鑒于近20年來沒有任何一款新藥在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域獲得批準(zhǔn)，此次批準(zhǔn)倍受藥企、阿爾茨海默病患者和研究人員等各方關(guān)注。阿爾茨海默?。ˋD）又稱老年失智癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床以記憶障礙最為常見，以患者的認(rèn)知、行為、語(yǔ)言等腦功能活動(dòng)的全面衰退為特征，患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長(zhǎng)期全面的照料，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，全球有數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的人患有阿爾茨海默病，未來幾年這一數(shù)字還將繼續(xù)增長(zhǎng)。
自1906年被首次發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病在治療方面取得的進(jìn)展非常緩慢。迄今為止，FDA僅批準(zhǔn)過6種阿爾茨海默病治療藥物，分別為1993年批準(zhǔn)的他克林、1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊、2000年批準(zhǔn)的卡巴拉汀、2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏、2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛、2014年批準(zhǔn)的美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑。除美金剛是興奮性氨基酸受體抑制劑以外，其余四種單藥均為膽堿酯酶抑制劑，其中僅多奈哌齊可用于輕、中、重度阿爾茨海默病的治療，其余三款只用于輕、中度阿爾茨海默病的治療，另外他克林由于不良反應(yīng)過大，風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而退市。
自2003年美金剛獲批以來，近二十年間無任何真正意義上針對(duì)阿爾茨海默病的新型藥物獲批?，F(xiàn)有的藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有有效的可以減緩疾病進(jìn)程的藥物。
然而，盡管針對(duì)阿爾茨海默病的藥物開發(fā)充滿坎坷，但是人們從未放棄希望，依然前赴后繼地向著征服阿爾茨海默病的目標(biāo)不斷前進(jìn)。
截至到2021年1月5日，有126種針對(duì)阿爾茨海默病的藥物處于152個(gè)不同階段的臨床試驗(yàn)中。試驗(yàn)中的大多數(shù)藥物旨在通過針對(duì)阿爾茨海默病的潛在生物學(xué)過程來實(shí)現(xiàn)疾病緩解。
處于第3階段臨床的有28種藥物，第2階段有74種，第1階段有24種。疾病緩解療法（DMT）占到全部研發(fā)管線的83%。目前有13種認(rèn)知增強(qiáng)劑和9種針對(duì)神經(jīng)精神癥狀的藥物正在開發(fā)中。
在第3階段的28種藥物共有41項(xiàng)臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。有11種（39.3%）針對(duì)癥狀的藥物：6種（21.4%）認(rèn)知增強(qiáng)劑和5種（17.9%）針對(duì)行為癥狀。
在17種DMT藥物中，有4種生物療法和13種口服藥物/小分子療法。所有四種單克隆抗體的生物療法和一種小分子受體拮抗劑都以淀粉樣蛋白為首要靶點(diǎn)或靶點(diǎn)之一（占DMTs的29.4%）。在第3階段DMT療法中具代表性的其他機(jī)制包括tau（n=1；5.9%），炎癥/感染（n=2；11.8%），氧化應(yīng)激（n=2；11.8%），代謝和生物能量學(xué)（n=2；11.8%），血管因子（n=1；5.9%），突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)（n=3；17.6%）和腸-腦軸（n=1；5.9%)。
第3階段的DMT藥物中有四種（23.5%）是批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥的再利用藥物。此外，處于第3階段有5個(gè)預(yù)防性的臨床試驗(yàn)，納入有AD風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知正常參與者（臨床前AD）。其中兩個(gè)試驗(yàn)是評(píng)估單克隆抗體（solanezumab，Ganternumab），有一個(gè)疫苗試驗(yàn)（CAD106），兩個(gè)小分子試驗(yàn)（icosapent ethyl以及氯沙坦、氨氯地平和阿托伐他汀的聯(lián)合）。
在第2階段的74種藥物共有87項(xiàng)臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。有64種潛在的DMT藥物、6種認(rèn)知增強(qiáng)劑和4種針對(duì)行為癥狀。
在第2階段有4個(gè)小分子和7種生物制劑靶向淀粉樣蛋白（占DMT的17.2%）。DMT藥物中涉及的其他機(jī)制包括tau（n=9；14.1%），炎癥/感染/免疫（n=12；18.8%），傳遞系統(tǒng)和受體（n=2，3.1%）；氧化應(yīng)激（n=1；1.6%）；細(xì)胞凋亡（n=2，3.1%）；蛋白質(zhì)平衡（n=4；6.3%）；代謝和生物能源（n=4，6.3%）；血管因素（n=3，4.7%）；生長(zhǎng)因子和激素（n=1，1.6%）；突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)（n=12；18.8%）；表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（n=1，1.6%）和神經(jīng)發(fā)生（n=1，1.6%）。
第2階段有6個(gè)臨床試驗(yàn)涉及細(xì)胞療法，有兩個(gè)臨床試驗(yàn)是涉及臨床前AD參與者的預(yù)防試驗(yàn)（評(píng)估crenezumab和levetiracetam）。
在第1階段的24種藥物共有24項(xiàng)臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。有23種潛在的DMT藥物、1種認(rèn)知增強(qiáng)劑，沒有針對(duì)行為癥狀的藥物。
總的來說，從研發(fā)管線藥物機(jī)制的分布來看，第2階段比其他階段有更多的試驗(yàn)藥物和更大的靶點(diǎn)多樣性。淀粉樣蛋白和tau蛋白是最重要的靶點(diǎn)，炎癥、突觸可塑性、神經(jīng)保護(hù)和生物能量學(xué)/代謝是目前藥物管線的主要組成部分。
下一代生物治療包括細(xì)胞、基因和核酸治療。在AD中有9個(gè)細(xì)胞治療試驗(yàn)，一個(gè)針對(duì)tau表達(dá)的寡核苷酸，以及幾個(gè)表觀遺傳調(diào)節(jié)劑。干細(xì)胞干預(yù)可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，除了DMT在當(dāng)前試驗(yàn)中針對(duì)認(rèn)知衰退的減緩?fù)?，也為治療反?yīng)增加了一個(gè)維度。此外，隨著技術(shù)的進(jìn)步，以促進(jìn)AD基因治療的臨床試驗(yàn)將預(yù)期進(jìn)行。
與衰老相關(guān)的治療概念也正在影響AD的研發(fā)管線。細(xì)胞衰老在整個(gè)生命周期內(nèi)都會(huì)發(fā)生，但隨著年齡的增長(zhǎng)，它起著更大的作用，并且被認(rèn)為是導(dǎo)致許多衰老疾病的原因，包括血管疾病、關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)退變。38種旨在去除衰老細(xì)胞的療法被納入AD管線。目前AD試驗(yàn)中的三種抗衰老藥物是二甲雙胍、雷帕霉素和達(dá)沙替尼加槲皮素；這些治療在衰老的動(dòng)物模型中顯示出了益處，關(guān)于細(xì)胞衰老與神經(jīng)退變/AD的關(guān)系，還有許多問題尚未解決，這些臨床試驗(yàn)將為這些藥物治療AD和晚期認(rèn)知衰退提供重要見解。
參考文獻(xiàn)：
1. Alzheimer's disease drugdevelopment pipeline: 2021. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 7(1): e12179.
聯(lián)系客服
