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目前，肝癌患者的治療方式十分多種多樣，包括根治性治療（手術(shù)切除、肝移植、局部微創(chuàng)、精準(zhǔn)放療）、全身治療（靶向治療、免疫治療）、最佳支持治療和姑息治療。然而，在現(xiàn)實(shí)情況中，大部分患者確診肝癌后已錯(cuò)過(guò)了根治性治療的機(jī)會(huì)，或是即便進(jìn)行根治性治療，仍存在極高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此全身治療尤為重要。

近年來(lái)，國(guó)際、國(guó)內(nèi)的科研人員不僅在靶向治療研究中取得了卓越成果，而且積極探索“靶向”+“免疫”的聯(lián)合治療方案，目前也有臨床試驗(yàn)得到了喜人的結(jié)果。

今年11月下旬，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)亞洲虛擬腫瘤學(xué)周（ESMO ASIA）全體會(huì)議中公布了一則新消息：關(guān)鍵三期試驗(yàn)COSMIC-312的結(jié)果，卡博替尼與阿替利珠單抗聯(lián)合用藥方案，療效擊敗索拉非尼！

COSMIC-312^[1]是一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，針對(duì)未接受過(guò)全身治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，評(píng)估靶向藥卡博替尼聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的療效與安全性，并與索拉非尼進(jìn)行對(duì)比。

卡博替尼是一個(gè)小分子的酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家獲批用于晚期肝癌的二線治療，在國(guó)內(nèi)則還沒(méi)有上市。阿替利珠單抗是羅氏公司的 PD-L1 抑制劑，由于 IMbrave 150 研究的卓越成效，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案（“T+A”方案）在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批用于晚期肝癌的一線治療。

該試驗(yàn)在全球 281 個(gè)研究中心招募了 837 名患者，其中 9 名入組患者來(lái)自中國(guó)大陸，232 名來(lái)自亞洲其他地區(qū)，596 名來(lái)自亞洲以外，采用隨機(jī)對(duì)照的方式，按照 2:1:1 的比例隨機(jī)分為3 組：（1）卡博替尼減低劑量（40 mg/d） + 阿替利珠單抗聯(lián)合治療；（2）索拉非尼單藥；（3）卡博替尼（60 mg/d）單藥治療。

研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼的治療方案無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著改善，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。在意向治療人群的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分析中，與索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠單抗降低了 37% 的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。卡博替尼+阿替利珠單抗的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為 6.8 個(gè)月，而索拉非尼 為 4.2 個(gè)月。

遺憾的是，另一主要終點(diǎn)總生存期（OS）聯(lián)合治療組顯示出了改善趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ú┨婺?阿替利珠單抗的中位總生存期（OS）為15.4個(gè)月，而索拉非尼的中位OS為15.5個(gè)月。

根據(jù) BIRC 的 RECIST 1.1，在 ITT 人群中，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗的客觀緩解率為 11%，索拉非尼為 3.7%，卡博替尼單藥治療為 6.4%。疾病控制率（完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩(wěn)定）分別為 78%、65% 和 84%。

安全性方面，聯(lián)合療法的安全性與單藥已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)因素?？ú┨婺?阿替利珠單抗最常見(jiàn)的3級(jí)或更高級(jí)不良事件（AE）為掌跖感覺(jué)異常（索拉非尼7.9%，卡博替尼+阿替利珠單抗8.2%，卡博替尼單藥8.5%）、高血壓（分別為7.0%、6.3%和11.0%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（6.5%、2.4%和5.3%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（6.3%、1.9%和5.9%）。

總體來(lái)說(shuō)，阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼的方案為肝癌患者帶來(lái)新的選擇，從上述數(shù)據(jù)來(lái)看，乙肝型肝癌患者使用阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼可以達(dá)到不錯(cuò)的效果，但其他類型的肝癌患者整體療效不足乙肝型肝癌患者。

目前，該試驗(yàn)還在按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行中，預(yù)期在2022年初對(duì)總生存期（OS）進(jìn)行最終分析，屆時(shí)，我們期待該方案能有更突出的成果。

關(guān)于卡博替尼

肝臟是一個(gè)富血供器官，這正是其再生能力強(qiáng)的重要原因之一。在肝細(xì)胞癌中，有效的血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移也起到了關(guān)鍵作用。因此，靶向治療的原理主要是抑制血管生成因子及相關(guān)信號(hào)通路。

卡博替尼（Cabozantinib）可抑制多種酪氨酸激酶。在臨床前研究中，卡博替尼顯示了抗血管生成的作用，在體外還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的形成、HCC腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，并抑制HCC細(xì)胞向小鼠肺和肝的轉(zhuǎn)移^[2]，最早作為進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性髓樣甲狀腺癌和晚期腎細(xì)胞癌的二線治療^[3]，卡博替尼也獲批用于肝細(xì)胞癌患者的二線治療。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，Abou-Alfa等^[4]通過(guò)納入707名先前接受過(guò)索拉非尼治療的晚期HCC患者（且至少接受一次全身治療后病情仍發(fā)生進(jìn)展），結(jié)果顯示卡博替尼組的總體生存期顯著高于安慰劑組，卡博替尼的中位生存期為10.2個(gè)月，安慰劑組為8.0個(gè)月（HR=0.76，P=0.005）；卡博替尼組的中位無(wú)進(jìn)展期為5.2個(gè)月，安慰劑組為1.9個(gè)月（HR=0.44，P<0.001），卡博替尼組的客觀反應(yīng)率為4%，而安慰劑組的客觀反應(yīng)率低于1%（P=0.009）；在不良反應(yīng)方面，卡博替尼組的發(fā)生率為68%，顯著高于安慰劑組，表明卡博替尼可顯著提高晚期HCC患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，但不良反應(yīng)發(fā)生率是安慰劑組的2倍。

雖然卡博替尼的臨床療效得到肯定，但在國(guó)內(nèi)其使用率并不高，原因在于其治療成本高、國(guó)內(nèi)未獲批和上市、可及率低。

總的來(lái)說(shuō)，阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼為肝癌患者帶來(lái)了一種新的治療思路，期待后續(xù)更多好消息出現(xiàn)，真正為肝癌患者帶來(lái)希望！

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