1959 年，諾貝爾獎(jiǎng)得主、理論物理學(xué)家理查德 - 費(fèi)曼最早提出了納米技術(shù)，他曾設(shè)想 —— 未來，納米級(jí)微型機(jī)器人將會(huì)用于治療人體疾病。這種微納米機(jī)器人可以像醫(yī)生一樣，可以在人體內(nèi)通過 “手術(shù)” 切割病灶。
直到 20 世紀(jì) 90 年代，隨著半導(dǎo)體工業(yè)、微納米加工工藝的發(fā)展，微納米機(jī)器人得以真正發(fā)展起來。如今，這些微小的納米級(jí)機(jī)器人正在顛覆著生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于微創(chuàng)手術(shù)、細(xì)胞操作和分析以及靶向治療等方面，在癌癥診斷和藥物輸送成績尤為突出。
今年 9 月，北京航天航空大學(xué)（以下簡稱 “北航”）馮林團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一種基于活巨噬細(xì)胞作為藥物遞送載體的三維磁控細(xì)胞機(jī)器人（Magnetized cell-based robots，MCRs）系統(tǒng)。這套系統(tǒng)由磁操作平臺(tái)（MMP）和磁化微 / 納米機(jī)器人（MMR）兩部分組成。當(dāng) MCR 進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，可以通過體外操作 MMP，將 MCR 精準(zhǔn)遞送至腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)靶向給藥。這項(xiàng)研究成果已作為封面文章發(fā)表在 Small 期刊上。
（來源：Small）
在這項(xiàng)研究中，他們保持了巨噬細(xì)胞天然吞噬腫瘤的活性，同時(shí)也避免了免疫排斥反應(yīng)。
“微納米機(jī)器人最終是要應(yīng)用于臨床腫瘤治療上，并非只是炒概念。我們的真正優(yōu)勢在于把微納米機(jī)器人應(yīng)用于小鼠體內(nèi)，且腫瘤抑制率達(dá)到了 91%。” 馮林說。
借此機(jī)會(huì)，就這項(xiàng)研究的突破性以及微納米機(jī)器人的應(yīng)用潛力，生輝與馮林教授聊了聊。
馮林現(xiàn)在是北航機(jī)械工程及自動(dòng)化學(xué)院的副教授，他博士畢業(yè)于名古屋大學(xué)微納米系統(tǒng)專業(yè)。今年是馮林加入北航的第 5 個(gè)年頭，他于 2016 年通過 “卓越百人” 計(jì)劃回到北航建立實(shí)驗(yàn)室開展獨(dú)立研究。目前，馮林實(shí)驗(yàn)室的研究方向主要集中在微納米機(jī)器人上，包括基于場控微納米機(jī)器人的藥物靶向遞送系統(tǒng)、主動(dòng)可控胃腸鏡膠囊機(jī)器人以及微納米級(jí)高通量光電鑷微操作系統(tǒng)等。
圖 | 北航機(jī)械工程及自動(dòng)化學(xué)院副教授馮林（來源：受訪者提供）
精準(zhǔn)靶向?qū)嶓w瘤，抑瘤效果 91%
加入北航之后，馮林的研究重點(diǎn)逐漸從細(xì)胞克隆轉(zhuǎn)移到腫瘤主動(dòng)靶向給藥，開發(fā)磁控微型機(jī)器人，包括膠囊機(jī)器人、微納米機(jī)器人等。
近期，該實(shí)驗(yàn)室開發(fā)出了一種以巨噬細(xì)胞為載體的磁控細(xì)胞機(jī)器人（也稱巨噬細(xì)胞機(jī)器人）系統(tǒng)，并在小鼠體內(nèi)驗(yàn)證了對(duì)于幾種實(shí)體瘤的治療效果。
該系統(tǒng)包括進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)胞機(jī)器人和控制機(jī)器人活動(dòng)的磁操作平臺(tái)。細(xì)胞機(jī)器人（MCR）尺寸大約 20 微米，以具有天然吞噬活性的巨噬細(xì)胞作為載體。巨噬細(xì)胞通過內(nèi)吞包裹著廣譜抗癌藥阿霉素（DOX）、PEG 和光敏材料吲哚菁綠（ICG）、磁響應(yīng)介質(zhì) FeNPs 的磁性納米顆粒（MNPs）將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇趴丶?xì)胞機(jī)器人，然后巨噬細(xì)胞會(huì)與 MNP 共培養(yǎng)。
他們?cè)O(shè)計(jì)了一種級(jí)聯(lián)藥物釋放策略，具有磁性的細(xì)胞機(jī)器人會(huì)在體外磁控平臺(tái)的指引下通過血管轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤部位，并通過形變進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。然后通過近紅外光照射，ICG 產(chǎn)生足夠熱量打開磷脂雙分子層，脂質(zhì)體破裂，DOX 從 MNP 中釋放，高濃度的 DOX 促使巨噬細(xì)胞破裂，藥物得以在腫瘤部位釋放。
