調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在自身免疫系統(tǒng)中的作用
作用免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)控制對機體至關(guān)重要。1970年代，就發(fā)現(xiàn)了一種具有免疫抑制性質(zhì)的T細(xì)胞-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell, Treg），近年來成了免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。現(xiàn)就調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在自身免疫系統(tǒng)中作用的相關(guān)文獻作一綜述。
1、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分類及功能
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（aTreg或iTreg），如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT細(xì)胞等，與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其異常表達可導(dǎo)致自身免疫性疾病。
1.1 自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）
主要為CD+4 CD+25 Treg。Sakaguchi等［1］將CD+4 CD+25Treg缺陷的小鼠的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到裸鼠中會導(dǎo)致多種自身免疫性疾病，而預(yù)先輸入CD+4 CD+25Treg可預(yù)防這類疾病的發(fā)生；將正常小鼠脾臟的CD+4 T細(xì)胞去除CD+25細(xì)胞后轉(zhuǎn)移給同基因型T細(xì)胞缺陷小鼠將導(dǎo)致各種器官特異性自身免疫性疾病（包括Ⅰ型糖尿病、甲狀腺炎和胃炎等）和系統(tǒng)性消耗疾病，而注射CD+4 CD+25細(xì)胞群可以抑制這些自身免疫疾病的發(fā)生，從而最早證明了該群細(xì)胞具備免疫調(diào)節(jié)能力。CD+4 CD+25 Treg約占外周血及脾臟CD+4 T細(xì)胞的5％～10％，CD+4 CD+25 Treg除表達CD4分子和CD25分子外，其特征標(biāo)志為其高表達轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Foxp3不僅能作為CD+4 CD+25 Treg的標(biāo)志分子，還是決定CD+4 CD+25 Treg功能的關(guān)鍵基因。Scurfy小鼠的淋巴細(xì)胞增殖病和Foxp3基因除（Foxp3-/-）小鼠引起的疾病與人類的X染色體連鎖的自身免疫性變態(tài)反應(yīng)失調(diào)綜合征（XLAAD）疾病非常相似外，且Foxp3-/-小鼠不顯示CD+4 CD+25 Treg活性。CD127也可作為該群細(xì)胞的一個特異性標(biāo)志，F(xiàn)oxp3高表達和CD127低表達之間有很好的相關(guān)性，即Foxp3的細(xì)胞群為CD-127 CD+4 CD+25 Treg分泌TGF-β和IL-10，這兩種細(xì)胞因子與其免疫調(diào)節(jié)功能的發(fā)揮相關(guān)［2］。
1.2 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（aTreg或iTreg）
它是在小劑量抗原或免疫抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)下由外周幼稚T細(xì)胞發(fā)育而成，包括Tr1，Th3等細(xì)胞，主要分泌IL-10和TGF-β發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控作用。
（1）Tr1型CD+4調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：體外以IL-10刺激抗原特異性的CD+4 T細(xì)胞克隆，可以獲得一群細(xì)胞因子表型區(qū)別于Th1和Th2細(xì)胞的CD+4 T細(xì)胞群［3］。該群細(xì)胞主要分泌高水平的IL-10、中等水平的TGF-β和IFN-r，不分泌IL-4和IL-2，被稱為Tr1細(xì)胞。Tr1細(xì)胞可以通過分泌IL-10和TGF-β抑制幼稚型和記憶型T細(xì)胞增殖反應(yīng)，當(dāng)把該群細(xì)胞和CD+4 CD45 RBhi細(xì)胞共同輸給SCID小鼠后，可以防止自身免疫性腸炎的發(fā)生。在接受同種干細(xì)胞移植的重癥免疫缺陷患者體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了Tr1細(xì)胞，與CD+4 CD+25 Treg相似。Tr1細(xì)胞也需要抗原對TCR的激活以發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其體內(nèi)抑制作用依賴IL-10，體外抑制作用機制可能是通過細(xì)胞間接觸。
（2）Th3型CD+4調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：它分泌產(chǎn)生大量的TGF-β，對Th1和Th2都有抑制作用，Th3細(xì)胞在抗原特異性激活后可分泌TGF-β和水平不等的IL-4和IL-10［4］。
