納米藥物技術是近年來藥物制劑技術中比較熱門的一類新型技術。
與傳統(tǒng)載藥方式相比，納米藥物在延長藥物半衰期、藥物靶向、提高藥物穩(wěn)定性和作用效率等具有非常大的優(yōu)勢。而且納米載藥技術的創(chuàng)新成本比傳統(tǒng)創(chuàng)新藥研發(fā)模式低，在提高藥物作用上效果又非常明顯，正在被越來越多的制藥企業(yè)所采用。
本文簡要總結了當前納米藥物的概況，并解讀了當前已經(jīng)上市的產(chǎn)品情況及后續(xù)展望。
什么是納米藥物？
納米技術(nanotechnology)與藥學相結合，衍生出了納米藥物，即藥物與輔料制成的粒徑 1 ～1000 nm 的載藥粒子(如納米粒、納米脂質(zhì)體、納米乳)或納米藥物晶體(drug nanocrystals)。前者載藥量較低，后者藥物僅借助少量表面活性劑或高分子材料的作用就可達到穩(wěn)定分散的納米狀態(tài)，含藥量可接近 100％。
納米藥物的優(yōu)勢
1、與脂質(zhì)體、納米乳相比，載藥量高；
2、納米藥物結晶作為一種中間體，可加工成不同的劑型，片劑、膠囊、注射劑等；
3、納米藥物晶體可解決多數(shù)難溶性藥物的溶解度和溶出度問題，提高其口服生物利用。
納米藥物的主要制備方法
1、沉淀法
沉淀法是在攪拌下將藥物的良溶劑溶液加入到可混溶的不良溶劑中，藥物過飽和析出，通過控制晶核形成和生長的速度可得到納米尺寸的藥物晶體。主要包括：超重力反溶劑沉淀技術、微流控反應器技術。
2、分散法
分散法(disperion technology)克服了沉淀法中藥物必須溶于一種溶劑的限制，適用于在水相、有機相中均難溶的藥物。分散法主要包括介質(zhì)碾磨法和高壓均質(zhì)法兩種。
2.1 介質(zhì)研磨法
介質(zhì)碾磨法是一類典型的濕法碾磨技術。由 NanoSystem 公司(現(xiàn)為 Elan 公司)首先申請專利，將介質(zhì)碾磨法用于納米藥物晶體的制備，稱之為「納米晶體技術(NanoCrystal technology)」
目前通過該技術上市的產(chǎn)品包括：阿瑞吡坦膠囊、非諾貝特和甲地孕酮。
2.2 高壓均質(zhì)法：根據(jù)原理分為微射流法、超音速液體流法及活塞- 裂隙(piston-gap)均質(zhì)法。
3、乳化法和微乳化法
乳化法系在溶有藥物的有機相中加入含表面活性劑的水相制成 o/w 型乳劑，通過減壓干燥等方式將有機溶劑除去，產(chǎn)物經(jīng)高速離心可得到藥物納米晶體。
4、超臨界流體結晶法
超臨界流體結晶法是利用超臨界流體如二氧化碳等與藥物溶液混合后從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成超細微粒。通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、藥物濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒徑大小與晶型。
介質(zhì)研磨法的關鍵因素
碾磨過程是將分散有藥物粉末的液體與一定量碾磨介質(zhì)置于封閉的碾磨室中，碾磨桿帶動槳片高速轉(zhuǎn)動，使藥物粒子之間、藥物粒子與碾磨介質(zhì)及器壁之間發(fā)生持續(xù)的強烈撞擊，從而制得納米粒子。
影響因素：
①藥物性質(zhì)、穩(wěn)定劑種類和用量外；
②研磨介質(zhì)種類、介質(zhì)大小和用量。碾磨介質(zhì)粒徑越小，同等重量下數(shù)量和接觸點越多，碰撞頻率越高，碾磨效果越好。一般最終得到的藥物粒子粒徑與碾磨介質(zhì)的粒徑直接相關，約為后者的 1/1000，即若碾磨珠粒徑 200 μm，所得產(chǎn)物的平均粒徑約為 200 nm
③轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)速是碾磨機的重要參數(shù)之一，決定著整個體系的動能。轉(zhuǎn)速越高，粒子運動越快，則碾磨效率越高。
研磨過程原理
研磨過程涉及到晶體的破裂、穩(wěn)定劑在藥物表面的吸附和解吸附、藥物的溶解和重結晶、粒子的聚集和分散以及高分子膠束的形成等。
市場分析
