前言
宮頸癌是最常見的婦科腫瘤之一，其治療早期以根治性手術(shù)為主，晚期以放射治療為主。隨著新的化療藥物和化學(xué)治療途徑的出現(xiàn)，同期放療、化療已成為中晚期宮頸癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但局部的復(fù)發(fā)仍較高。約29%～38%的宮頸癌患者在治療后復(fù)發(fā)，因此，復(fù)發(fā)性宮頸癌成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。復(fù)發(fā)性宮頸癌的化療選擇非常有限，大多數(shù)復(fù)發(fā)性宮頸癌病例均無法治愈。根據(jù)婦科腫瘤組（GOG）的評(píng)估，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的最佳方案是聯(lián)合順鉑、紫杉醇和貝伐單抗，總響應(yīng)率（RR）為48%，中位生存期為17個(gè)月。然而，由于該組患者預(yù)后不佳，二線化療對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的益處尚未達(dá)成共識(shí)。
免疫療法是一種新的治療癌癥的方法，它依賴于免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接識(shí)別和殺傷能力。最初的觀察結(jié)果表明，頸部惡性腫瘤在感染后會(huì)有顯著反應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)首次表明了免疫療法在癌癥治療中的作用。從那時(shí)起，人們開發(fā)了提高對(duì)癌癥免疫反應(yīng)的療法，現(xiàn)在已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療許多癌癥。
幾乎所有的宮頸癌都是人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染的結(jié)果。上皮損傷后，HPV可感染角質(zhì)形成細(xì)胞的基底細(xì)胞層。對(duì)大多數(shù)人來說，這種感染可以被徹底清除。然而，高危型HPV（如16型和18型）更有可能持續(xù)存在并整合到宿主基因組中，從而導(dǎo)致癌蛋白E6和E7的過度表達(dá)。這些癌蛋白通過下調(diào)關(guān)鍵途徑（如干擾素生成、刺激途徑和Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子表達(dá)HPV抗原等）干擾自然免疫應(yīng)答。HPV感染也會(huì)損害郎格漢斯細(xì)胞的功能，這是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。然而，宮頸癌中殘留的病毒抗原使免疫治療成為一種有吸引力的治療選擇，因?yàn)檫@些抗原可以被識(shí)別為外來抗原。盡管通過阻斷程序性死亡受體-1（PD-1）的檢查點(diǎn)抑制已成為宮頸癌試驗(yàn)的主要藥物，但其他幾種免疫治療策略目前仍在開發(fā)中。
表1：來源參考文獻(xiàn)1
活性疫苗
預(yù)防性HPV疫苗目前已得到批準(zhǔn)，在預(yù)防HPV感染方面非常有效，但在清除已建立的HPV感染方面似乎無效。針對(duì)宮頸發(fā)育不良和宮頸癌的新型治療性疫苗的研究正在進(jìn)行中。一項(xiàng)利用假單胞菌外毒素-HPV16 E70KDEL3融合蛋白或TVGV-1與兩種不同佐劑結(jié)合的臨床前試驗(yàn)在小鼠模型中顯示了初步的有效結(jié)果，這與延長HPV16 E7特異性CD8+T細(xì)胞的存活期和增殖有關(guān)。另外，治療性疫苗pNGVL4a-CRT/E7也已有了初步結(jié)果，針對(duì)CIN2/3級(jí)繼發(fā)HPV16的患者。該疫苗由一個(gè)DNA質(zhì)粒（pNGVL4a-A）構(gòu)成，該質(zhì)粒編碼與hpv16型E7抗原脫毒形式相關(guān)的鈣網(wǎng)蛋白。這種疫苗旨在增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞，以期清除已建立的hpv16感染。在這項(xiàng)首次人類臨床試驗(yàn)中，27名婦女接種了疫苗，緩解到CIN 1或更低水平的比率為30%。與對(duì)照組相比，細(xì)胞毒性T細(xì)胞增多。
人們對(duì)疫苗與其他免疫治療方法結(jié)合的作用同樣也很感興趣。其中一個(gè)新的策略是計(jì)劃中的VolATIL試驗(yàn)（NCT03946358），該試驗(yàn)將UCPVax疫苗與程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑atezolizumab相結(jié)合，在包括47名HPV陽性人類癌癥（包括頭頸癌、肛門癌和宮頸癌）患者中進(jìn)行。按照設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)是4個(gè)月時(shí)的客觀RR，次要終點(diǎn)包括總生存率（OS）、無進(jìn)展生存率（PFS）和健康相關(guān)生活質(zhì)量。 基于李斯特菌的治療
