運動神經元病(motor neuron disease , MND)是一系列以上、下運動神經元損害為突出表現的慢性進行性神經系統(tǒng)變性疾病。臨床表現為上、下運動神經元損害的不同組合,特征表現為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征,通常感覺系統(tǒng)和括約肌功能不受累。多中年發(fā)病.病程為2-6年,亦有少數病程較長者。男性多于女性,患病比例為(1.2-2.5):1。年發(fā)病率為1. 5/10萬-2.7/10萬,患病
率約為2.7/10萬-7.4/10萬。
[病因與發(fā)病機制]
關于MND的病因和發(fā)病機制，目前有多種假說:遺傳機制氧化應激興奮性毒性、神經營養(yǎng)因子障礙、自身免疫機制病毒感染及環(huán)境因素等。雖然確切致病機制迄今未明,但目前較為統(tǒng)一的認識是,在遺傳背景基礎上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運動神經元,主要影響了線粒體和細胞骨架的結構和功能。有資料顯示，老年男性外傷史過度體力勞動(如礦工、重體力勞動者等)都可能是發(fā)病的危險因素。此外,可能有關的因素還有:
1.感染和免疫 有學者認為ALS發(fā)病與朊病毒、人類免疫缺陷病毒( human immunodeficieney vicrus,HIV)有關。免疫功能測定有發(fā)現ALS患者CSF免疫球蛋白升高,血中T細胞數目和功能異常,免疫復合物形成,抗神經節(jié)背脂抗體陽性,甚至檢測到乙酰膽堿受體的抗體,推測ALS的血清可能對前角細胞等神經組織存在毒性作用。
2.金屬元素 有學者認為 ALS發(fā)病與某些金屬中毒或某些元素缺乏有關。有不少人注意到MND的患者有鋁接觸史,并發(fā)現患者血漿和CSF中鋁含量增高。Canaradi認為鋁的逆行性軸索流動可引起前:角細胞中毒,導致ALS。環(huán)境中金屬元素含量的差異可能是某些地區(qū)ALS地理性高發(fā)病率的原因。
3.遺傳因素 本病大多為散發(fā),5%~10%的患者有家族史,遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳。最常見的致病基因是銅(鋅)超氧化物歧化酶( superoxide dismuae 1. SOD-1) 基因，約20%的家族性ALS和2%的散發(fā)性ALS與此基因突變有關。近年來,研究者又發(fā)現1號染色體上TAR DNA結合蛋白(TAR DNA binding protein,TDP-43 )基因突變與家族性和散發(fā)性ALS均相關;9號染色體上的C9or172基因非編碼區(qū)GGCC六核苷酸重復序列與25%左右的家族性ALS有關。這些研究為揭示ALS的發(fā)病機制帶來了新的希望。
4.營養(yǎng)障礙
Paloni等發(fā)現ALS患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1均減少, Ask-Upmark報道5例患者胃切除后發(fā)生ALS,提示營養(yǎng)障礙可能與ALS發(fā)病有關。
5.神經遞質ALS患者CSF中抑制性神經遞質GABA水平較對照組明顯降低，而去甲腎上腺素較對照組為高,病情越嚴重,這種變化越明顯。近年來的研究認為興奮性氨基酸(主要是谷氨酸和天門冬氨酸)的神經細胞毒性作用在ALS發(fā)病中起著重要作用。總之，目前對本病的病因及發(fā)病機制仍不明確,可能為各種原因引起神經系統(tǒng)有毒物質堆積,特別是自由基和興奮性氨基酸的增加,損傷神經細胞而致病。
[病理]
