張瑩林 姚俊巖
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院麻醉科，上海 201620
國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2022,43(1):90-94.
DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20200901?00466
基金項目
國家自然科學(xué)基金（81771269）；
上海市浦江人才計劃資助項目（17PJD035）
REVIEW ARTICLES
【綜述】
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）又稱為老年癡呆，是一種逐漸加重的神經(jīng)退行性病變，表現(xiàn)為認知行為能力逐漸喪失，其特征性病理變化為大腦皮質(zhì)萎縮，記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，并伴有β?淀粉樣蛋白（β?amyloid protein, Aβ）沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles, NFTs） 。近年來AD患者數(shù)量不斷攀升，其病因及發(fā)病機制尚未完全明確。
神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由膠質(zhì)細胞激活的免疫應(yīng)答，通常在神經(jīng)損傷、感染和毒素等刺激下或在自身免疫作用下出現(xiàn)。神經(jīng)炎癥與AD、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病的進展密切相關(guān) 。近來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥已經(jīng)成為AD中繼Aβ沉積和NFTs后的第三大病理特征，炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生和發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵作用。本文對近年有關(guān)神經(jīng)炎癥，尤其是小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和適應(yīng)性免疫參與AD發(fā)病機制的研究進行綜述。
1 小膠質(zhì)細胞與AD
1.1 小膠質(zhì)細胞概述
中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膠質(zhì)細胞主要包括小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。其中，小膠質(zhì)細胞約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞總數(shù)的10%，是大腦組織中最豐富的單核移行吞噬細胞 。傳統(tǒng)觀念認為血腦屏障阻斷了體液免疫及外周免疫細胞因子，大腦是無免疫性器官，但大腦本身存在固有免疫系統(tǒng)。而小膠質(zhì)細胞是大腦固有免疫細胞，其形態(tài)學(xué)上有分支狀和阿米巴狀，前者為靜息態(tài)，后者則為活化態(tài)，腦內(nèi)發(fā)生任何損傷、感染和神經(jīng)變性均可刺激小膠質(zhì)細胞由靜息態(tài)轉(zhuǎn)換成活化態(tài)。小膠質(zhì)細胞活化后，胞體增大、突起變短、細胞形態(tài)呈圓形或桿狀；若進一步被激活，其突起將消失、細胞形態(tài)呈阿米巴狀，并具有吞噬功能，從而清除多余凋亡的神經(jīng)元并及時修復(fù)損傷，實現(xiàn)腦神經(jīng)元的重塑 。
1.2 小膠質(zhì)細胞在AD中的作用機制
Aβ是聚集疏水性肽，因此必須迅速清除，防止其進一步增長，才能維持神經(jīng)元正常功能。研究表明，激活的小膠質(zhì)細胞聚集在Aβ附近，最初通過攝取、降解或釋放溶酶體而清除細胞外Aβ；而后，若神經(jīng)元分泌的Aβ濃度增加到一定水平，Aβ的清除與累積之間失去平衡便形成長期的慢性炎癥 。可溶性Aβ低聚物和Aβ原纖維可與小膠質(zhì)細胞表面的各種受體結(jié)合（如CD14、CD36、CD47、α6β1整聯(lián)蛋白和Toll樣受體），進而促發(fā)炎癥細胞因子和趨化因子的釋放（如IL?1、IL?6、IL?12、IL?23和TNF等炎癥標志物），導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性，從而損傷認知功能 。但Keren?Shaul等 采用單細胞測序的方法發(fā)現(xiàn)一類小膠質(zhì)細胞，該類小膠質(zhì)細胞分布廣泛，在AD患者腦片中已被證實激活后可吞噬Aβ而減少Aβ的沉積。這種獨特的小膠質(zhì)細胞能抑制神經(jīng)退行性變的作用，對于AD和其他神經(jīng)變性疾病的治療具有重要意義，進一步揭示了神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細胞在AD病變作用中的復(fù)雜性。
1.3 小膠質(zhì)細胞和AD發(fā)展的基因?qū)用骊P(guān)系
