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要點(diǎn)提示

MMR/MSI 的臨床意義

盡管最近去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (CRPC) 取得了治療進(jìn)展，但它仍然是一種致死性疾病，需通過新型療法予以治療。精準(zhǔn)腫瘤學(xué)為開發(fā)基于腫瘤分子特征、惡性腫瘤治療的有效定制方法提供了基礎(chǔ)。事實(shí)上，研究已證實(shí)錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (MMRd) 的存在是多種腫瘤類型（包括前列腺癌）對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，代表了一個(gè)主要的精確腫瘤學(xué)成功案例。

錯(cuò)配修復(fù) (MMR) 系統(tǒng)是細(xì)胞復(fù)制過程中維持基因組保真度不可或缺的組分。該系統(tǒng)缺陷的癌癥積累了大量的突變，并可表達(dá)多種可能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的新抗原。檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗最近被批準(zhǔn)用于所有 MMR 缺陷的癌癥，多項(xiàng)回顧性系列研究明確表明帕博利珠單抗對(duì) MMRd 前列腺癌有效。雖然 CRPC 中 MMRd 的患病率較低 (約占病例的 3%-5%)，但這是一個(gè)重要的男性亞型，需要獨(dú)特的治療方法。

現(xiàn)就 MMRd 在前列腺癌中的作用作一綜述，并重要闡述免疫治療的臨床意義、作用和未來研究的領(lǐng)域。

帕博利珠單抗（抗 PD-1 藥物）被允許用于表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷 (MSI-H/dMMR) 的選定轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (PC) 患者。 

BRCA1/2 功能喪失與遺傳性 PC 和同源重組 DNA 修復(fù)系統(tǒng)缺陷有關(guān)：可對(duì) BRCA 突變的 PC 患者給予聚 ADP 核糖聚合酶抑制劑。最近，攜帶 BRCA1/2 或 ATM 體細(xì)胞突變的多西他賽難治性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性 PC 患者對(duì)帕博利珠單抗的緩解率更高。PTEN 通過包括 AKT/mTOR 的通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期/增殖/凋亡，而 AKT/mTOR 可上調(diào) PC 中 PD-L1 的表達(dá)。

本系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述（PRISMA 指南）分析了 PD-L1 與 PC 中 MMR/MSI/BRCA/PTEN 狀態(tài)之間的潛在相關(guān)性，鮮少討論其他相關(guān)基因。

排除選擇偏倚，74/677 例 (11%) PC 顯示 dMMR/MSI；8/67 例 (12%)dMMR/MSI 病例為 PD-L1+。dMMR-PC 包括導(dǎo)管 (3%) 和腺泡 (14%) PC（MSI 檢測(cè)的所有病例均為腺泡 PC）。

總體而言，39 例 PC 中有 15 例存在 BRCA1/2 突變：這些患者中 PD-L1 表達(dá)的可用數(shù)據(jù)有限。13/137 (10%) 的 PTEN-PC 為 PD-L1+；10/29(35%) 的 PD-L1+PC 顯示 PTEN 陰性。SPOP 突變可增加 PD-L1 水平，但應(yīng)闡明 PC 中 PD-L1 與 ERG 表達(dá)之間的潛在相關(guān)性。

應(yīng)開展進(jìn)一步研究驗(yàn)證 PD-1 抑制劑在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性 PC 中的療效如何與 dMMR/MSI、DNA 損傷修復(fù)基因缺陷或 PD-L1 表達(dá)相關(guān)。

DNA 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng) (MMR) 被視為穩(wěn)定 DNA 結(jié)構(gòu)和維持其功能的主要遺傳機(jī)制。DNA MMR 是細(xì)菌、原核和真核細(xì)胞中高度保守的系統(tǒng)，可通過修復(fù)微觀結(jié)構(gòu)改變對(duì) DNA 提供最高水平的保護(hù)。

DNA MMR 蛋白可參與檢測(cè)和修復(fù)互補(bǔ) DNA 鏈內(nèi)的核苷酸內(nèi)堿基間錯(cuò)誤，并從親本模板識(shí)別最近合成的鏈。在 DNA 復(fù)制過程中，包括堿基插入、缺失和錯(cuò)誤摻入在內(nèi)的一系列錯(cuò)誤對(duì)分子結(jié)構(gòu)及其功能穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響。

MMR 基因（主要包括 hMLH1、hMSH2、hMSH3、hMSH6、hPMS1 和 hPMS2）中啟動(dòng)子超甲基化、突變和雜合性缺失 (LOH) 等廣譜基因組改變導(dǎo)致其堿基對(duì)堿基錯(cuò)誤修復(fù)程序丟失。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 是指在各種不同組織學(xué)起源的惡性腫瘤中觀察到的 DNA MMR 基因改變。