肉眼可見脊髓萎縮變細。光鏡下脊髓前角細胞變性脫失,以頸髓明顯,胸腰髓次之;大腦皮質運動區(qū)的錐體細胞也發(fā)生變性脫失。ALS患者的神經元細胞胞質內有一種泛素化包涵體,研究發(fā)現其主要成分為TDP-43,是ALS的特征性病理改變。腦干運動神經核中以舌下神經核變性最為突出,疑核、三叉神經運動核、迷走神經背核和面神經核也有變性改變,動眼神經核則很少被累及。病變部位
可見不同程度的膠質增生,吞噬活動不明顯。脊神經前根變細，軸索斷裂，髓鞘脫失,纖維減少。錐體束的變性自遠端向近端發(fā)展,出現脫髓鞘和軸突變性。有時還可見到其他傳導束的變化,如皮質的聯系纖維、后縱束、紅核脊髓束以及腦干和脊髓內多種其他傳導束。肌肉呈現失神經支配性萎縮。在亞急性與慢性病例中可見肌肉內有神經纖維的萌芽，可能為神經再生的證據。晚期,體內其他組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現變性改變。
[臨床表現]
通常起病隱匿，緩慢進展,偶見亞急性進展者。由于損害部位的不同,臨床表現為肌無力、肌萎縮和錐體束征的不同組合。損害僅限于脊髓前角細胞,表現為無力和肌萎縮而無錐體束征者,為進行性肌萎縮(progressivemuscularatrophy,PMA)。單獨損害延髓運動神經核而表現為咽喉肌和舌肌無力、萎縮者,為進行性延髓麻痹(proresivebulbarpalsy,PBP)。僅累及錐體束而表現為無力和錐體束征者為原發(fā)性側索硬化( primary lateral sclerosis , PLS)。如上、下運動神經元均有損害,表現為肌無力、肌萎縮和錐體束征者,則為ALS。但不少病例先出現一種類型的表現,隨后又出現另一類型的表現,最后演變成ALS。因此,在疾病早期有時較難確定屬哪一類型。
1.肌萎縮側索硬化為最多見的類型,也稱為經典型,其他類型稱為變異型。大多數為獲得性，少數為家族性。發(fā)病年齡多在30 ~-60歲,多數45歲以上發(fā)病。男性多于女性。呈典型的上、下運動神經元同時損害的臨床特征。常見首發(fā)癥狀為一側或雙側手指活動笨拙、無力,隨后出現手部小肌肉萎縮,以大、小魚際肌,骨間肌,蚓狀肌為明顯,雙手可呈鷹爪形,逐漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群。
隨著病程的延長,肌無力和萎縮擴展至軀干和頸部,最后累及面肌和咽喉肌。少數病例肌萎縮和無力從下肢或軀干肌開始。受累部位常有明顯肌束顫動。雙上肢肌萎縮,肌張力不高,但腱反射亢進，Hofmann征陽性;雙下肢痙攣性癱瘓,肌萎縮和肌束顫動較輕,肌張力高,腱反射亢進,Babinski征陽性。患者一般無客觀的感覺障礙,但常有主觀的感覺癥狀，如麻木等。括約肌功能常保持良好。患者意識始終保持清醒。延髓麻痹一般 發(fā)生在本病的晚期,在少數病例可為首發(fā)癥狀。舌肌常先受累,表現為舌肌萎縮、束顫和伸舌無力。隨后出現腭、咽、喉、咀嚼肌萎縮無力,以致患者構音不清，吞咽困難,咀嚼無力。由于同時有雙側皮質延髓束受損,故可有假性延髓性麻痹。面肌中口輪匝肌受累最明顯。眼外肌一般不受影響。預后不良,多在3 -5年內死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
2.進行性肌萎縮發(fā)病年齡在 20 ~50歲,多在30歲左右,略早于ALS,男性較多。運動神經元變性僅限于脊髓前角細胞和腦干運動神經核，表現為下運動神經元損害的癥狀和體征。首發(fā)癥狀常為單手或雙手小肌肉萎縮、無力,逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群。少數病例肌萎縮可從下肢開始。
受累肌肉萎縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動,腱反射減弱,病理反射陰性。一般無感覺和括約肌功能障礙。本型進展較慢,病程可達10年以上或更長。晚期發(fā)展至全身肌肉萎縮、無力,生活不能自理,最后常因肺部感染而死亡。
