié)，通過(guò)mTOR信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生。隨后，IFN-γ下調(diào)FTO的表達(dá)，可能介導(dǎo)了PD-1阻滯中FTO敲低的作用。在本研究中，m6A有效蛋白通過(guò)控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)影響免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在晚期癌癥患者中顯示出前所未有的抗腫瘤反應(yīng)率。因此，PD-1阻斷m6A修飾在黑素瘤中調(diào)控免疫的完整機(jī)制有待確定。此外，cSCC中METTL3上調(diào)ΔNp63表達(dá)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

3. 人類癌癥中m6A調(diào)節(jié)因子的改變

現(xiàn)有的絕大多數(shù)研究都集中在m6A修飾介導(dǎo)的m6A相關(guān)蛋白干擾或過(guò)表達(dá)在細(xì)胞死亡、增殖、自我更新能力受損和發(fā)育缺陷中的作用。同時(shí)，突變可能導(dǎo)致m6A位點(diǎn)的獲得或丟失，從而影響細(xì)胞m6A修飾，并與人類癌癥相關(guān)。因此，我們基于cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)研究了m6A蛋白在癌癥中的變化頻率(過(guò)表達(dá)、下調(diào)和突變)。m6A蛋白的總體平均變化頻率在0到16%之間。m6A相關(guān)蛋白在EC和黑色素瘤中表現(xiàn)出相對(duì)較高的變化頻率。此外，m6A蛋白中ZC3H13、KIAA1429、YTHDC2和IGF2BP1的變化頻率較高，而m6A erasers很少發(fā)生基因突變(圖2a)。此外，m6A蛋白在幾種癌癥類型(如PCA和AML)中幾乎沒(méi)有改變(圖2a)。所有數(shù)據(jù)均來(lái)自cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)。m6A蛋白過(guò)表達(dá)比低表達(dá)和突變更頻繁，提示m6A蛋白在腫瘤中始終發(fā)揮著致癌作用。舉例說(shuō)明，CRC中METT14的改變約占5%，而METT14的下調(diào)主要發(fā)生在CRC中(圖2b)，與之前的報(bào)告一致。此外，PCA中IGF2BP1改變的發(fā)生率為4%，主要是IGF2BP1過(guò)表達(dá)，而不是下調(diào)表達(dá)或突變(圖2c)。

Li等系統(tǒng)研究了33種癌癥類型中m6A調(diào)控因子的突變，發(fā)現(xiàn)m6A調(diào)控因子的平均突變頻率較低，在0.02-8.07%之間。m6A調(diào)節(jié)因子對(duì)EC和黑色素瘤的突變頻率相對(duì)較高。YTHDC1、IGF2BP1、YTHDC2、FTO及writers表現(xiàn)出較高的突變頻率。而在AML中，m6A調(diào)控基因的突變頻率較低(2.6%)，且與較差的細(xì)胞遺傳學(xué)和基因型風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，預(yù)測(cè)了其較差的OS和EFS。Wu等也發(fā)現(xiàn)m6A酶發(fā)生了基因突變，占2051例BC患者的24%。然而，m6A成員METTL3、METTL14、WTAP和FTO水平的降低與生存不良密切相關(guān)，而與其突變和過(guò)表達(dá)無(wú)關(guān)。Zhang等研究表明，METTL3、METTL14、ALKBH5、FTO、YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3在GC中較少見(jiàn)。GC中m6A的含量和功能可能因特定突變而受損，從而預(yù)測(cè)GC中的惡性表型，增強(qiáng)Wnt/PI3K-Akt信號(hào)通路。Liu等發(fā)現(xiàn)METTL14的熱點(diǎn)R298P突變比其他突變?cè)?/span>EC中更為普遍，約有1.5%的EC患者發(fā)生。該突變最終調(diào)控AKT的活性，促進(jìn)EC的增殖和致瘤性。在GBM中，m6A RNA甲基化調(diào)控因子的基因變化(突變或拷貝數(shù)差異)頻率非常低(均≤1.1%)，這些調(diào)控因子的表達(dá)變化并不是由相應(yīng)基因的基因變化引起的。表3總結(jié)了幾種癌癥中m6A基因的突變情況。

