轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一種有效的多效性細(xì)胞因子，在腫瘤發(fā)生中具有復(fù)雜的、經(jīng)常相互矛盾的作用。在早期腫瘤中，TGF-β通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。相反，到晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）、新血管生成、免疫逃避、細(xì)胞運動和轉(zhuǎn)移等方面具有促進(jìn)腫瘤的作用。目前，TGF-β靶向劑已成為新的熱門研究方向。
許多臨床前的研究數(shù)據(jù)表明，阻斷TGF-β信號是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導(dǎo)的免疫抑制，增加T細(xì)胞毒性，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤中心的滲透，從而引起強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。此外，阻斷TGF-β信號增強(qiáng)了腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應(yīng)。
然而， 與臨床前結(jié)果不同的是，TGF-β阻斷在臨床試驗中的進(jìn)展一直很困難，大多數(shù)試驗未能再現(xiàn)動物模型中的成功。因此，有必要回顧實體瘤中TGF-β和PD-1/PD-L1信號抑制的關(guān)鍵臨床試驗，分析TGF-β臨床轉(zhuǎn)化未獲成功的潛在原因，以及提高后續(xù)試驗中反應(yīng)率的潛在策略。
TGF-β聯(lián)合ICI的臨床研究
結(jié)直腸癌
TGF-β和PD-1/PD-L1信號的聯(lián)合抑制在臨床前小鼠結(jié)腸癌模型中顯示出很有希望的抗腫瘤活性。因此，目前正在CRC患者中進(jìn)行幾項臨床研究。
一項開放標(biāo)簽2期研究（NCT03724851）正在評估Vactosrtib和Pembrolizumab在先前治療的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）CRC患者中的聯(lián)合作用。在中期分析中，15.2%（5/33）的患者有部分響應(yīng)，21.2%（7/33）的患者病情穩(wěn)定。這種聯(lián)合方法的耐受性良好，只有三種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即肺炎（3%）、惡心（3%）和嘔吐（3%）。中度副作用更為常見，包括血清淀粉酶升高（21.2%）、瘙癢（21.2%）、皮疹（21.2%）和血清脂肪酶升高（18.2%）。
雙功能抗PD-L1/TGF-β融合蛋白Bintrafusp alfa也在CRC中進(jìn)行臨床研究（NCT03436563）。最近一項針對ICI治療后進(jìn)展的微高衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的2期研究公布了15名患者的早期結(jié)果，其中12名（80%）是CRC。在14名可評估的患者中，3名（21.4%）病情穩(wěn)定，只有1名患者獲得長期臨床療效。其余11名（78.6%）疾病進(jìn)展。安全性數(shù)據(jù)顯示，其中1名患者為3級腎上腺功能不全，1名患者死于肝衰竭。與歷史隊列相比，Bintrafusp alfa治療的患者新的轉(zhuǎn)移增加，腫瘤體積增大。鑒于上述結(jié)果，本研究終止。因此，在沒有指導(dǎo)性生物標(biāo)記物的情況下推進(jìn)Bintrafusp alva和類似靶點時可能需要謹(jǐn)慎，部分原因是TGF-β信號在結(jié)腸癌中的固有抑瘤作用。
胰腺癌
TGF-β是PDAC中免疫逃避的一個既定驅(qū)動因素，并且TGF-β抑制已被證明可以增強(qiáng)臨床前疾病模型中對ICIs的治療反應(yīng)。因此，聯(lián)合TGF-β和PD-1/PD-L1抑制目前正在PDAC中進(jìn)行臨床探索。
最近，一項1b期研究（NCT02734160）探索了Galunisertib和抗PD-L1抗體Durvalumab在32名轉(zhuǎn)移性PDAC患者中的聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)果顯示，一名患者（3.1%）表現(xiàn)出部分響應(yīng)，七名患者（21.9%）病情穩(wěn)定，疾病控制率為25%。中位總生存期為5.72個月，中位無進(jìn)展生存期為1.87個月。總體耐受性良好，5名患者（15.6%）出現(xiàn)3/4級治療相關(guān)不良事件。
