今日，博雅輯因和藝妙神州宣布達(dá)成合作，雙方將共同研發(fā)用于治療癌癥的異體 CAR-T 療法。合作細(xì)節(jié)目前尚未披露。
自體 CAR-T 的生產(chǎn)成本大約為異體 CAR-T 的五倍，異體 CAR-T 療法有望實(shí)現(xiàn)成本降低、迅速擴(kuò)大市場份額。目前， FDA 批準(zhǔn)上市的兩款 CAR-T 療法中，諾華的 Kymriah（CTL019）定價(jià) 47.5 萬美元 / 療程，凱特制藥（現(xiàn)已被吉利德收購）的 Yescarta（KTE-C19）定價(jià) 37.3 萬美元 / 療程。用基因編輯技術(shù)發(fā)展異體 CAR-T 已早見端倪。2015 年，諾華就宣布與 Intellia Therapeutics 達(dá)成合作，利用 CRISPR/Cas9 技術(shù)開發(fā) CAR-T 細(xì)胞療法；同年，巨諾與 Editas 簽訂了為期三年的合作協(xié)議，將借助 Editas 公司開發(fā)的 CRISPR/Cas9 技術(shù)輔助公司現(xiàn)在開發(fā)的 CAR-T 療法和 TCR 療法治療更多類型的腫瘤類型。2018 年，Kite 與 Sangamo Therapeutics 達(dá)成全球合作，使用 Sangamo 的鋅指核酸酶 ZNFs 技術(shù)平臺(tái)開發(fā)下一代腫瘤學(xué)離體細(xì)胞治療。根據(jù)協(xié)議的條款，Sangamo 將獲得 1.5 億美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá) 30.1 億美元的潛在付款。博雅輯因是中國首先系統(tǒng)化使用基因組編輯技術(shù)、開發(fā)疾病療法的創(chuàng)新生物制藥企業(yè)，專注遺傳疾病和癌癥，現(xiàn)有在研產(chǎn)品管線與國際知名的基因編輯治療公司同步發(fā)展。而藝妙神州是國內(nèi)處于臨床階段的 CAR-T 新銳企業(yè)，其產(chǎn)品已經(jīng)獲得兩項(xiàng) IND 許可，在惡性血液腫瘤領(lǐng)域發(fā)展勢頭良好。
預(yù)計(jì)兩年內(nèi)進(jìn)入臨床階段博雅輯因和藝妙神州都非?？粗禺愺w T 細(xì)胞技術(shù)的前景，博雅輯因 CEO 魏東認(rèn)為，異體 T 細(xì)胞療法作為創(chuàng)新型 T 細(xì)胞療法，能實(shí)現(xiàn)“即需即用”，意味著更有效的質(zhì)量控制和更低的成本。藝妙神州 CEO 何霆說：“雖然自體 T 細(xì)胞技術(shù)獲得了巨大成功，但異體 T 細(xì)胞技術(shù)很可能帶來更大的驚喜?！?/span>博雅輯因 CEO 魏東告訴生輝，博雅輯因的優(yōu)勢體現(xiàn)在基因組編輯技術(shù)和異體 T 細(xì)胞編輯和制備流程。在體外基因編輯療法、體內(nèi)基因編輯療法和高通量基因組編輯篩選開發(fā)靶向療法方面也擁有豐富經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，博雅輯因在廣州建立的 GMP 生產(chǎn)車間已經(jīng)能夠生產(chǎn)臨床疾病的細(xì)胞治療產(chǎn)品。“藝妙神州在自體 T 細(xì)胞以及惡性血液腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，這將支持我們合作項(xiàng)目的快速推進(jìn)。”魏東揭示了選擇和藝妙神州合作的原因。藝妙神州 CEO 何霆對生輝表示，他們選擇和博雅輯因合作是基于博雅輯因擁有強(qiáng)大的基因編輯平臺(tái)，而基因編輯平臺(tái)是通用型 CAR-T 的關(guān)鍵技術(shù)。 圖 | 異體 CAR-T 細(xì)胞制造過程（來源：Nature 論文）雙方將共同研發(fā)用于治療癌癥的異體 CAR-T 療法，共同推進(jìn)相關(guān)研究項(xiàng)目進(jìn)入臨床，而異體 CAR-T 意味著通用。魏東表示，目前的戰(zhàn)略規(guī)劃是希望通過合作，一方面研發(fā)潛在的 “best-in-class” 異體 CAR-T 療法，另一方面，加速將這個(gè)研發(fā)項(xiàng)目推進(jìn)臨床。近兩年預(yù)計(jì)可以看到項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段。“博雅輯因與藝妙神州均是 CB Insights 中國 CAR-T 企業(yè)榜單入選企業(yè)，此次聯(lián)手研發(fā)通用型 CAR-T（Universal CAR-T，UCAR-T）是一次雙方優(yōu)勢資源的共享與整合，可以給雙方省去許多從頭開始打通整個(gè) UCAR-T 研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的成本?！盋B Insights 中國分析師蔡愷告訴生輝，“另外，雙方的這一次合作也讓我們開始愈加清晰地看到，UCAR-T 將會(huì)是 CAR-T 療法未來在中國落地發(fā)展的重要方向。