這些結(jié)果揭示了m6A調(diào)控因子在癌癥中的高度異質(zhì)性的基因變化和表達(dá)改變。改變m6A調(diào)控因子在腫瘤中的作用為理解RNA甲基化的失調(diào)奠定了重要基礎(chǔ)。

4. 腫瘤中m6A改變的臨床病理相關(guān)性

m6A改變所導(dǎo)致的臨床病理特征非常重要，可以進(jìn)一步為我們開(kāi)發(fā)針對(duì)m6A相關(guān)蛋白的腫瘤治療藥物提供依據(jù)。大多數(shù)的研究表明，m6A相關(guān)蛋白可能影響癌癥患者的預(yù)后?？偟膩?lái)說(shuō)，高水平的m6A甲基化會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良。然而，只有少數(shù)報(bào)告提供其他臨床病理特征，如轉(zhuǎn)移和侵襲。例如，在肺癌中，高表達(dá)METTL3的患者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。Ma等研究表明，METTL14 mRNA的異常表達(dá)不僅與腫瘤分化、腫瘤分期有關(guān)，還與腫瘤包被及微血管浸潤(rùn)有關(guān)，可能對(duì)HCC轉(zhuǎn)移起到抑制作用。減少m6A修飾在胃癌中表現(xiàn)出不良臨床結(jié)果。在膀胱癌中，METTL3高表達(dá)的患者較低表達(dá)的患者預(yù)后差，生存時(shí)間短。FTO表達(dá)在癌細(xì)胞中顯著下降，并在晚期消失。FTO表達(dá)降低與OS和DFS惡化相關(guān)。這些觀察到的臨床變化可能為治療m6A相關(guān)癌癥提供替代的、有前途的治療靶點(diǎn)。表4總結(jié)了m6A蛋白改變的臨床病理信息。

5. m6A相關(guān)因子在癌癥治療中的作用

m6A在特定RNA轉(zhuǎn)錄本上的甲基化和去甲基化之間的平衡可能影響許多疾病的發(fā)展。因此，m6A蛋白的調(diào)節(jié)因子或抑制劑可以作為治療這些疾病的潛在療法(表5)。m6A抑制劑已被開(kāi)發(fā)用于推進(jìn)傳統(tǒng)和再生醫(yī)學(xué)，特別是FTO抑制劑，包括rhein、R-2HG、IOX3、FB23、MO-I-500、甲氯滅酸等。FTO屬于Fe2+和2氧化戊二酸(2OG)依賴性AlkB雙加氧酶家族。甲氯滅酸(MA)被鑒定為FTO的高選擇性抑制劑。具有甲氯滅酸乙酯形式的GSCs可以抑制腫瘤的發(fā)生，延長(zhǎng)GSCs移植小鼠的壽命。后來(lái)，FB23及其衍生物(FB23 - 2)對(duì)FTO具有高選擇性。FB23-2促進(jìn)AML細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。在FTO的非選擇性抑制劑中，大黃酸被鑒定為第一種有效的FTO抑制劑。大黃酸作為一種天然產(chǎn)物，競(jìng)爭(zhēng)性地與FTO活性位點(diǎn)結(jié)合，對(duì)m6A去甲基化具有良好的抑制活性。rhein和MO-I-500均能降低BC細(xì)胞的成瘤。R-2HG可降低MYC表達(dá)，減輕AML和GBM。此外，下調(diào)FTO可增強(qiáng)AML細(xì)胞對(duì)全反式維甲酸(ATRA)治療的反應(yīng)，促進(jìn)ATRA誘導(dǎo)的分化。在黑色素瘤中，FTO抑制和抗PD-1阻滯劑聯(lián)合使用可能降低免疫治療的耐藥性。這些綜合結(jié)果表明，FTO選擇性或非選擇性抑制劑單獨(dú)或與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合使用對(duì)癌癥具有巨大的治療潛力，尤其是那些FTO高表達(dá)的癌癥。