關(guān)于Bintrafusp alfa的數(shù)據(jù)有限，最近一項對19名嚴(yán)重預(yù)處理的癌癥患者進(jìn)行了一期試驗（NCT02517398），其中包括5名PDAC患者。只有一名MSI-H、局部晚期PDAC患者表現(xiàn)出部分響應(yīng)，持續(xù)10.5個月后疾病進(jìn)展。其他幾項試驗正在進(jìn)行，但尚未公布結(jié)果。
膽道癌
目前有幾項研究正在探索TGF-β和PD-1/PD-L1在膽道癌癥中的抑制作用，其中大多數(shù)為Bintrafusp alfa。第一階段的數(shù)據(jù)令人鼓舞，在30例預(yù)治療的膽道癌癥患者的臨床實驗中（NCT02699515），客觀緩解率為20%（6/30），中位無進(jìn)展和總生存期分別為2.5和12.7個月。安全性數(shù)據(jù)方面，11/30（36.7%）患者出現(xiàn)3級或更嚴(yán)重的不良事件，包括3名患者因感染性休克或間質(zhì)性肺病導(dǎo)致治療相關(guān)死亡。
然而，在對159名患者進(jìn)行的第二階段研究（NCT03833661）中，客觀有效率僅為10.5%。這標(biāo)志著Bintrafusp alfa在大規(guī)模試驗中首次出現(xiàn)重大失敗。另一項2期試驗（NCT04066491）比較了Bintrafusp alfa以及聯(lián)合吉西他濱和順鉑作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌癥一線治療方案。但與單獨使用吉西他濱和順鉑的對照組相比，Bintrafusp alfa未有顯著改善。因此，這項研究也被終止。盡管如此，一些類似的研究仍在進(jìn)行中。
胃食管癌
一些正在進(jìn)行的臨床試驗也評估了TGF-β和PD-1/PD-L1在胃癌和食管癌中的作用。第一項是一項多腫瘤的1期臨床試驗（NCT02699515），評估Bintrafusp alfa的單藥治療，包括31例復(fù)發(fā)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界部癌癥患者。結(jié)果顯示，7/31（22.6%）的患者有客觀響應(yīng)，其中有2例（6.5%）完全響應(yīng)。Bintrafusp alfa總體耐受性良好。
另一項1期泛癌試驗（NCT02517398），目前正在對食管癌癥患者進(jìn)行評估。在這項研究中，30名食管腺癌患者在化療失敗后接受了Bintrafusp alfa治療。報告顯示，有效率為20%（6/30），中位持續(xù)時間為1.3–8.3個月。安全性方面，19/30（63.3%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，7/30（23.3%）患者出現(xiàn)3級毒性，未觀察到4級事件或治療相關(guān)死亡。此外，最近一項針對30名重度預(yù)處理食管SCC患者的1期研究（NCT02699515）也報告了初步結(jié)果。本研究的客觀應(yīng)答率為10%（3/30），響應(yīng)持續(xù)時間為2.8–8.3個月。
肺癌
最近的一項2期研究（NCT02423343）探討了Galunisertib與Nivolumab聯(lián)合治療25例復(fù)發(fā)/難治性NSCLC患者的效果。研究顯示，客觀緩解率為24%（6/25），中位緩解時間為4.2個月，中位響應(yīng)持續(xù)時間為9.0個月。中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為5.3個月和12.0個月。
另外一項1期泛癌（NCT02517398）研究評估了Bintrafusp alfa的單藥治療，包括40名晚期非小細(xì)胞肺癌患者。其中11名患者（27.5%）表現(xiàn)出客觀反應(yīng)，平均持續(xù)時間為18個月。然而，Bintrafusp alfa在最近的3期研究（NCT03631706）中遭遇了挫折，該研究也標(biāo)志著Bintrafuss alfa迄今為止最重大的失敗之一。在這項研究中，Bintrafusp alfa與Pembrolizumab在晚期PD-L1表達(dá)NSCLC患者中進(jìn)行了直接比較，Bintrafusp alfa未能顯示出比Pembrolizumab有任何改善。在對患者數(shù)據(jù)進(jìn)行初步評估后，這項研究被終止，表明無進(jìn)展生存的主要終點不太可能實現(xiàn)。盡管有這一重大挫折，但仍有一些試驗在探索非小細(xì)胞肺癌中Bintrafusp alfa的效果。
其他癌癥