單核細(xì)胞增生李斯特菌是一種革蘭氏陽性細(xì)菌，可刺激細(xì)胞免疫。單增李斯特菌具有獨(dú)特的特性，包括細(xì)胞質(zhì)復(fù)制和缺乏內(nèi)毒素，使其成為理想的載體。Axalimogene filolisbac或ADXS11-001是通過生物工程技術(shù)開發(fā)的一種治療藥物，它能分泌一種融合蛋白，該融合蛋白包含一個(gè)與人HPV-16E7融合的李斯特溶素O（tLLO）片段。給藥后，抗原呈遞細(xì)胞通過吞噬作用吸收抗原，tLLO-HPV-16E7融合蛋白激活MHC I類通路。此外，通過吞噬作用攝取后，單增李斯特菌分泌的抗原也可以出現(xiàn)在MHC II類通路中。ADXS11-001還可能改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，減少免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫抑制。
在I期試驗(yàn)中，15例轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受了ADXS11-001（LmLLO-E7）治療。治療包括三種不同劑量水平（1Χ109 CFU/ml、3.3Χ109 CFU/ml和1Χ1010 CFU/ml）中的一種在3周內(nèi)2次疫苗注射，并結(jié)合治療后給予氨芐西林?？陀^地說，13名可評(píng)估患者中有7名（54%）病情穩(wěn)定，1名患者對(duì)治療有未確認(rèn)的部分反應(yīng)（PR）。ADXS11-001在印度的25個(gè)中心進(jìn)行了隨機(jī)2期試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)比較了1Χ109 cfu/ml劑量的單獨(dú)給藥和聯(lián)合40mg/m2順鉑從第29天開始每周5次的效果，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是OS。在這項(xiàng)研究中，共有110名女性被隨機(jī)分組，兩組患者的中位OS相似，ADXS11-001的中位OS為8.3個(gè)月（95% CI，5.9-10.5），而聯(lián)合用藥組的OS中位數(shù)為8.8個(gè)月（95%CI，7.4-13.3）。這項(xiàng)試驗(yàn)的標(biāo)志性參數(shù)12個(gè)月生存率為35%（38/109）。GOG還對(duì)50名患者進(jìn)行了單劑ADXS11的兩階段2期試驗(yàn)（GOG-0265）。中位OS為6.2個(gè)月（95%CI，4.4-12.3），12個(gè)月OS為38%（范圍12.0-40.1），比預(yù)期生存率提高52%。治療耐受性好，3級(jí)的TRAE僅有貧血。 Pembrolizumab
腫瘤表達(dá)PD-L1可使腫瘤逃避CD8+殺傷性T細(xì)胞的細(xì)胞破壞，PD-L1的顯著表達(dá)在鱗癌中比在腺癌中更常見。薈萃分析表明PD-L1的表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)，不依賴于包括分期、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴管間隙侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等其它影響因素。
Pembrolizumab是一種抗PD1的人源化抗體。當(dāng)與PD-1受體結(jié)合時(shí)，它阻斷了該受體與配體（PD-L1）的相互作用。KEYNOTE-028包括24例IVB期或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，并以10mg/kg的劑量每2周用PD-1抗體pembrolizumab治療24個(gè)月。所有患者均曾接受過全身化療，其中63%接受過兩種或兩種以上方案治療，42%曾接受過貝伐單抗治療。有4例部分響應(yīng)，RR為16.7%。PFS為2個(gè)月，OS中位數(shù)為11個(gè)月。
KEYNOTE-158試驗(yàn)（NCT02628067）包括98例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌患者。試驗(yàn)使用200mg的pembrolizumab靜脈注射，每3周一次，持續(xù)24個(gè)月。與Keynote-028試驗(yàn)相似，65%的患者接受過兩種或兩種以上的全身化療?？俁R為12%（3例CR，9例PR）。然而，84%的患者PD-L1陽性，所有的反應(yīng)僅限于PD-L1陽性組，在該隊(duì)列中，RR為14.6%。PFS中位數(shù)為2.1個(gè)月，OS為9.4個(gè)月，PD-L1陽性組的OS為11個(gè)月。PD-L1陽性組6個(gè)月生存率為80%，12個(gè)月時(shí)為47%。與其他免疫治療試驗(yàn)一樣，響應(yīng)往往是持久的。