乳腺癌是全球女性中主要的癌癥死亡原因，在目前的綜述中，我們介紹了 DNA MMR 缺陷在乳腺癌中的作用。

目的

目前已在子宮內(nèi)膜癌中開展了大量與錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷 (MMRd)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 和林奇綜合征 (LS) 相關(guān)的研究，但對(duì)其在上皮性卵巢癌 (EOC) 中意義的認(rèn)識(shí)仍了解有限。主要目的是評(píng)價(jià)上皮性卵巢癌 (EOC) 中錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷 (MMRd)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI)- 高和林奇綜合征 (LS) 的患病率，以及 LS 篩查試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確性。次要目的是確定同時(shí)性卵巢子宮內(nèi)膜癌和組織學(xué)亞型中 MMRd、MSI- 高和 LS 的發(fā)生率。

方法

系統(tǒng)檢索了 MEDLINE、Epub Ahead of Print、MEDLINE In-Process 和其他非索引引文、Cochrane 對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)庫(kù)和 Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)。我們納入了通過測(cè)序分析 MMR、MSI 和/或 LS 的研究。

結(jié)果

總計(jì)納入 55 項(xiàng)研究。EOC 中 MMRd、MSI- 高和 LS 的發(fā)生率分別為 6%（95% 置信區(qū)間 (CI) 5-8%）、13% (95% CI 12-15%) 和 2% (95% CI 1-3%)。76% 的 MLH1 缺陷患者存在高甲基化 (95% CI 64-84%)。MMRd 患病率在子宮內(nèi)膜樣亞型 (12%) 中最高，其次是非漿液性非黏液性卵巢癌亞型 (9%)，而漿液性 (1%) 組織學(xué)亞型中最低。MSI- 高的發(fā)生率在子宮內(nèi)膜樣 (12%) 和非漿液性非黏液性 (12%) 中最高，在漿液性 (9%) 組織學(xué)亞型中最低。同時(shí)性 EOC 和子宮內(nèi)膜樣 EOC 的 LS 致病變體發(fā)生率最高，分別為 7%和 3%，其中漿液性 EOC 患病率最低 (1%)。同時(shí)性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的 MMRd (28%) 和 MSI- 高 (28%) 發(fā)生率最高。免疫組化敏感性最高 (91.1%)，免疫組化合并MSI敏感性最高 (92.8%)，而免疫組化合并甲基化特異性最高 (92.3%)。

結(jié)論

對(duì)于非漿液性非粘液性 EOC，尤其是子宮內(nèi)膜樣 EOC，應(yīng)考慮進(jìn)行 MMRd 和胚系 LS 檢測(cè)。

卵巢癌 (OC) 是生存率最低的婦科惡性腫瘤，患者就診較晚。OC 的 5 年生存率約為 45%，這增加了對(duì)創(chuàng)新性治療的需求。檢查點(diǎn)抑制劑在錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (MMRd) 癌癥中顯示出顯著的臨床療效，有望作為 OC 的有力治療方法。然而，由于尚缺乏 MMRd 發(fā)生率的數(shù)據(jù)，該療法在 OC 中的應(yīng)用受到限制。

本研究旨在對(duì)文獻(xiàn)和薈萃分析進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以準(zhǔn)確估計(jì) OC 中 MMRd 的發(fā)生率。研究始終遵循 PRISMA 指南。通過電子檢索 Medline、Embase、Cochrane CENTRAL 和 Web of Science 以及隨后的引文檢索識(shí)別研究。將非英文研究從分析中排除。所有研究均由至少兩名獨(dú)立審查者審查。通過隨機(jī)和固定效應(yīng)薈萃分析模型計(jì)算試驗(yàn)陽(yáng)性的比例。采用 I² 評(píng)分評(píng)估研究間的異質(zhì)性。

總計(jì)納入 54 項(xiàng)研究（17532 例）并對(duì)研究進(jìn)行了 MMRd 分析。免疫組織化學(xué)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性分析顯示，MMRd 的總體比例分別為 6.7% 和 10.4%。MMRd 在所有上皮型 OC 中均有報(bào)道，但在子宮內(nèi)膜樣 OC 中最常見。

我們估計(jì)，平均 46.7% (95% CI: 28.8-65.4) 的 IHC 顯示 MMRd 的卵巢癌鑒定出種系 path_MMR 變異。Lynch 綜合征患者 OC 的發(fā)病年齡和分期較早。但研究質(zhì)量普遍較低，且存在高度異質(zhì)性。少數(shù) OC (高達(dá) 16%) 表現(xiàn)出 MMRd，因此可能適合檢查點(diǎn)抑制療法。

然而，目前的文獻(xiàn)基礎(chǔ)質(zhì)量有限，因此需要使用多模態(tài)檢驗(yàn)來探索 OC 中 MMRd 的高質(zhì)量前瞻性研究。此外，檢查點(diǎn)抑制在 MMRd OC 中的效果還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。

背景

結(jié)構(gòu)錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (CMMRD) 的結(jié)果來自雙等位基因種系致病變異的錯(cuò)配修復(fù) (MMR) 基因。最常見的 CMMRD 相關(guān)惡性腫瘤為腦腫瘤；當(dāng)惡性腦腫瘤是就診時(shí)表現(xiàn)出的唯一腫瘤時(shí)，確診具有一定的難度。本文將 2 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤描述為初始 CMMRD 惡性腫瘤，并討論了當(dāng)前的診斷和治療挑戰(zhàn)。