以往的研究主要集中在FTO抑制劑，但其他m6A蛋白可能也是m6A相關(guān)癌癥的有利靶點(diǎn)。在胰腺癌中，METTL3缺失的細(xì)胞對(duì)抗腫瘤試劑如吉西他濱、5-氟尿嘧啶、順鉑和照射顯示出更高的敏感性。在骨肉瘤中，m6A甲基化的改變與獲得性化療耐藥性相關(guān)。3-deazaadenosine (DAA)是一種S腺苷同型半胱氨酸(SAH)水解抑制劑，已被證明對(duì)METTL3/METTL14具有廣泛的抑制作用。Simona等人還發(fā)現(xiàn)，小分子化合物激活m6A甲基化，與METTL3-14-WTAP具有極高的結(jié)合效率。該化合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)表征為METTL3-14-WTAP激活劑，可影響HEK293細(xì)胞中m6A甲基化水平。Rajiv等人提出了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)METTL3強(qiáng)效抑制劑的途徑。兩個(gè)系列的腺嘌呤衍生物被鑒定，并顯示了良好的配體效率。雖然這些METTL3的小分子激活劑或抑制劑的藥理作用尚未報(bào)道，但這一發(fā)現(xiàn)可能為m6A靶向藥物的治療開(kāi)辟了新的途徑。

值得注意的是，m6A蛋白上游的幾個(gè)調(diào)節(jié)因子可以通過(guò)調(diào)節(jié)m6A蛋白來(lái)改變m6A水平，這為開(kāi)發(fā)強(qiáng)有力的探針和癌癥新療法提供了線索。造血轉(zhuǎn)錄因子SPI1通過(guò)靶向METTL14而抑制惡性造血細(xì)胞的發(fā)展。CA4作為碳酸酐酶的一員，可以與WTAP相互作用，誘導(dǎo)WTAP蛋白降解，從而通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路而抑制CRC發(fā)展。

鑒于m6A修飾具有廣泛的生理功能，其損傷可能成為治療多種癌癥的一個(gè)潛在的新的治療靶點(diǎn)。因此，需要尋找適合臨床試驗(yàn)的特定m6A調(diào)節(jié)劑。然而，識(shí)別新的生物標(biāo)記物和分子靶點(diǎn)來(lái)指導(dǎo)癌癥治療仍是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。應(yīng)開(kāi)發(fā)和探索更有選擇性、更有效的靶向m6A相關(guān)因子的藥物。

m6A作為基因表達(dá)的主導(dǎo)因子，是眾多調(diào)控通路的靶點(diǎn)。這些機(jī)制的破壞可能導(dǎo)致疾病，有時(shí)會(huì)帶來(lái)災(zāi)難性的后果。圖3概述了m6A修飾調(diào)控的信號(hào)通路及其在人類癌癥中的意義。

通路間的交叉以及m6A調(diào)控基因表達(dá)的合作還需要大量的研究，目前我們的知識(shí)還很有限。m6A writers、erasers和readers經(jīng)常相互作用，特別是與writers。Sorc等提出METTL3可能調(diào)節(jié)WTAP蛋白穩(wěn)態(tài)，只有在有功能的METTL3存在的情況下，上調(diào)WTAP蛋白才有致癌作用。METTL14、ALKBH5和YTHDF3聯(lián)合作用可使m6A表達(dá)和活性超過(guò)BC中調(diào)控基因表達(dá)和關(guān)鍵基因活性的閾值。此外，參與不同類型癌癥的m6A相關(guān)蛋白被多種m6A蛋白調(diào)控是一種常見(jiàn)現(xiàn)象。例如，對(duì)比的觀察表明，所有m6A相關(guān)酶在AML中均起致癌作用。此外，同一類型癌癥中的m6A相關(guān)蛋白可能在不同的個(gè)體中調(diào)節(jié)不同的蛋白。因此，需要進(jìn)行大量的工作才能完全理解m6A交互。

此外，仍然有可能不是所有的m6A writers、erasers和readers都被識(shí)別出來(lái)。2018年，Huang等發(fā)現(xiàn)FMR1和HNRNPC可能是新的m6A結(jié)合蛋白。最近，METTL5和ZCCHC4被證實(shí)是rRNA的獨(dú)家m6A writer。因此，發(fā)展新的m6A檢測(cè)方法，如納米孔技術(shù)，將有助于鑒定m6A修飾劑。對(duì)于m6A eraser，到目前為止只發(fā)現(xiàn)了兩種蛋白質(zhì)；然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多writer。eraser具有不同的生物功能，這可能是由于其不同的組織分布和定位。例如，FTO在大腦和肌肉中富集，而ALKBH5在睪丸中上調(diào)。FTO或ALKBH5的異常表達(dá)只導(dǎo)致m6A整體水平的微小變化，提示可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的去甲基化酶。因此，識(shí)別新的m6A酶可能會(huì)識(shí)別新的調(diào)控機(jī)制。