3.進行性延髓麻痹少見。發(fā)病年齡較晚,多在40歲或50歲以后起病。主要表現為進行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳咀嚼無力。舌肌明顯萎縮,并有肌束顫動,唇肌、咽喉肌萎縮,咽反射消失。有時同時損害雙側皮質腦干束,出現強哭強笑、下領反射亢進,從而真性和假性延髓麻痹共存。病情進展較快,多在1~2年內因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。
4.原發(fā)性側索硬化臨床上罕見。多在中年以后發(fā)病,起病隱襲。常見首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬乏力,行走呈剪刀步態(tài)。緩慢進展,逐漸累及雙上肢。四肢肌張力呈痙攣性增高,腱反射亢進,病理反射陽性,一般無肌菱縮和肌束顫動,感覺無障礙，括約肌功能不受累。如雙側皮質腦干束受損,可出現假性延髓麻痹表現。進展慢,可存活較長時間。既往認為MND是一種純運動系統(tǒng)的疾病,沒有智能、感覺系統(tǒng)、錐體外系及自主神經系統(tǒng)損害的臨床表現。但是,臨床觀察確實發(fā)現了一小部分MND患者出現了運動系統(tǒng)以外的表現，如癡呆、錐體外系癥狀感覺異常和膀胱直腸功能障礙等,少部分患者中還可出現眼外肌運動障礙。習慣上,將伴有這些少見表現的MND稱為不典型MND。其確切發(fā)病機制仍不清楚,可能MND患者伴有其他疾病,或者MND疾病累及其他系統(tǒng)。
[輔助檢查]
1.肌電圖有很高的診斷價值，呈典型的神經源性損害。ALS患者往往在延髓、頸、胸與腰骶不同神經節(jié)段所支配的肌肉出現進行性失神經支配和慢性神經再生支配現象。主要表現為靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波,小力收縮時運動單位時限增寬、波幅增大、多相波增加,大力收縮時募集相減少,呈單純相;運動神經傳導檢查可能出現復合肌肉動作電位(compoundmuscleacionpotential,CMAP)波幅減低,較少出現運動神經傳導速度異常,感覺神經傳導檢查多無異常。
2.腦脊液檢查腰穿壓力正常或偏低,腦脊液檢查正?；虻鞍子休p度增高,免疫球蛋白可能增高。
3.血液檢查血常規(guī)檢查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正?；蛘咻p度增高而其同工酶不高。免疫功能檢查,包括細胞免疫和體液免疫均可能出現異常。
4.CT和MRI檢查脊髓變細(腰膨大和頸膨大處較明顯),余無特殊發(fā)現。
5.肌肉活檢可見神經源性肌萎縮的病理改變。
[診斷]
根據中年以后隱襲起病,慢性進行性加重的病程，臨床主要表現為上、下運動神經元損害所致肌無力、肌萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束征的不同組合,無感覺障礙,肌電圖呈神經源性損害,腦脊液正常,影像學無異常,一般不難作出臨床診斷。
世界神經病學聯盟于1994年在西班牙首次提出該病的EIEscorial診斷標準,2000年又發(fā)表此標準的修訂版，具體如下:
1.診斷ALS必須符合以下3點
(1)臨床、電生理或病理檢查顯示下運動神經元病變的證據。
(2)臨床檢查顯示上運動神經元病變的證據。
(3)病史或檢查顯示上述癥狀或體征在-個部位內擴展或者從一個部位擴展到其他部位。
2.同時必須排除以下2點
(1)電生理或病理檢查提示患者有可能存在導致上下運動神經元病變的其他疾病。
(2)神經影像學提示患者有可能存在導致上述臨床或電生理變化的其他疾病。
聯系客服
