科技日?qǐng)?bào)記者 張佳星
10月1日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉。美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P Allison）和日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
CTLA-4和PD-1是防“自殘”的
相關(guān)資料顯示——
獲獎(jiǎng)?wù)咧坏恼材匪埂ぐ瓰槊绹?guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心教授，他首次發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，去攻擊癌細(xì)胞，他還首次研發(fā)出了用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體。
詹姆斯·艾利森
第二位獲獎(jiǎng)?wù)弑臼訛槿毡揪┒即髮W(xué)教授，他首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)基因，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
本庶佑
兩種蛋白的“剎車”機(jī)制
聽著有點(diǎn)迷糊？簡(jiǎn)單說就是，他們分別發(fā)現(xiàn)了CTLA-4和PD-1。
這兩個(gè)字母差別很大的名詞究竟是什么？為什么會(huì)湊在一起頒獎(jiǎng)？
“他們都是免疫檢查點(diǎn)。”生物學(xué)者楊光華說，將這個(gè)名詞拆分出“免疫”“檢查點(diǎn)”兩個(gè)詞來看，會(huì)更好理解?！懊庖摺闭f明存在于免疫反應(yīng)系統(tǒng)中，“檢查點(diǎn)”可以理解為交警設(shè)立的“檢查點(diǎn)”，體內(nèi)細(xì)胞會(huì)被免疫系統(tǒng)巡查，對(duì)上了“暗號(hào)”就認(rèn)為是“自家人”，放行；對(duì)不上“暗號(hào)”，就識(shí)別為“壞蛋”，才會(huì)啟動(dòng)機(jī)體免疫反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起“圍攻”，消滅它們。可以理解為，PD-1或CTLA-4只是機(jī)體進(jìn)化出來防止淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體內(nèi)好細(xì)胞“自殘”的。
因此，很多免疫學(xué)專家將免疫的本質(zhì)認(rèn)定為是“自我”和“非我”的識(shí)別問題。
識(shí)別的“探頭”之一就是這些位于細(xì)胞膜上的免疫檢查點(diǎn)。此次諾獎(jiǎng)獲得者詹姆斯·艾利森經(jīng)過序列分析，在T細(xì)胞表面找到一種叫做CTLA-4的蛋白，而本庶佑正是在浩瀚的基因組中發(fā)現(xiàn)了在尋找啟動(dòng)程序性死亡的基因的過程中，誤打誤撞發(fā)現(xiàn)PD-1基因在小鼠體內(nèi)，起到了抑制免疫系統(tǒng)的作用。
在千萬年的進(jìn)化中，T細(xì)胞和癌細(xì)胞“智斗”頻繁。癌細(xì)胞比人類更早意識(shí)到“檢查點(diǎn)”的存在，進(jìn)化出了“暗號(hào)”讓自己不被識(shí)別。
癌細(xì)胞上的暗號(hào)被稱為“配體”。例如，其中PD-1的配體是PDL-1，T細(xì)胞上的PD-1要來檢查癌細(xì)胞，癌細(xì)胞把PDL-1的小手伸出來，連連說“友軍友軍”，T細(xì)胞一驗(yàn)證，就對(duì)它們睜一眼閉一眼了。
諾獎(jiǎng)獲得者兩年前曾在上海領(lǐng)獎(jiǎng)
資料顯示，2016年12月17日，第二屆“復(fù)旦科技創(chuàng)新論壇”暨第一屆“復(fù)旦-中植科學(xué)獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)典禮在上海舉行。美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森以及日本免疫學(xué)家本庶佑因在人類腫瘤免疫治療方面做出的杰出貢獻(xiàn)獲頒首屆“復(fù)旦-中植科學(xué)獎(jiǎng)”。每位獲獎(jiǎng)?wù)邔@得證書與獎(jiǎng)杯，并共享300萬元人民幣獎(jiǎng)金。
“復(fù)旦-中植科學(xué)獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)典禮