目前在中國已經(jīng)有多家專注 UCAR-T 研發(fā)的企業(yè)，如克?；颉钜锏?，期待博雅輯因和藝妙神州的合力加入能帶來新的亮色?！?/span>由于腫瘤細(xì)胞具有突變率高、易于形成耐藥性等特點(diǎn)，再加上現(xiàn)有治療手段的缺陷，導(dǎo)致患者在接受傳統(tǒng)治療方式后，依舊面臨難以治愈和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，CAR-T 細(xì)胞免疫療法在臨床研究中表現(xiàn)出了巨大的潛力和優(yōu)勢。不過，目前 CAR-T 療法大多為自體 CAR-T，有較大的局限。一方面，來自患者本身的 T 細(xì)胞通常數(shù)量不足，難以充分滿足大規(guī)模治療的需要。另一方面，T 細(xì)胞體外擴(kuò)增和質(zhì)檢需要數(shù)周到數(shù)月，可能會(huì)錯(cuò)過最佳治療時(shí)間窗。而基于基因編輯技術(shù)構(gòu)建的 UCAR-T 細(xì)胞來源于健康供體，不依賴于患者的淋巴細(xì)胞，制備成本低、隨時(shí)可用（Off-the-shelf）。圖 | 自體和異體 CAR-T 細(xì)胞對比圖（來源：Nature）UCAR-T 主要是利用 ZFNs、TALENs 以及 CRISPR/Cas9 等基因編輯技術(shù)，敲除供體 T 細(xì)胞上的 TCR 和 HLA 等相關(guān)信號(hào)通路基因，降低引發(fā)宿主 GvHD 和免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)敲除 PD1 等免疫檢查點(diǎn)，實(shí)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞功能的增強(qiáng)。另外，使用健康人體內(nèi)活性好、殺傷功能強(qiáng)的 T 細(xì)胞還能進(jìn)一步提高 CAR-T 細(xì)胞殺傷腫瘤的活性，可以為患者提供更快、更高效的 UCAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品。CRISPR/Cas9 是目前應(yīng)用廣泛的基因編輯工具，具有高準(zhǔn)確性的特點(diǎn)，可大幅降低脫靶效應(yīng)帶來的毒副作用。同時(shí)，其設(shè)計(jì)簡單，可進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)?；蚓庉嫾夹g(shù)與 CAR-T 細(xì)胞治療的結(jié)合，將極大地推動(dòng)新一代細(xì)胞免疫療法的發(fā)展。異體 CAR-T 待解的技術(shù)挑戰(zhàn)今年一月，一篇關(guān)于異體 CAR-T 細(xì)胞的發(fā)展和挑戰(zhàn)的綜述被發(fā)表在 Nature 子刊，該文由來自法國里昂癌癥研究中心、致力于研發(fā)下一代 CAR-T 細(xì)胞療法的法國生物制藥公司 Cellectis、費(fèi)城兒童醫(yī)院和佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院、倫敦國王學(xué)院和國王學(xué)院醫(yī)院的研究人員共同撰寫。圖 | 目前開發(fā)異體 CAR-T 細(xì)胞的主要項(xiàng)目據(jù)研究人員統(tǒng)計(jì)，目前主要有 19 項(xiàng)正在進(jìn)行的異體 CAR-T 細(xì)胞項(xiàng)目。他們認(rèn)為，目前 UCAR-T 還面臨著以下挑戰(zhàn)：異體 CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增、異體 CAR-T 細(xì)胞的持久性、如何在 CAR-T 細(xì)胞制造過程中選擇最優(yōu) T 細(xì)胞亞群等。這也將是博雅輯因和藝妙神州需要共同面對的問題，雙方表示將整合兩家企業(yè)的專業(yè)優(yōu)勢，積極探索解決方案。
https://www.nature.com/articles/s41573-019-0051-2https://kns-cnki-net.webvpn.cams.cn/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CMFD&dbname=CMFD201902&filename=1019834716.nh&uid=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJtNEYwbWVTY0YxY0M4VEZSZkxLVGxnbENGQT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4IQMovwHtwkF4VYPoHbKxJw!!&v=MDYyNDl0Yk5xWkViUElSOGVYMUx1eFlTN0RoMVQzcVRyV00xRnJDVVI3cWZZdVJwRnlqblVMek9WRjI2Rjd1N0c=
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