1.3 CD+8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
人體內(nèi)的CD+8 Treg主要來源于CD+8 CD-28T淋巴細(xì)胞。體外研究表明，用GM-CSF刺激后，單核細(xì)胞分泌的IL-10在產(chǎn)生CD+8 Treg過程中起重要的作用。CD+8 Treg有CD+28和CD-28兩個亞群，目前研究較多的是CD+8 CD-28，CD+8 CD-28是具有免疫抑制作用的Treg，又分為3型，Ⅰ型細(xì)胞通過與樹突狀細(xì)胞的直接接觸，改變樹突狀細(xì)胞共刺激分子的表達并發(fā)揮其抑制作用；Ⅱ型細(xì)胞則通過細(xì)胞因子IFN-r、IL-6等發(fā)揮其抑制作用，不需要與抗原遞呈細(xì)胞的直接接觸；Ⅲ型細(xì)胞主要通過分泌IL-10發(fā)揮其抑制作用。
1.4 自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）
它是一群獨特的αβT細(xì)胞，除表達T細(xì)胞受體TCRαβ外，還表達NK細(xì)胞的受體NK1.1或NK161。NK T細(xì)胞一方面激活的NKT可以迅速分泌大量IL-4,IL-10等Th2型細(xì)胞因子，分泌IL-13調(diào)節(jié)CD+8T細(xì)胞功能，從而控制多種自身免疫性疾病的發(fā)生，另一方面通過迅速分泌IFN-r，TNF等Th1型細(xì)胞因子，又可增強抗腫瘤免疫。
2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與自身免疫性疾病的關(guān)系
2.1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與Ⅰ型糖尿病
?、裥吞悄虿。═1D）是由于自身反應(yīng)性T細(xì)胞持續(xù)活化并破壞胰島β細(xì)胞，使胰島素分泌功能受損引發(fā)的代謝紊亂綜合征，屬于自身免疫性疾病。T1D的發(fā)病與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)目、功能以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞的比例失衡有關(guān)［5］。但在大多數(shù)易感個體中，環(huán)境因素（微生物、化學(xué)物質(zhì)、食物等）和基因異常會影響胸腺內(nèi)CD+4 CD+25Treg的產(chǎn)生，抑制其發(fā)育、改變其調(diào)節(jié)活性，易引起自身免疫性疾病的發(fā)生，CD+4 CD+25 Treg在胸腺產(chǎn)生后，進入外周發(fā)揮功能，它在外周的長期存在依賴于自身抗原和CD-28 B7、CD-40 CD40L共刺激分子的慢性刺激［6］。阻斷非肥胖糖尿病（NOD）鼠CD-28B7通路可使CD+4 CD+25 Treg減少而使自身免疫性疾病加重。在自身免疫性糖尿病患者及NOD鼠體內(nèi)CD+4 CD+25 Treg數(shù)量均減少［7］，且在發(fā)生自身免疫糖尿病之前，就已出現(xiàn)該細(xì)胞功能異常，表現(xiàn)為體外不能抑制多克隆活化的CD-25Treg增殖，其作用可能通過TGF-β途徑發(fā)揮。NK T細(xì)胞不能阻止致病性CD+4 T細(xì)胞的最初活化和增殖，但可阻抑其IL-2和IFN-γ的產(chǎn)生和后期增殖，從而使CD+4 T細(xì)胞不能致嚴(yán)重的胰島炎及破壞β細(xì)胞。但是T1D也是一種自身免疫疾病，CD+8 Treg的復(fù)雜性和多樣性提示可能與CD+4 Treg一起，在控制T1D發(fā)病中起著重要的作用?；蛭稽cIdd6使NO D小鼠有自行發(fā)生Ⅰ型糖尿病的傾向，通過使用純化的脾細(xì)胞和純化的T細(xì)胞進行轉(zhuǎn)化實驗，發(fā)現(xiàn)基因位點Idd6調(diào)節(jié)糖尿病發(fā)病的一個主要機制是通過調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性［8］。
2.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中主要與自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有關(guān)：
?。?）SLE的發(fā)病可能與Treg的減少有關(guān)：SLE患者外周血中CD+4 CD+25 Treg數(shù)量明顯減少，SLE活動期患者外周血CD+4 CD+25 Treg數(shù)量較之SLE非活動期患者及正常人均明顯減少，CD+4 CD+69 T細(xì)胞數(shù)量較正常人增加［9］。SLE活動期IL-2的產(chǎn)生受到抑制與T細(xì)胞數(shù)量的變化一致，由此證實CD+4 CD+25 Treg在SLE活動期明顯減少，SLE發(fā)生的時候體內(nèi)自身抗體大量增加，CD+4 CD+25 Treg是被其不適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)至凋亡而清除；
?。?）Treg抑制Th細(xì)胞的活性及B細(xì)胞功能：Treg可通過細(xì)胞間直接接觸機制和細(xì)胞因子分泌機制抑制Th細(xì)胞活性，從而有可能避免SLE的發(fā)生；
?。?）Treg抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟和抗原遞呈功能：DC能夠促進SLE的發(fā)生；