自2015年12月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特宣布黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移由PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治愈后，免疫治療便被奉為抗癌“神器”。在2014年，PD-1抗體藥百時(shí)美施貴寶的“O”藥等獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。在我國(guó)，多家企業(yè)2017年提出抗PD-1/PD-L1單抗品種（免疫治療藥物的一種）的上市申請(qǐng)。
2018年8月28日，中國(guó)大陸首個(gè)PD-1抑制劑正式開賣，非小細(xì)胞肺癌患者用上了期待已久的“O”藥。
但免疫治療藥物并不一定對(duì)所有患者有效?！?strong>人體的免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，影響因素多樣，接受同樣治療后的患者的療效差異也非常巨大。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳此前接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)說。這意味著免疫治療后，超進(jìn)展、假性進(jìn)展、不良反應(yīng)都可能發(fā)生。臨床應(yīng)用為科學(xué)家提出了“預(yù)判”免疫治療效果的要求。目前科學(xué)家的研究正是在尋找治療效果的預(yù)判依據(jù)，如生物標(biāo)記物等。
接受化療的患兒 | Bill Branson/National Cancer Institute
免疫抑制獲諾獎(jiǎng)獨(dú)缺陳列平
“很難過咱們?nèi)A人科學(xué)家的杰出代表陳列平教授沒有獲獎(jiǎng)?！敝Z獎(jiǎng)揭曉一個(gè)小時(shí)后，一位學(xué)者發(fā)著這樣的感慨。
相關(guān)資料顯示，免疫學(xué)者、現(xiàn)任福建醫(yī)科大學(xué)免疫治療研究所所長(zhǎng)、耶魯癌癥中心免疫學(xué)部主任陳列平，1999年在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)PD-1的配體（PD-L1），隨后發(fā)現(xiàn)利用抗體可關(guān)閉PD-1/PD-L1通路，將免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑引導(dǎo)向臨床試驗(yàn)。
陳列平
藥明康德也在發(fā)表的諾獎(jiǎng)解讀文章中指出：陳列平教授課題組在論文的摘要中富有前瞻性地寫道，“這些發(fā)現(xiàn)可能帶來基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法。”
“陳列平的貢獻(xiàn)是在腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞上?！?中美冠科生物技術(shù)（北京）有限公司毛冠平博士表示，他首先意識(shí)到這個(gè)發(fā)現(xiàn)能夠用來對(duì)付“癌癥”。
淋巴T細(xì)胞電鏡掃描圖 | NIAID/NIH
毛冠平說，雖然獲獎(jiǎng)?wù)弑臼咏淌?，與其他兩位教授合作找到了PD-1的兩個(gè)配體PD-L1與PD-L2，并闡明了PD-1參與的信號(hào)通路，但研究工作被視為一個(gè)T細(xì)胞激活過程相關(guān)信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，并沒有把這個(gè)細(xì)胞通路和腫瘤治療聯(lián)系起來，也未意識(shí)到此方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。
“是本庶佑最早克隆了PD-1，但他當(dāng)時(shí)不知道用它來進(jìn)行免疫治療，”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院一位專家表示，本庶佑1992年克隆的PD-1，但他是在1999年陳列平克隆了PD-L1并嘗試在癌癥免疫領(lǐng)域使用之后，才將其轉(zhuǎn)向應(yīng)用的。是陳列平走出了應(yīng)用的第一步。
“就像人類基因組測(cè)序一樣，一下子測(cè)出幾萬個(gè)基因，是不是這個(gè)計(jì)劃的領(lǐng)頭人應(yīng)該獲得所有這些基因的相關(guān)諾獎(jiǎng)呢？并不是?！庇袑＜冶硎?，找到的確很重要，但知道怎么應(yīng)用也很重要啊。所以有人說，本庶佑的確可以得諾獎(jiǎng)，但有本庶佑就應(yīng)該有陳列平。
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