病例介紹

2 例無顯著家族史的腦腫瘤患兒 PMS2 存在雙等位基因致病胚系變異。

患者 1：1 例 6 歲女孩，出現(xiàn)雙等位基因 PMS2 胚系致病變異。左額葉和右顳葉的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑、替莫唑胺和貝伐珠單抗均耐藥。

患者 2：一例 10 歲男孩，出現(xiàn)雙等位基因 PMS2 胚系變異。該病例的原始神經(jīng)外胚層腫瘤樣特征的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)放化療有反應(yīng)，但仍進(jìn)展至晚期結(jié)腸癌和急性淋巴細(xì)胞白血病。

在 2 例患者中，常規(guī)基因檢測(cè)僅檢測(cè)到單等位基因 PMS2 胚系變異。PMS2 免疫組化顯示腫瘤和正常組織均缺乏血管內(nèi)皮細(xì)胞染色。進(jìn)一步的基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)包括整個(gè) PMS2 基因在內(nèi)的大基因組缺失，證實(shí)了雙等位基因 PMS2 胚系變異。

結(jié)論

傳統(tǒng)的多基因組合檢測(cè)不足以檢出 MMR 基因的大片段缺失，容易將 CMMRD 誤診為 Lynch 綜合征。PMS2 變異的癌癥外顯率低;因此可能沒有家族史。當(dāng)懷疑患有 CMMRD 時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)正常組織中存在單個(gè)等位基因 MMR 變異的兒童腦腫瘤進(jìn)行遠(yuǎn)程基因分析或免疫組織化學(xué)染色。

前言

DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定 (MSI-H) 結(jié)直腸癌 (CRC) 可見于約 15% 的早期疾病和 5% 的轉(zhuǎn)移性疾病。我們?cè)?CRC 中實(shí)施通用 dMMR/MSI-H 檢驗(yàn)后，回顧了一個(gè)大型、單機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，比較了年輕 (≤50) 和老年 (> 50) 患者的病例特征。

患者和方法

2009 年至 2017 年間，在佛羅里達(dá)大學(xué)診斷為 CRC 的所有患者均通過免疫組織化學(xué) (MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)、PCR MSI 和新一代測(cè)序進(jìn)行了 dMMR 的體細(xì)胞腫瘤反應(yīng)性檢測(cè)。采用雙樣本比較檢驗(yàn)和邏輯回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果

分析最終納入了 375 例患者。將患者分組為年輕組（年齡 ≤50 歲；n=80）或年長(zhǎng)組（> 50 歲；n=295）。與年長(zhǎng)組患者的腫瘤相比，年輕組患者的腫瘤存在 dMMR/MSI-H 的可能性顯著較低 (12.5% vs. 21.4%，P=0.013)，攜帶 BRAF 突變的可能性也顯著較低 (1.5% vs. 16.1%，P=0.002)。BRAF 突變狀態(tài)與 MMR 狀態(tài)高度相關(guān)；BRAF 突變腫瘤發(fā)生 dMMR/MSI-H 的可能性是 BRAF-WT 腫瘤的 29.7 倍 (P=< 0.001，95% CI 11.3-78.3)。

結(jié)論

與老年患者相比，年輕患者的腫瘤發(fā)生 dMMR/MSI-H 或 BRAF 突變的可能性更小。在我們的數(shù)據(jù)中，普遍 MMR/MSI 檢測(cè)確定了一個(gè)相對(duì)較大的、適合接受免疫治療的散發(fā)性 CRC 老年患者人群。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI)/DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 是一種分子改變，對(duì)診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值具有重要意義。鑒于 MSI/dMMR 腫瘤對(duì)免疫治療的緩解率高，研究界對(duì)此類基因變異的興趣與日俱增。

壺腹周圍區(qū)域存在可能隱藏 MSI/dMMR 的不同癌癥，應(yīng)明確該區(qū)域存在顯著的形態(tài)學(xué)-分子相關(guān)性：

(1) 胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)：該類腫瘤中 MSI/dMMR 的發(fā)生率約為 1%-2%，最典型的是髓樣和膠質(zhì)變異； 

(2) 壺腹腺癌：該類腫瘤中 MSI/dMMR 的發(fā)生率高達(dá) 18%，在該腫瘤組中，MSI/dMMR 更常見于腸亞型；

(3) 胰腺腺泡細(xì)胞癌：該類腫瘤中 MSI/dMMR 的發(fā)生率高達(dá) 14%；

(4) 胰腺和壺腹神經(jīng)內(nèi)分泌癌：該類腫瘤中 MSI/dMMR 的發(fā)生率高達(dá) 5%-8%，在混合神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中也應(yīng)評(píng)估此類分子改變。 

鑒于 MSI/dMMR 的臨床重要性及其在該區(qū)不同癌癥中不可忽略的發(fā)生率，應(yīng)將其評(píng)估納入為常規(guī)診斷工作流程的一部分（至少對(duì)于最典型的組織類型）。PDAC 和壺腹癌的首選檢測(cè)方法是免疫組化，腺泡細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的直接分子分析包括基于 MSI 的聚合酶鏈反應(yīng)和新一代測(cè)序。