?。?）Treg分泌的IL-10可抑制IFN-α的產(chǎn)生：IFN-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗病毒基因產(chǎn)物RNA依賴的蛋白激酶（PKR）、寡腺嘌呤核苷酸合成酶（OAS）、核糖核酸酶配體（RNASL）、Mx蛋白等與SLE的發(fā)病有關(guān)。Vigna-Perez等［10］觀察Rituximab（抗CD20）與免疫抑制劑同時使用治療22個活動性狼瘡性腎炎患者（WHO分型主要是Ⅲ和Ⅳ型）的臨床和免疫學(xué)效果，第30天CD+4 CD+25 Treg、Tr1和Th3的數(shù)量均顯著上升，提示Tr1和Th3與SLE也有一定的關(guān)系。CD+8、CD-28 Treg與SLE關(guān)系的報道不如CD+4 CD+25 Treg多。有報道認(rèn)為兩者之間無論是從健康人與SLE患者的CD+8、CD-28 Treg的水平差異，還是從CD+8、CD-28 Treg的水平與疾病活動度上，均無統(tǒng)計學(xué)意義［11］。
2.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與再生障礙性貧血
再生障礙性貧血（AA）是一種以全血細(xì)胞減少、骨髓造血功能衰竭為特征的血液系統(tǒng)較為常見的疾病。AA時，T細(xì)胞功能異?？哼M是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的直接殺傷作用引起骨髓衰竭的重要原因，Treg能夠抑制和調(diào)節(jié)CD+4和CD+8T細(xì)胞的活化和增殖，起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。Chen等［12］發(fā)現(xiàn)Treg與T細(xì)胞之間的抑制活化不平衡導(dǎo)致了骨髓的衰竭，輸注CD+4 CD+25FOXP+3 T后逆轉(zhuǎn)AA發(fā)展的事實進一步論證了CD+4 CD+25 Treg在AA發(fā)病中的作用。Solomou等［13］證實AA患者CD+4 CD+25 Treg以及CD+4 CD+25 FOXP+3 Treg的相對和絕對數(shù)量均低于健康人。AA患者除了外周血循環(huán)中CD+4 CD+25 Treg數(shù)量明顯減少，F(xiàn)OXP3及轉(zhuǎn)錄因子NFAT1的表達也明顯下降，其中NFAT1在CD+4 CD+25 Treg的免疫抑制方面FOXP3起著協(xié)同作用，由此可見CD+4 CD+25 Treg數(shù)量和功能的異常是AA疾病發(fā)生、發(fā)展重要環(huán)節(jié)之一。
2.4 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與特發(fā)性血小板減少性紫癜
特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）患者體內(nèi)存在多種T淋巴細(xì)胞異常，尤其是T細(xì)胞亞群功能和比例失調(diào)，在ITP發(fā)病中起著重要的作用［14］。ITP患者外周血CD+4 T細(xì)胞、CD+4 CD+25Treg數(shù)均低于對照組，CD+4 CD+25/CD+4的比值也顯著降低，使機體內(nèi)免疫耐受平衡破壞［15］。細(xì)胞數(shù)量減少，分泌的細(xì)胞因子含量降低，可能導(dǎo)致細(xì)胞免疫抑制功能減弱，自身免疫耐受平衡被打破，出現(xiàn)激活的自身反應(yīng)性T細(xì)胞增多，血小板破壞增加；T淋巴細(xì)胞激活增多，還可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗血小板抗體，血小板破壞增加，出現(xiàn)血小板減少、皮膚及黏膜出血等癥狀，提示T細(xì)胞在ITP發(fā)病機制中可能發(fā)揮著重要的作用。
2.5 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與自身免疫性溶血性貧血
自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是體內(nèi)免疫反應(yīng)發(fā)生變異，主要是原、繼發(fā)性B細(xì)胞功能異常亢進，產(chǎn)生自身抗體或（和）補體，結(jié)合在紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞破壞增加而引起的一組溶血性貧血。Mqadmi等［16］應(yīng)用抗CD25單抗幾乎可以完全去除AIHA模型小鼠的CD+4CD+25 Treg，結(jié)果小鼠AIHA的發(fā)病率從30％提高到90％,后繼續(xù)輸注純化的CD+4CD+25 Treg卻可以阻止AIHA的發(fā)生。Ward等［17］發(fā)現(xiàn)在一名AIHA患者體內(nèi)分離培養(yǎng)得到了分泌IL-10的自身抗原（72H-86L肽）特異的Treg克隆，這無疑給T細(xì)胞用于臨床治療AIHA提供了重要的理論依據(jù)。
2.6 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與多發(fā)性硬化
多發(fā)性硬化（MS）是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)的炎性脫髓鞘疾病，是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，主要出現(xiàn)在青壯年，其臨床癥狀多樣，有視神經(jīng)炎、眼球震顫、眼肌麻痹、共濟失調(diào)、癱瘓、痙攣等，伴隨著復(fù)發(fā)和緩解。病理損傷的主要特征是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的髓鞘脫失，并伴有T淋巴細(xì)胞的浸潤。近來研究證明了盡管I型輔助性T細(xì)胞（Th1）起重要作用，但其他免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞、CD+8 Treg、NKT和CD+4 CD+25 Treg等也能通過誘導(dǎo)或調(diào)控MS患者CNS內(nèi)的免疫應(yīng)答過程而可能參與了其發(fā)病過程［18］。去除CD28基因小鼠的CD+8 Treg后增加這些小鼠患自身免疫性腦脊髓炎的機會，此外，在CD8和CD28基因都去除的小鼠發(fā)生自身免疫性腦脊髓炎的機率顯著增高，說明在CD28基因去除的小鼠中，CD+8 Treg在該病的發(fā)病的進程中起著一定的作用［19］。MS患者無CD+4 CD+25 Treg數(shù)量的異常，可能存在免疫活性的改變而發(fā)生自身免疫性腦脊髓炎［20］。