據(jù)報道，與AD發(fā)生相關(guān)的已識別的風險基因有一個顯著特征：與大腦中其他細胞相比，大多數(shù)風險基因在小膠質(zhì)細胞中會相對優(yōu)先表達，如SPI1上的一個變異位點，可降低AD風險和SPI1的表達，而SPI1同時又編碼小膠質(zhì)細胞發(fā)育中必需的PU.1轉(zhuǎn)錄因子，這預(yù)示著小膠質(zhì)細胞功能障礙可促進AD發(fā)病進程 。研究還發(fā)現(xiàn)，表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞髓樣細胞2上的觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）也是AD的重要危險因素。TREM2是小膠質(zhì)細胞表達最高的受體之一，可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞對凋亡神經(jīng)元的吞噬清除和炎癥反應(yīng)，并通過跨膜結(jié)合DNAX激活蛋白12（DNAX?activating protein 12, DAP12）傳輸胞內(nèi)信號，其基因突變可增加AD的風險，與載脂蛋白E?4等位基因的有效性相當 。Zheng等 發(fā)現(xiàn)，TREM2/DAP12信號與Wnt/β?catenin信號通路具有相關(guān)性，在敲低TREM2的表達后，AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞活力降低、增殖減少，而激活Wnt/β?catenin信號通路卻能促進其存活。研究表明，TREM2介導(dǎo)的Wnt/β?catenin途徑對AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的存活具有關(guān)鍵作用。
目前，已發(fā)現(xiàn)40多個風險基因或位點（如CD33和CR1）與AD發(fā)生相關(guān)，并且主要在小膠質(zhì)細胞和其他髓樣細胞上表達，其功能的改變與AD患病風險緊密相關(guān) 。
綜上，小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細胞，研究證實了小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在AD病變中具有重要作用，其“雙重作用”可能與AD促使小膠質(zhì)細胞多樣性和功能異質(zhì)性相關(guān)。
2 星形膠質(zhì)細胞與AD
2.1 星形膠質(zhì)細胞概述
星形膠質(zhì)細胞是神經(jīng)膠質(zhì)細胞中常見且體積最大的一類細胞，此類細胞具有復(fù)雜的形態(tài)：廣泛的外周星形突起，從胞體發(fā)出長而多的分支并伸展充填在神經(jīng)細胞的胞體及其突起之間，有著支持和分隔神經(jīng)細胞的作用，并參與血腦屏障的形成 。每個星形膠質(zhì)細胞在嚙齒動物大腦中可以與100 000多個突觸相互作用，而在人類大腦中可與約200萬個突觸相互作用，從而提供廣泛的神經(jīng)連通性網(wǎng)絡(luò)。此種特性使單個星形膠質(zhì)細胞即可整合并影響單個腦回路的神經(jīng)元活動 。因此，星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育和功能維持的重要調(diào)節(jié)細胞。
2.2 星形膠質(zhì)細胞在AD中的作用機制
眾多研究表明，星形膠質(zhì)細胞參與的神經(jīng)炎癥在AD相關(guān)的淀粉樣斑塊積聚、神經(jīng)元丟失、突觸損傷和空間認知障礙中扮演著重要的角色 。研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)對AD大腦慢性神經(jīng)炎癥時，星形膠質(zhì)細胞的反應(yīng)存在兩面性，但具體是有益還是有弊，取決于炎癥發(fā)生時刺激因子的種類。其中，轉(zhuǎn)化生長因子?β、γ干擾素、糖蛋白130、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和雌激素等為激發(fā)星形膠質(zhì)細胞的保護表型，而IL?17、鞘脂、神經(jīng)營養(yǎng)素受體、細胞因子信號通路抑制因子3、NF?κB、趨化因子和血管內(nèi)皮生長因子則為觸發(fā)星形膠質(zhì)細胞的破壞表型。而在體內(nèi)神經(jīng)炎癥過程中，星形膠質(zhì)細胞同時受到各種類別因子的刺激，從而形成復(fù)雜的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，呈現(xiàn)出對AD發(fā)生發(fā)展的作用不一致性 。以上說明，雖然星形膠質(zhì)細胞本身不被視為炎癥細胞，但卻能通過改變其表型和分泌炎癥細胞因子應(yīng)對神經(jīng)炎性反應(yīng)，發(fā)揮促炎或者抗炎作用，并在暴露于小膠質(zhì)細胞活化時釋放的炎癥介質(zhì)環(huán)境下表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。
此外，病理性Aβ沉積激活了NF?κB通路，該通路可促使星形膠質(zhì)細胞趨化因子和促炎細胞因子的表達，從而促進神經(jīng)炎癥 。神經(jīng)炎癥的刺激促使細胞氧化代謝過度激活，尤其在AD腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞中。正常情況下，星形膠質(zhì)細胞可增加谷胱甘肽的釋放而保護細胞，但炎性反應(yīng)導(dǎo)致AD星形膠質(zhì)細胞氧化損傷，增加了活性氧的產(chǎn)生 。Oksanen等 進一步研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor?erythroid 2?related factor 2, Nrf2）激活對AD星形膠質(zhì)細胞具有抗炎和抗氧化作用。Nrf2的激活可減少AD中Aβ和細胞因子分泌，并增加星形膠質(zhì)細胞中谷胱甘肽的分泌，促進其代謝和糖酵解利用率。研究表明，在AD星形膠質(zhì)細胞中靶向激活Nrf2相關(guān)途徑，可能是減少神經(jīng)炎癥的又一有效策略。研究表明，星形膠質(zhì)細胞積極參與慢性神經(jīng)炎癥，還可通過其他機制（如氧化應(yīng)激和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)）對AD發(fā)病進程產(chǎn)生作用 。
3 神經(jīng)元與AD
3.1 神經(jīng)元概述