研究中響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)未達(dá)到（95% CI 4.1–18.6+），但91%的響應(yīng)者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。由于這項(xiàng)試驗(yàn)的良好結(jié)果以及高度未滿足的需求，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了pembrolizumab用于放化療無效的PD-L1陽性復(fù)發(fā)性宮頸癌患者。此外，KEYNOTE-826是另一項(xiàng)臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，對(duì)一線復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者聯(lián)合或不聯(lián)合pembrolizumab進(jìn)行化療，該試驗(yàn)應(yīng)于2022年底完成。將PD-1抑制劑cemiplimab與研究者選擇的化療方案進(jìn)行比較的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。目前還沒有初步結(jié)果，預(yù)計(jì)將于2023年6月完成。Nivolumab
與pembrolizumab相似，nivolumab是PD-1的抗體。在第II期研究NRG-GY002（NCT022257528）中首次評(píng)估了nivolumab對(duì)宮頸癌的效果。先前接受過一次全身化療的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，每2周給予3mg/kg的nivolumab，主要終點(diǎn)是PFS。77%的患者表達(dá)PD-L1，在可評(píng)估療效的25名患者中，只有一名患者有部分響應(yīng)，RR為4%（95% CI 0.4–22.9）。盡管RR很小，但該組的中位生存期為14.5個(gè)月（95% CI 8.3-26.8）。6個(gè)月存活率為78%，12個(gè)月時(shí)為56%。3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為24%。
CheckMate-358為nivolumab單劑量單臂試驗(yàn)，每2周靜脈注射240mg。本試驗(yàn)中的所有患者都曾接受過全身化療，58%的患者接受過2種或以上的治療，32%的患者曾接受過貝伐單抗治療。入選患者時(shí)不考慮PD-L1表達(dá)。試驗(yàn)總體RR為26%（95% CI 9.1–52.2）。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，38%的患者PD-L1陰性，84%的患者有兩條或兩條以上的治療路線。平均PFS為5.1個(gè)月，OS為21.9個(gè)月。標(biāo)志性的12個(gè)月生存率為78%，24個(gè)月時(shí)為50%。在PD-L1陽性和PD-L1陰性腫瘤中均有反應(yīng)，提示該標(biāo)記物可能不是宮頸癌PD-1檢查點(diǎn)抑制所必需的。CTLA-4抗體
阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4 (CTLA-4)增加了對(duì)免疫系統(tǒng)的抗原提呈，導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)增加。理論上，由于病毒癌蛋白下調(diào)了抗原呈遞，抗CTLA4療法在宮頸癌中非常具有吸引力。然而在42例復(fù)發(fā)性鱗癌或腺癌患者中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)中，每3周10 mg/kg給予抗CTLA4抗體ipilimumab，然后每12周給藥一次，在34例的可評(píng)價(jià)患者中，PFS為2.5個(gè)月（95% CI，2.1-3.2），OS為8.5個(gè)月（95%CI，3.6-未達(dá)到），本試驗(yàn)的RR僅為3%。檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療
檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合放療：免疫治療和放射治療的結(jié)合在理論上是有吸引力的，因?yàn)檩椛淇赡軐?dǎo)致腫瘤死亡而引起對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。目前有多個(gè)正在進(jìn)行的試驗(yàn)旨在觀察在放療期間或放療后添加檢查點(diǎn)抑制劑以改善臨床結(jié)果。這些試驗(yàn)列于表2。
PD-1抑制劑聯(lián)合化療：有其他癌癥作為先例，在檢查點(diǎn)抑制的基礎(chǔ)上加上化療可以改善預(yù)后，這種方法正在宮頸癌中進(jìn)行評(píng)估。一些使用PD-1抑制劑的化療試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如表2所示。