一些臨床試驗也在探索TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)癌癥，尤其是宮頸癌和HNSCC，大多數(shù)都處于早期階段，其中一些顯現(xiàn)出有希望的結(jié)果。
例如，目前已有39名接受Bintrafusp alfa治療的預(yù)治療、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌癥患者的早期數(shù)據(jù)。該隊列是來自1期（NCT02517398）和2期研究（NCT03427411）患者的組合。在合并隊列中，研究觀察到兩個CR（5.1%）和九個PR（23.1%），平均響應(yīng)持續(xù)時間為11.7個月。本研究的中位總生存期為13.4個月，兩年總生存率為33.2%。
最近，一項評估Bintrafusp alfa治療晚期、重度預(yù)處理HNSCC患者的1期研究（NCT02517398）發(fā)布了長期生存數(shù)據(jù)。在32名入選患者中，4名（12.5%）有客觀反應(yīng)，平均持續(xù)時間為21.4個月。有趣的是，觀察到的反應(yīng)在很大程度上獨立于PD-L1狀態(tài)，但在HPV陽性腫瘤中更常見。類似的研究正在探索TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制對任何HPV相關(guān)癌癥患者的療效，而不考慮腫瘤部位。來自1期（NCT02517398）和2期研究（NCT03427411）包括39例宮頸癌癥患者、19例HNSCC患者、9例肛門癌患者和8例非特定HPV相關(guān)癌癥患者。綜合客觀緩解率為28%（21/75），中位響應(yīng)持續(xù)時間為17.3個月。另外三名患者反應(yīng)延遲，使總反應(yīng)率增至32%。
此外，Bintrafusp alfa與NHS-IL12和PDS0101（一種針對HPV16 E6/E7的腫瘤疫苗）聯(lián)合治療晚期HPV相關(guān)癌癥患者的II期研究（NCT04287868）顯示，10/14（71.4%）的患者獲得了客觀反應(yīng)，此外，在五個月的隨訪后，90%的反應(yīng)仍在進(jìn)行中，且耐受性良好。這是迄今為止探索TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制的最成功的試驗。
靶向TGF-β未來的研究策略
雖然抗TGF-β治療和ICIs的組合在臨床前研究中顯示出明顯的療效，但在臨床試驗中卻不盡如人意。最明顯的是Bintrafusp alfa，該產(chǎn)品曾經(jīng)是默克公司和GSK之間42億美元交易的核心，但迄今為止Bintraflusp alfa尚未在第三階段研究中顯示出療效。由于療效不佳，默克公司于2021停止了其膽道癌2期試驗。在Bintrafusp alfa在非小細(xì)胞肺癌患者的大規(guī)模3期試驗（NCT03631706）中失敗后，默克公司和GSK布共同決定于2021終止交易。同樣，盡管在動物研究中，Galunisertib有望作為ICI的輔助治療，但禮來公司于2020年1月停止了Galuniserib的開發(fā)。盡管使用這些藥物的試驗仍在進(jìn)行中，但這些戰(zhàn)略調(diào)整仍對其未來產(chǎn)生了疑問。
對于評估TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制的臨床前和臨床研究之間的差異，幾乎沒有什么解釋。因此，這些研究強(qiáng)調(diào)了從動物模型過渡到臨床試驗的困難，此外，考慮到在大多數(shù)試驗中觀察到的反應(yīng)的高度差異，這些觀察也提出了關(guān)于潛在預(yù)測生物標(biāo)志物和組合方法的重要問題。例如，最近的一項1期研究（NCT02517398）表明，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者更可能從Bintrafusp alfa獲得長期生存益處，然而，根據(jù)膽管癌或HNSCC患者的數(shù)據(jù)，PD-L1表達(dá)可能不是合適的生物標(biāo)志物，其中對Bintrafusp alfa的反應(yīng)與PD-L1表達(dá)無關(guān)。然而，在后一項研究中，對Bintrafusp alfa的反應(yīng)與HPV表達(dá)密切相關(guān)。同樣，在HPV陽性腫瘤患者中觀察到Bintrafusp alfa最成功的試驗之一。有趣的是，在這個隊列中，新表位特異性腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的檢測與病理反應(yīng)的進(jìn)展相關(guān)。因此，對早期研究中TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制獲得臨床益處的患者進(jìn)行仔細(xì)的重新評估可能會使未來的試驗受益。