目前，已上市的納米載體藥物已達數(shù)十種（表1）。據(jù)估計，到2050年，世界上一半的藥物將搭載納米載體。由于脂質(zhì)體領域出現(xiàn)了許多里程碑式的工作，如pH梯度法的發(fā)明，長循環(huán)脂質(zhì)體的制備及主動靶向脂質(zhì)體的發(fā)明等，在已上市的納米載體藥物中，脂質(zhì)體藥物上市較早、所占比例最多。經(jīng)典的脂質(zhì)體藥物如兩性霉素B脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體等。國內(nèi)及其他國家也獲批了多支脂質(zhì)體仿制藥，南京綠葉、石藥集團、常州金遠、復旦張江、上海上藥成為國內(nèi)在脂質(zhì)體藥物領域的領頭企業(yè)。在若干脂質(zhì)體藥物中，值得一提的是Celsion開發(fā)的ThermoDox。針對Doxil缺乏靶向性的缺點，Celsion公司開發(fā)了熱敏性鹽酸多柔比星脂質(zhì)體ThermoDox。由于腫瘤局部微環(huán)境溫度略高于體溫，在39-42℃時，該脂質(zhì)體外殼的物理結構快速改變，形成多個小開口，抗癌藥物可以從中快速釋放出來，達到靶向的目的。
由于納米載體藥物具有靶向、緩釋等特點，目前已上市藥品中，近一半藥物用于治療腫瘤，再次是自身免疫性疾病和病毒性疾病等。在已批準的適應癥中，常見的腫瘤包括：乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、肝細胞癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌?？梢姡壳八苤委煹哪[瘤種類有限，尚有許多新適應癥等待被開發(fā)。
圖1. 納米在癌癥領域的主要發(fā)展歷史時間表
在上市藥品研發(fā)公司中，不乏財富500強前十大制藥公司（輝瑞、強生、默沙東、諾華、羅氏、GSK、阿斯利康、艾伯維）、日本跨國藥企（武田制藥、第一三共、安斯泰來）、生物制藥巨頭（安進、吉利德、賽爾基因、健贊），還有專注于納米劑型開發(fā)的制藥公司，如臺灣微脂體股份有限公司，和仿制藥巨頭（Teva）等。
表1. 主要已上市納米載體藥物（部分）
圖2. 納米載體藥物上市年代分布
在ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫和中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上進一步檢索在研的納米載體藥物，共計獲得140余種新的納米劑型在研藥物，涉及58家公司（見表2）?？梢灶A計，將來會有更多上市藥品（如圖3所示）。其中，Insmed公司的阿米卡星脂質(zhì)體吸入劑（ARIKAYCE?）已完成3期臨床試驗，正在遞交藥監(jiān)局審批。該藥采用Insmed的脂質(zhì)體專利技術，特別適于肺部給藥，藥物一經(jīng)吸入，脂質(zhì)體便被肺泡巨噬細胞吞噬，直接到達感染細胞內(nèi)部，最小化非靶標暴露。
從納米載體搭載的藥物來看，腫瘤治療藥物同樣占據(jù)了半壁江山。值得注意的是，在研產(chǎn)品中有6只基因藥物，列于表3的最后，而目前尚無已上市的納米載體基因藥物，納米載體的出現(xiàn)為基因治療提供了可能。
除了已在納米載體藥物領域占有一席之地的企業(yè)，進入這個領域的國內(nèi)公司還有西安力邦制藥有限公司、武漢利元亨藥物技術有限公司、廣州一品紅制藥有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、無錫朗慈生物科技有限公司、南京思科藥業(yè)有限公司/ 南京康海醫(yī)藥開發(fā)有限公司、上海誼眾生物技術有限公司、上海天匯化學制藥有限公司、國藥一心制藥有限公司、北京泰德制藥股份有限公司和北京百奧藥業(yè)有限責任公司等。
表2. 在研納米載體藥物一覽（部分）
納米藥物載體將來會朝向功能一體化、靶向性更好、療效更佳、毒副作用更小的方向發(fā)展。
通過對納米材料的理性設計和合成，將目前臨床上診斷和治療兩個分離的過程/功能集成于一個納米載體，即構成了診療一體化納米平臺。它能夠?qū)崟r、精確診斷病情并同步進行治療，而且在治療過程中能夠監(jiān)控療效并隨時調(diào)整給藥方案，有利于達到最佳治療效果，并減少毒副作用。
近年來，納米診療一體化研究已引起國際納米生物醫(yī)學領域的廣泛關注，但納米藥物在臨床應用中仍存在著三大挑戰(zhàn)：（1）可控和可再生的納米粒合成方法的研究；（2）完備的臨床評價和監(jiān)測系統(tǒng)的建立；（3）實行良好的生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）,實現(xiàn)基礎研究到臨床產(chǎn)品的過渡，以及隨后的商業(yè)化生產(chǎn)。
（轉(zhuǎn)自：一藥一世界）
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