PD-1/CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑組合: CheckMate-358的初步報(bào)告包括兩種不同給藥方案的nivolumab和ipilimumab。這種聯(lián)合使用抗PD-1和抗CTLA4的藥物在轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線和二線治療中顯示出顯著的活性。第一個(gè)聯(lián)合組（組合A，n=45）包括每2周3mg/kg的nivolumab和每6周1mg/kg的ipilimumab，持續(xù)2年。第二種組合（組合B，n=46）為nivolumab 1mg/kg和ipilimumab 3mg/kg，每3周一次，共4次，隨后每2周使用nivolumab 240mg，持續(xù)2年。這項(xiàng)研究包括了與PD-L1表達(dá)無關(guān)的宮頸鱗癌患者。組合A的總體RR為26.7%，組合B為41.3%。根據(jù)先前的治療進(jìn)行細(xì)分，組合B在未接受過全身治療的患者中的RR為45.8%（95% CI:25.6-67.2），而在先前接受過一到兩個(gè)系統(tǒng)化療的患者中，組合B的RR為36.4%（17.2-59.3）。在未接受過全身治療的聯(lián)合B組患者中， PFS為8.5個(gè)月，OS未達(dá)到（95% CI：13.9–NR）。既往治療的患者PFS為5.8個(gè)月，OS為25.4個(gè)月（95% CI:17.5-NR）。聯(lián)合B組中未經(jīng)治療的12個(gè)月OS為78%，有全身化療者為85%。試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。A組和B組治療相關(guān)的3/4級(jí)事件分別為29%和37%。因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的停藥率分別為13%和20%。
另一種組合的PD-1抑制劑（Agent2034）和抗CTLA4抗體（Agenc1884）已在一期試驗(yàn)中進(jìn)行了組合試驗(yàn)。兩個(gè)大型的II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并列于表2。
表2：來源參考文獻(xiàn)1 其它檢查點(diǎn)抑制劑
其他幾種檢查點(diǎn)抑制劑目前正在開發(fā)中。這些抗體的靶點(diǎn)包括TIM-3、LAG-3、VISTA和TIGIT。目前，這些藥物正在作為單一藥物或與其他檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合測(cè)試。它們是否比目前可用于治療宮頸癌的藥物更有效，有待確定。 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞
已經(jīng)證明腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）與宮頸癌的更好臨床結(jié)果相關(guān)。LN-145是一個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（NCT03108495），它是一種從TIL中提取和擴(kuò)大的產(chǎn)品。這些TIL在骨髓清除化療后再融合，這種類型的治療已經(jīng)觀察到完全和持久的反應(yīng)。在18例可評(píng)價(jià)的宮頸癌患者中，5例患者有緩解，其中2例完全緩解。
具有基因工程化T細(xì)胞受體的T細(xì)胞也已經(jīng)被開發(fā)出來，它能識(shí)別HLA-A*02:01限制的HPV-16癌蛋白。這些T細(xì)胞具有在體外殺死癌細(xì)胞的能力。使用該療法的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT02280811）顯示，在HPV16陽性肛管癌患者中有響應(yīng)，初步證明了其效力。 展望
在宮頸癌的免疫治療中有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)引起了人們極大的興趣。盡管這些方法中的許多都顯示了較低的總體RR，但對(duì)于一些患者來說，延長的響應(yīng)時(shí)間似乎是持久的。通過檢查點(diǎn)組合治療，可以看到顯著的反應(yīng)?？紤]到復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的選擇有限，這些藥物很可能成為一線轉(zhuǎn)移性患者的治療選擇，甚至可以作為預(yù)防復(fù)發(fā)的一級(jí)治療的致敏劑，但是還需要改進(jìn)和平衡這些藥物的潛在毒性，以獲得最佳的組合和方案。
參考文獻(xiàn)：
1. Advances in immunotherapy for cervical cancer. Curr Opin Oncol. 2020 Sep;32(5):481-487.
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