干細胞已經(jīng)成為一系列神經(jīng)損傷的潛在療法，但它們在阿爾茨海默病（AD）中的應用仍然有限，其潛在機制仍有待闡明。2020 年 7 月 6 日，軍事醫(yī)學科學院輸血醫(yī)學研究所裴雪濤、Yue Wen、Jia Yali 等人研究探討了臨床級人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSCs) 對衰老加速型 AD 小鼠模型 SAMP8 小鼠認知能力恢復的影響，該論文已在 Advanced Science 發(fā)布。
圖丨上述論文（來源：Advanced Science）
人臍帶間充質(zhì)干細胞或?qū)⑹侵委?AD 的最優(yōu)解
根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的 “全球十大死亡原因” 詳情顯示，在 2000 年至 2016 年間，由 AD 和其他癡呆引起的死亡人數(shù)翻倍增長，這讓其成為 2016 年全球第五大死亡原因，而 2000 年的排名為第 14 位。目前，尚無可完全治愈 AD 的有效方法。
干細胞已成為治療神經(jīng)退行性疾病的有效的方法之一。近年來，越來越多的證據(jù)表明，將成體干細胞，如骨髓干細胞（BMSC）、脂肪間充質(zhì)干細胞（ADMSCs）或神經(jīng)干細胞（NSCs）移植進側(cè)腦室，能讓患有阿爾茲海默癥（AD）動物的認知缺陷得到改善。
但從試驗到應用，干細胞仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。“低產(chǎn)量、道德問題、外源侵入性免疫反應”仍是需要越過的三座大山。
其中，臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）處于較早的胚胎發(fā)育階段，分化繁殖能力強、產(chǎn)量也相對較高，且沒有道德問題并能分泌多種多功能因子?；诖耍琱UC-MSCs（臍帶間充質(zhì)干細胞）被認為是臨床應用的更好選擇之一。
因此，在本項研究中，裴雪濤等人利用臨床級人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs），探究其對 SAMP8 小鼠（一種衰老加速的 AD 小鼠模型）認知能力恢復的影響。研究人員通過優(yōu)化移植參數(shù)發(fā)現(xiàn)，臨床級 hUC-MSC 的腹膜內(nèi)給藥可以減緩小鼠的突觸可塑性神經(jīng)網(wǎng)絡的衰老并減緩認知障礙的發(fā)生。同時，裴雪濤等強調(diào)，以上現(xiàn)象表明人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）將或是系統(tǒng)性調(diào)節(jié)衰老大腦并介入認知衰老這一生理過程的首要選擇。
Tau 蛋白的過度磷酸化是阿爾茨海默癥的主要成因之一。Tau 蛋白是人體內(nèi)含量最高的微管相關(guān)蛋白。正常人腦中 Tau 蛋白的細胞功能是與微管蛋白結(jié)合促進其聚合形成微管的過度磷酸化，而阿爾茨海默癥患者腦的 Tau 蛋白則異常過度磷酸化，每分子 Tau 蛋白可含 5～9 個磷酸基，并喪失正常生物功能。
而人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）之所以能達成上述作用路徑，主要由于其分泌的核心功能因子——肝細胞生長因子（HGF）通過下調(diào) Tau 蛋白的過度磷酸化，改善神經(jīng)原纖維纏結(jié)病逆轉(zhuǎn)脊髓損傷，從而達到治療疾病的目的。同時，肝細胞生長因子（HGF）能夠促進衰老海馬體突觸可塑性，這些都與記憶缺陷密切相關(guān)。
揭示兩種 AD 治療有效途徑
研究人員主要從三個方面針對小鼠展開試驗，1）空間學習能力和記憶力；2）大腦中促使 AD 成因關(guān)鍵蛋白的表達和內(nèi)源性神經(jīng)再生；3）恢復神經(jīng)細胞損傷。
研究人員認為，選擇和確認更好的實驗模型是這項研究的關(guān)鍵部分。AD 主要為遲發(fā)性疾病，從 65 歲開始患病率呈指數(shù)增長，在大多數(shù)情況，多種遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素之間的復雜相互作用是引起發(fā)病的主要原因。因此，研究人員將 SAMP8 小鼠用作研究 AD 的動物模型，利用臨床級 hUC-MSC 進行了形態(tài)，表型和分化潛能的質(zhì)量測試。試驗結(jié)果顯示，與 SAMP8 - 磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）處理的 AD 小鼠相比，hUC‐MSC 的移植改善了 AD 小鼠的認知功能。
圖丨 hUC-MSC 改善了 SAMP8 小鼠的空間學習和記憶能力（來源：上述論文）
A：說明了用于 hUC-MSC 或 PBS 處理，小鼠對莫里斯水迷宮（MWM）、穿梭箱、Y 型迷宮，開闊地帶和物體識別測試的時間順序。
為了確定認知功能的改善是否伴隨著大腦中關(guān)鍵蛋白的變化，研究人員使用免疫組織化學 / 蛋白質(zhì)印跡（Western Blot）分析測量了三組小鼠海馬和大腦皮層中幾種代表性蛋白的水平，結(jié)果顯示，hUC-MSCs 調(diào)節(jié)關(guān)鍵 AD 相關(guān)蛋白的表達，可以減輕神經(jīng)元損傷，而 hUC-MSCs 可以激活內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，并對穩(wěn)定海馬神經(jīng)網(wǎng)絡有益。
圖丨 hUC-MSCs 調(diào)節(jié) AD 相關(guān)關(guān)鍵蛋白的表達并改善 SAMP8 小鼠大腦中的神經(jīng)源性再生（來源：上述論文）
為了進一步探索 hUC-MSC 是否可以恢復受損的神經(jīng)細胞，演技人員利用由岡田酸（OA）誘導的體外阿爾茲海默癥 tau 模型，分析了 tau 蛋白的細胞形態(tài)、線粒體功能、細胞活力、亞細胞結(jié)構(gòu)和磷酸化水平，以評估 OA 誘導的損傷程度以及 hUC‐MSCs 的修復作用。結(jié)果表明，在體外 AD 細胞模型中，hUC-MSC 有效地恢復和挽救了 OA 誘導的神經(jīng)細胞損傷。
圖丨 hUC-MSC 在體外 AD 細胞模型中恢復了 OA 誘導的神經(jīng)細胞損傷（來源：上述論文）
基于以上試驗結(jié)果，研究人員強調(diào)，本項研究是第一個在 SAMP8 小鼠（AD 的衰老加速小鼠模型）上，探究臨床級 hUC-MSC 對認知能力恢復作用和機制的研究。研究發(fā)現(xiàn)表明，單獨利用肝細胞生長因子（HGF）、或讓其與 hUC-MSC 聯(lián)合使用，以上兩種途徑未來將有可能被用于 AD 治療。
參考：
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
https://sci-hub.tw/10.1002/advs.201903809
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