重要的是，m6A蛋白通常在癌癥中起致癌作用，而m6A的致癌作用可能歸因于促進(jìn)癌基因翻譯，或啟動(dòng)腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)錄的衰變。然而，目前尚不清楚m6A writer和eraser是如何選擇性地發(fā)揮它們不同的效果，但通常仍然導(dǎo)致相同或相似的結(jié)果，即癌癥的發(fā)展。例如，METTL3可能在GBM和CRC中扮演雙重角色。為了解釋這一矛盾現(xiàn)象，我們提出了以下假設(shè)：1) m6A蛋白可以獨(dú)立于其m6A催化活性發(fā)揮作用；2) 由于m6A修飾mRNA的命運(yùn)也由reader決定，所以m6A reader的豐度、RNA親和力和結(jié)合能力的差異可能導(dǎo)致結(jié)果的差異；3) m6A修飾在同一mRNA轉(zhuǎn)錄本不同區(qū)域的位置可能導(dǎo)致不同的作用；4) 通路間的交叉以及m6A調(diào)控基因表達(dá)的協(xié)同作用尚需大量研究；5) 沖突的結(jié)果可能還存在于腫瘤異質(zhì)性、細(xì)胞背景和m6A蛋白的靶點(diǎn)特異性的差異。然而，仍有幾個(gè)問(wèn)題有待回答。甲基轉(zhuǎn)移酶家族如何識(shí)別和修飾它們的特定位點(diǎn)？ncRNA是否指導(dǎo)序列的選擇？

值得注意的是，m6A很少作為腫瘤抑制因子，除了METTL14。METTL14通過(guò)與病毒編碼的潛在癌蛋白EBNA3C相互作用而對(duì)EBV相關(guān)的腫瘤發(fā)生至關(guān)重要，但在大多數(shù)情況下，它在多種癌癥中起抑癌作用，包括GBM、HCC、CRC、BCA和EC。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了m6A修飾對(duì)嵌入RNA命運(yùn)的影響，以及修飾后RNA功能的調(diào)節(jié)。這些關(guān)鍵的功能重要的RNA靶標(biāo)，包括miRNA、lncRNA和circRNA等，參與調(diào)控m6A，可能部分解釋了m6A位點(diǎn)選擇的機(jī)制。最近關(guān)于m6A修飾circRNA的研究有所增加。CircE7在細(xì)胞質(zhì)中具有m6A修飾，并被翻譯成E7，一種致癌蛋白，從而對(duì)HPV如何調(diào)控感染和腫瘤發(fā)生產(chǎn)生新的見(jiàn)解。circNSUN2的m6A修飾增加了該circRNA向細(xì)胞質(zhì)的輸出，這種輸出通過(guò)招募YTHDC1介導(dǎo)，從而增強(qiáng)HMGA2 mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)CRC的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Zhang等證明m6A修飾的YAP 3’-UTR可與miR-382-5p相互作用，抑制YAP，從而損害circRNA_104075在HCC中的致瘤能力。Chen等研究表明，m6A修飾的人環(huán)狀RNA通過(guò)抑制免疫基因的激活而抑制先天免疫，而YTHDF2是抑制先天免疫不可或缺的因素。m6A修飾與circRNA的雙向和反向調(diào)控表明，干擾m6A與circRNA免疫原性之間的通路可能可以用于治療。

幾十年來(lái)，DNA和組蛋白的甲基化一直是癌癥研究的焦點(diǎn)，而DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，氮雜胞苷和地西他濱，均已被批準(zhǔn)用于臨床癌癥治療。m6A作為一種重要的RNA表觀遺傳修飾，如何與DNA和組蛋白表觀遺傳學(xué)相互作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)，以及m6A修飾與其他類型的RNA修飾是否存在潛在的聯(lián)系，都有待進(jìn)一步研究。目前，關(guān)于m6A修改的研究和我們的整體理解都仍處于初級(jí)階段。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-020-01216-3

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