圖 | MCR 運(yùn)行機(jī)制，i 為磁性納米顆粒（MNPs）制備圖，ii 為細(xì)胞機(jī)器人的制備，從納米顆粒和細(xì)胞機(jī)器人中釋放阿霉素（DOX）iii 為細(xì)胞機(jī)器人在體內(nèi)靶向治療腫瘤的過程。（來源：Small）
“MCRs 的組成成分 FeNPs、DOX、ICG、PEG、脂質(zhì)體均為 FDA 批準(zhǔn)可用于臨床的材料，MCRs 的劑量、磁場梯度和近紅外光波長也在 FDA 規(guī)定的安全范圍內(nèi)。” 馮林說。
接下來，在腫瘤小鼠模型中驗(yàn)證磁控細(xì)胞機(jī)器人的靶向治療效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，利用 808nm 波長的近紅外激光照射 8 分鐘后，服用細(xì)胞機(jī)器人的小鼠腫瘤部位出現(xiàn)明顯燒傷痕跡，且在接受治療第 3 天腫瘤體積變小，第 7 天腫瘤幾乎消除，腫瘤抑制率約為 91%。在 PTT 和近紅外照射刺激 MCR 釋放 DOX 的聯(lián)合治療下，腫瘤殺傷約為 97%。
圖 | 體內(nèi)治療后的腫瘤抑制效果（來源：上述論文）
“在這項(xiàng)研究中，我們提出了一個(gè)航空母艦攜帶艦載機(jī)遠(yuǎn)程精準(zhǔn)殺傷的策略，巨噬細(xì)胞就相當(dāng)于航空母艦，里面的納米藥物相當(dāng)于艦載機(jī)。在外場力指引下，幫助巨噬細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位。到達(dá)腫瘤部位之后，通過遠(yuǎn)紅外光照射，巨噬細(xì)胞裂解釋放藥物，利用磁場特性更加精準(zhǔn)打擊腫瘤區(qū)域。” 馮林總結(jié)道。
除了小分子藥物，馮林告訴生輝，細(xì)胞機(jī)器人還可以遞送抗體類藥物，理論上可以遞送體積不超過 1 微米的藥物。
他還透露，下一步計(jì)劃克服血流阻力，加強(qiáng)對(duì)細(xì)胞機(jī)器人的精準(zhǔn)、主動(dòng)控制。
轉(zhuǎn)化工作正在有序推進(jìn)
馮林實(shí)驗(yàn)室圍繞微型機(jī)器人開展研究工作，主要以聲、光、電、熱、磁等物理場控方式為主。實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目包括場控微納米機(jī)器人靶向遞送系統(tǒng)、主動(dòng)可控胃腸鏡膠囊機(jī)器人和微納米級(jí)高通量光電鑷微操作系統(tǒng)等等。
在實(shí)驗(yàn)室?guī)ьI(lǐng)課題組成員不斷迭代更新微型機(jī)器人系統(tǒng)的同時(shí)，馮林團(tuán)隊(duì)也有志于將實(shí)驗(yàn)室的項(xiàng)目轉(zhuǎn)化落地，真正推進(jìn)研究成果應(yīng)用于臨床。
（來源：azonano）
馮林現(xiàn)在是蘇州吳中區(qū)的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才，已經(jīng)落地相關(guān)公司著手將實(shí)驗(yàn)室的部分項(xiàng)目進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
據(jù)悉，該實(shí)驗(yàn)室的膠囊機(jī)器人項(xiàng)目已經(jīng)在蘇州落地轉(zhuǎn)化。據(jù)馮林介紹，該膠囊機(jī)器人在設(shè)計(jì)之初與臨床醫(yī)生溝通了臨床中的實(shí)際需求，以及現(xiàn)有膠囊機(jī)器人中存在的一些不足。
該實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的磁控膠囊機(jī)器人內(nèi)部搭載永磁體，通過外部磁控系統(tǒng)控制其運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)膠囊的穩(wěn)定懸浮。利用自由度平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)任意方向的直線運(yùn)動(dòng)，亥姆霍茲線圈系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)動(dòng)，耦合后，運(yùn)動(dòng)膠囊可以高精度控制無死角掃描。并基于 wifi 的視頻傳輸方式，實(shí)時(shí)上傳拍攝畫面至云端，有望降低膠囊機(jī)器人在胃腸道中的漏檢率。該項(xiàng)目曾獲得了全國互聯(lián)網(wǎng) + 大賽金獎(jiǎng)，北京市挑戰(zhàn)杯特別獎(jiǎng)等。
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