2.7 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與炎癥性腸病
炎癥性腸病（IBD）是一類病因未明、侵及胃腸道的自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），目前認(rèn)為與免疫、遺傳、感染等多種因素相互作用有關(guān)，其中免疫因素起著關(guān)鍵作用［21］。正常腸黏膜組織中，效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，如果效應(yīng)T細(xì)胞過度增生或免疫原性增強，或者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少或功能異常，均可打破兩者平衡，導(dǎo)致腸黏膜損傷，從而誘發(fā)炎癥性腸病的發(fā)生。CD+4 CD+25 Treg數(shù)量的減少、表面分子表達的缺陷、抑制功能的受損，都與IBD的發(fā)生相關(guān)。其機制可能為：CD+4 CD+25 Treg直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮作用，下調(diào)細(xì)胞IL-2Ra鏈的表達，以致靶細(xì)胞增殖；可通過分泌抑制性細(xì)胞因子來減輕炎癥反應(yīng)；TCR介導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞對自身肽段的識別，如內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與免疫調(diào)節(jié)具有相關(guān)性，表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能與致病T細(xì)胞共同競爭抗APC而被活化。IBD患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平增高，抗炎因子水平下降，兩者平衡失調(diào)是導(dǎo)致發(fā)病的主要原因。CD+4 CD+25 Treg通過分泌產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β發(fā)揮其免疫抑制效應(yīng)，阻止和下調(diào)CD+4 CD+25 Treg細(xì)胞導(dǎo)致促炎性反應(yīng)。Th3細(xì)胞能抑制TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎［22］。也有實驗顯示Tr1具有預(yù)防和治療CD+4 CD45 RBhigh誘導(dǎo)的IBD作用，且顯示CD+4 CD+25 Treg的免疫耐受作用部分歸功于通過Tr1的分化而間接起作用［23］。在IBD患者的腸黏膜中存在CD+8調(diào)節(jié)細(xì)胞的缺陷，表現(xiàn)為腸黏膜中CD+8調(diào)節(jié)細(xì)胞體外抑制淋巴細(xì)胞增殖作用幾乎消失，并可能出現(xiàn)TCR Vβ5.1-陽性的CD8明顯降低，但CD+8 CD-28 Treg的變化不明顯［24］。
2.8 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與重癥肌無力
重癥肌無力（MG）是一種T細(xì)胞依賴的，抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，大量乙酰膽堿受體的抗體（AchRAb）蓄積于神經(jīng)肌肉接頭處，干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而導(dǎo)致肌無力的發(fā)生。MG患者胸腺的異常可能導(dǎo)致CD+4 CD+25 Treg數(shù)量減少和（或）功能失常，從而使自身反應(yīng)性CD+4 Treg大量被激活，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，參與MG的發(fā)病過程。重癥肌無力的發(fā)病機制與CD+4 CD+25 Treg表型與功能缺陷有關(guān)［25］。胸腺切除的MG患者外周血中存在高比例的CD+4 CD+25 Treg表達，可能與病情的緩解有關(guān)。當(dāng)異常的胸腺被切除后，機體能產(chǎn)生足夠量的CD+4 CD+25 Treg來對抗自身反應(yīng)性T細(xì)胞時，MG病情就趨于穩(wěn)定或緩解［26］。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺炎，自身免疫性肝病、多種腎臟疾病等很多自身免疫性疾病的發(fā)病也有關(guān)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對于自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展都具有重要意義，對其進行深入研究將有助于了解自身免疫性疾病的發(fā)病機制，對疾病預(yù)后判斷、進一步的治療有著深遠的意義。
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