RAS是表皮生長因子受體（EGFR）信號通路里的下游基因，可以調(diào)控細(xì)胞生長、分化、增殖和存活，其中KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白，約有40%~50%的結(jié)直腸癌患者存在KRAS點(diǎn)突變，3.8%的結(jié)直腸癌存在NRAS點(diǎn)突變。
與CSCO指南僅指導(dǎo)西妥昔單抗不同，針對KRAS、NRAS及BRAF陰性，NCCN指南指導(dǎo)西妥昔單抗和帕尼單抗兩個(gè)藥物。
RAF是RAS的下游基因，RAF激活對多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要影響，RAF突變以BRAF常見，BRAF是RAS-RAF-MAPK信號通路的重要基因，BRAF突變常見于V600E位點(diǎn)，其在結(jié)腸癌的突變率為2.5%~20%。BRAF突變的癌癥患者中右半結(jié)腸癌占95%，BRAF突變與右半結(jié)腸癌相關(guān)，并且BRAF基因突變和位置有顯著的線性相關(guān)關(guān)系，隨著腫瘤位置由升結(jié)腸移至直腸，BRAF的突變率由40%降至不到2.3%。BRAF V600E突變患者相比其他患者預(yù)后更差，生存時(shí)間更短對于BRAF V600E突變陽性的晚期/轉(zhuǎn)移性患者，指南更新推薦方案在先前接受過奧沙利鉑化療的患者中使用。
推薦BRAF抑制劑+EGFR抑制劑：BRAF抑制劑Encorafenib（康奈非尼）+EGFR抑制劑（西妥昔單抗/ 帕尼單抗）治療。
MSI-H狀態(tài)的Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，其預(yù)后一般優(yōu)于MSS患者。MSI-H的Ⅱ期患者，一般預(yù)后較好，且不能從氟尿嘧啶（5-FU）類單藥化療中獲益，所以建議Ⅱ期患者術(shù)后常規(guī)進(jìn)行MSI檢測。此外，轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR患者對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效較好。而對于遺傳性腫瘤來說，可以輔助診斷林奇綜合癥（80%林奇綜合癥存在MSI現(xiàn)象）
指導(dǎo)藥物：納武利尤單抗±伊匹木單抗、帕博利珠單抗
Her-2是EGFR基因家族成員，其作為結(jié)直腸癌的原癌基因之一，可通過激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤新生血管形成。結(jié)直腸癌中Her-2擴(kuò)增/過表達(dá)的總體發(fā)生率約為5%，與RAS和BRAF突變存在相互排斥，且在原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移瘤之間高度一致。
指導(dǎo)藥物：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、曲妥珠單抗+拉帕替尼、DS8201（RAS和BRAF陰性）
NTRK基因融合在結(jié)直腸癌中比較罕見，發(fā)生率為0.35%。目前僅推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后、或者篩選臨床研究的患者中進(jìn)行檢測。
指導(dǎo)藥物：拉羅替尼、恩曲替尼
指導(dǎo)藥物：晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌系統(tǒng)治療-后續(xù)治療RET抑制劑Selpercatinib。RET是剛被加入到NCCN結(jié)腸癌指南2022.V2版中，這與2022年9月21日FDA加速批準(zhǔn)Selpercatinib用于既往系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展或沒有其他滿意的替代治療選擇的RET基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成年患者相關(guān)。
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