除了確定治療反應(yīng)的候選生物標(biāo)志物外，還必須進(jìn)一步探索對TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合阻斷的耐藥機(jī)制。盡管有關(guān)耐藥機(jī)制的數(shù)據(jù)有限，但這些研究正在開始出現(xiàn)，為TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制患者失敗的潛在原因提供了新的線索。例如，最近的一項臨床前研究表明，雖然TGF-β和PD-L1抑制的組合在MC38和EMT-6腫瘤模型中都非常有效，但聯(lián)合治療導(dǎo)致了幾種免疫應(yīng)答基因的上調(diào)，包括細(xì)胞因子CCL5。CCL5的瘤內(nèi)給藥同樣增強(qiáng)了MC38腫瘤對抗PD-L1抗體的反應(yīng)，提供了一種在臨床上增強(qiáng)對TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制反應(yīng)的潛在策略。
另外，臨床試驗中患者的選擇也非常重要。因此，上述因素可能有助于確定最有可能從TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制中獲得臨床益處的患者。例如，在EMT-6小鼠中，接受TGF-β和PD-L1抑制的小鼠顯示出腫瘤浸潤性T細(xì)胞的顯著重新分布，其與基質(zhì)邊界的距離增加，與腫瘤中心的距離減少。此外，接受聯(lián)合治療的小鼠在瘤周CAF中的基因表達(dá)發(fā)生了整體變化，顯著抑制了參與典型成纖維細(xì)胞功能和細(xì)胞外基質(zhì)重塑的基因，增強(qiáng)了CD8效應(yīng)器功能并促進(jìn)了疾病消退。因此，具有TGF-β驅(qū)動的腫瘤微環(huán)境和相關(guān)CAF介導(dǎo)的免疫排斥的患者可能對這種方法特別敏感，這需要進(jìn)行前瞻性評估。此外，幾項研究表明，輻射可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的廣泛重編程，增強(qiáng)MHC I類表達(dá)。因此，添加適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和/或放射療法值得考慮，并且可能是聯(lián)合TGFβ和PD-1/PD-L1抑制的最有前途的未來方向。
最后，雖然TGF-β被廣泛認(rèn)為是人類癌癥免疫逃逸的常見手段，但這些試驗的一個潛在解釋是，TGF-β信號可能根本不是克服ICIs耐藥的有效手段。如果未來納入高效力和特異性TGF-β抑制劑的試驗仍顯示陰性結(jié)果，則可能需要考慮這種可能性。另外，臨床試驗相對缺乏成功的另一個潛在原因是免疫抑制性TGF-β信號傳導(dǎo)可能比以前認(rèn)識到的更精細(xì)，在設(shè)計抗TGF-β治療時必須考慮其他因素。例如，TGF-β信號的作用是局部和快速的，這就提出了有關(guān)給藥劑量和頻率的重要問題，以支持TGF-β受體的持續(xù)抑制，并防止腫瘤微環(huán)境中TGF-β的信號再激活。因此，隨著抗TGF-β療法在臨床試驗中的不斷進(jìn)展，這些因素和其他類似因素值得考慮。
TGF-β信號傳導(dǎo)的免疫抑制作用已被充分證明，長期以來，針對TGF-β途徑的治療被認(rèn)為是增強(qiáng)ICI免疫治療反應(yīng)的一種手段。這種方法在臨床前研究中得到了廣泛的評估，然而，TGF-β和PD-L1/PD-1雙重抑制進(jìn)入臨床評估后，卻沒有得到理想的結(jié)果。對TGF-β和PD-1/PD-L1聯(lián)合抑制臨床上令人失望的結(jié)果，可能源于缺乏患者選擇和/或機(jī)制驅(qū)動設(shè)計。這不僅突出了將臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床研究的困難，而且還需要重新評估這些試驗的設(shè)計，以納入新的生物標(biāo)志物，從而確定最有可能獲得臨床益處的患者，以及進(jìn)一步增強(qiáng)藥物反應(yīng)的機(jī)制驅(qū)動的組合策略。
參考文獻(xiàn)：
1.The difficulty in translating the preclinical success of combined TGFβ and immune checkpoint inhibition to clinical trial. eBioMedicine. 2022 Dec; 86: 104380.
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