神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)最基本的單位，主要由胞體、樹突、軸突和髓鞘組成，并通過接收和傳遞沖動而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能，眾多研究表明，神經(jīng)炎癥可影響神經(jīng)元的活性和功能，并與AD病理生理過程密切相關(guān) 。
3.2 神經(jīng)元在AD中的作用機制
據(jù)報道，正常情況下神經(jīng)元內(nèi)含大量分子，可避免炎癥誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但在AD進展過程中，這些分子功能將受益或喪失。如神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白通常與微管結(jié)合，并參與細胞中線粒體的軸突運輸；但在AD神經(jīng)元中，Tau蛋白高度磷酸化形成NFTs時與微管解離，致使線粒體在胞體與突觸間的軸突運輸受損，導(dǎo)致細胞代謝障礙而促使神經(jīng)元凋亡；神經(jīng)元Tau蛋白釋放的增加又可激活NMDA受體和IL?6合成，從而引發(fā)神經(jīng)炎癥，進一步損傷神經(jīng)元 。
神經(jīng)元外的Aβ沉積除對神經(jīng)元造成機械損傷外，同樣可誘導(dǎo)促炎分子的分泌和釋放，如氧化
應(yīng)激導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生。這些炎癥介質(zhì)能與膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等幾種生物分子相互作用，通過改變突觸、髓鞘和胞體結(jié)構(gòu)進一步損害神經(jīng)元功能。而突觸后致密?95和突觸素是突觸標志物，常被用于AD的研究，其表達減少有助于判斷是否誘發(fā)氧化應(yīng)激，促進神經(jīng)炎癥而損傷突觸功能，導(dǎo)致AD認知功能障礙 。目前，Lee等 研究發(fā)現(xiàn)，表達淀粉樣蛋白前體蛋白基因在大腦神經(jīng)元中進行基因重組得到不同的變體。AD患者神經(jīng)元內(nèi)獨特的淀粉樣蛋白前體蛋白序列及其外顯子均較健康人高，而非神經(jīng)元不存在此種變化。該研究在一定程度上解釋了針對Aβ的一些臨床試驗失敗的原因，但具體機制尚不清楚。因此，進一步深入了解神經(jīng)炎癥中AD神經(jīng)元的致病和保護機制將為AD治療帶來新展望。
4 適應(yīng)性免疫與AD
神經(jīng)炎癥是AD的重要病理特征，但因大腦自身的特殊結(jié)構(gòu)，目前許多研究都集中于AD與神經(jīng)炎癥相關(guān)的固有免疫（如小膠質(zhì)細胞這種固有免疫細胞激活對AD神經(jīng)炎癥的影響及作用），但適應(yīng)性免疫卻研究較少。最近一項大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，適應(yīng)性免疫也參與了AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥并具有重要作用 。
研究發(fā)現(xiàn)，外周免疫細胞在AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)，并在病理區(qū)域附近聚積；大腦淋巴系統(tǒng)攜帶有腦脊液中的外周免疫細胞，以便外周T細胞對大腦的某些抗原作出反應(yīng) ，但T細胞進入中樞后，是否能夠使神經(jīng)炎癥長久存在并演化病程尚不清楚。Gate等 采集了AD患者和健康人的血液，發(fā)現(xiàn)了一種被稱為CD8+ T效應(yīng)記憶CD45RA+（TEMRA）免疫細胞亞群，確定了適應(yīng)性免疫與AD神經(jīng)炎癥的關(guān)系。已知TEMRA細胞與免疫記憶有關(guān)，可釋放炎癥因子和細胞毒性分子。該研究指出，AD患者的TEMRA細胞受到炎癥分子刺激后，進一步活化并釋放更多的γ干擾素，從而繼續(xù)刺激TEMRA細胞，形成惡性循環(huán)，最后導(dǎo)致TEMRA細胞在腦內(nèi)大面積增加，神經(jīng)炎癥異?；钴S，AD認知功能大幅度下降。另有研究報道，TEMRA細胞常積聚在AD淀粉樣斑塊周圍的組織和血管，并直接與神經(jīng)元接觸，阻斷神經(jīng)性沖動的傳播，破壞神經(jīng)元功能，促進神經(jīng)炎癥發(fā)生發(fā)展，TEMRA細胞數(shù)量與AD患者的認知障礙程度呈正相關(guān) 。
在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中，除T細胞外，B細胞也是重要組成部分。B細胞不僅產(chǎn)生抗體，而且可向T細胞呈遞抗原，分泌促炎細胞因子和抵御免疫反應(yīng)的抗炎細胞因子，在神經(jīng)炎癥和AD疾病發(fā)病機制中至關(guān)重要 。但目前對于B細胞在AD發(fā)病機制中的作用是致病性還是保護性尚不清楚，值得進一步研究。綜上，對適應(yīng)性免疫在神經(jīng)炎癥與AD之間關(guān)系的深入探討為后續(xù)研究提供了一個嶄新的方向。
5 總結(jié)與展望
近年來關(guān)于神經(jīng)炎癥在AD發(fā)生發(fā)展中作用的研究大多關(guān)注于小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元方面，而目前適應(yīng)性免疫反應(yīng)在其中的作用也逐漸受到關(guān)注。采用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的靶向治療，或通過影響外周炎癥進程而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，可能為AD的診斷和干預(yù)提供新方向。
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