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來源：陳輝科學(xué)網(wǎng)博客鏈接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-3426569-1219679.html

2020年2月15日下午，在國務(wù)院聯(lián)發(fā)聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，周琪院士介紹說“炎癥因子風(fēng)暴”[作者注釋：即是細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine Storm]是新冠肺炎（COVID-19）由輕癥向重癥和危重癥轉(zhuǎn)換的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，同時(shí)也是造成重癥和危重癥死亡的一個(gè)原因（https://www.yicai.com/news/100506615.html）。2月18日，《The Lancet Respiratory Medicine》發(fā)表了王福生院士團(tuán)隊(duì)關(guān)于COVID-19患者的解剖結(jié)果【1】，顯示患者的病理特征與SARS和MERS患者的病理特征非常相似，出現(xiàn)肺細(xì)胞脫屑和透明膜形成等病理特征，提示發(fā)生了急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）。已經(jīng)發(fā)表的臨床特征也支持COVID-19患者在感染后期會(huì)出現(xiàn)ARDS【2】，而ARDS的發(fā)病原因正是細(xì)胞因子風(fēng)暴【3】。

圖1. COVID-19患者出現(xiàn)病癥的時(shí)間表 （參考文獻(xiàn)【2】）

細(xì)胞因子風(fēng)暴是指大量促炎癥細(xì)胞因子急劇升高引發(fā)過度免疫反應(yīng)。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞分泌的一類小分子可溶性多肽蛋白，通過結(jié)合相應(yīng)受體在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子種類繁多，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可以分為6大類：白細(xì)胞介素（interleukin, IL）、集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF）、干擾素（interferon, IFN）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）家族、生長因子（growth factor, GF）、趨化因子（chemokine）。根據(jù)細(xì)胞因子與炎癥發(fā)生的關(guān)系，可以將細(xì)胞因子分為兩大類：第I類是促炎癥細(xì)胞因子，可以激活多種免疫細(xì)胞，促進(jìn)炎癥發(fā)生；第II類是抑炎癥細(xì)胞因子，可以中和第I類因子的效應(yīng)，二者相互作用共同調(diào)控了免疫系統(tǒng)激活與失活的平衡。肺部嚴(yán)重感染的情況下，細(xì)胞因子通過與受體結(jié)合可以迅速放大作用效應(yīng)，引起由細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來的內(nèi)皮功能障礙（endothelial dysfunction）、炎癥反應(yīng)（inflammatory response）和肺纖維化（pulmonary fibrosis）等系列病理表現(xiàn)【4】。

圖2. 流感病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴的受體及其相關(guān)表型。（參考文獻(xiàn)【4】）

目前的研究發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥監(jiān)護(hù)患者的血漿中存在更高水平的IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）、IP-10（IFN-γ inducible protein 10）、MCP-1（單核細(xì)胞趨化因子蛋白）、MIP-1A和TNF-α【2】。其中，IL-2可以促進(jìn)NK（natural killer, 自然殺傷）細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的殺傷活性；TNF-α和IFN-γ可以激活單核/巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬功能；TNF-α還可以刺激促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；IP-10可以招募中性粒細(xì)胞以及促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌。此外，王福生院士團(tuán)隊(duì)對COVID-19患者的外周血細(xì)胞進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+ T細(xì)胞數(shù)量減少，但是活性過度增強(qiáng)，表現(xiàn)為CD4+ T細(xì)胞中具有促炎癥效應(yīng)的Th17細(xì)胞增加以及CD8+ T細(xì)胞中含有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒（穿孔素、顆粒溶素）【1】。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋COVID-19重癥患者產(chǎn)生ARDS表型的原因。

機(jī)體是如何感知病毒并釋放細(xì)胞因子的呢？1989年，美國免疫學(xué)家Janeway提出了機(jī)體識別病原菌的假說【5】：微生物存在與機(jī)體完全不同的獨(dú)特結(jié)構(gòu)成分即病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMPs），機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)細(xì)胞上存在可以識別這些PAMP的模式識別受體（Pattern-Recognition Receptors，PRRs）。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)了這個(gè)假說，PAMP可以是細(xì)菌細(xì)胞壁的組成成分也可以是病毒的核酸RNA等，不同的PAMP可以被機(jī)體內(nèi)特異的PRR所識別。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的主要PRR有：Toll樣受體家族（Toll-like receptors, TLRs）、識別RNA的維甲酸誘導(dǎo)基因I樣受體家族（Retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs）、識別DNA的受體（DNA sensors）、識別肽聚糖的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)樣受體家族（Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs）。

圖3. 特異的PRR識別微生物病原體不同的PAMP。（參考文獻(xiàn)【6】）

病毒入侵細(xì)胞后通過劫持細(xì)胞的復(fù)制和翻譯機(jī)器，消耗細(xì)胞儲備的核苷酸、氨基酸和脂類分子等物質(zhì)以及能量，在短時(shí)間內(nèi)大量復(fù)制自己，導(dǎo)致細(xì)胞崩潰瓦解。在漫漫的生命進(jìn)化過程中，機(jī)體細(xì)胞自然不會(huì)坐以待斃，通過建立起強(qiáng)大的免疫防線來對抗病毒的毀滅打擊。一方面，免疫防線中負(fù)責(zé)吞噬作用的巨噬細(xì)胞將整個(gè)病毒顆粒吞入并利用溶酶體中的多種水解酶將病毒水解；另一方面，倘若病毒僥幸逃脫被消滅的命運(yùn)，將核酸物質(zhì)RNA釋放出來，則會(huì)被定位于endosome膜表面識別RNA的模式識別受體TLR7所識別。TLR7被病毒RNA激活后招募多個(gè)蛋白形成復(fù)合體，促進(jìn)NF-kB和IRF7等轉(zhuǎn)錄因子向核內(nèi)轉(zhuǎn)移激活促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)【7】。這些細(xì)胞因子調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)對病毒進(jìn)行清除，如果免疫系統(tǒng)過度激活就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴病理特征。

圖4. 宿主細(xì)胞對病毒及其核酸的應(yīng)答過程。（參考文獻(xiàn)【7】）

病毒入侵機(jī)體后迅速進(jìn)行復(fù)制，在1-2天可以達(dá)到數(shù)量上的峰值。病毒感染患者一般要在病毒感染4-7天才開始出現(xiàn)癥狀，此時(shí)感染組織中的病毒數(shù)量已經(jīng)降低，但是病情卻反而急速加劇。這說明，引起肺損傷的是免疫病理反應(yīng)。肺泡是肺部氣體交換的主要部位，也是肺的功能單位。肺泡由I型肺泡細(xì)胞（Type I pneumocyte）和II型肺泡細(xì)胞組成，還有肺巨噬細(xì)胞（Alveolar Macrophage）和表明活性物質(zhì)（Surfactant）分布于其中。病毒感染I型和II型肺泡細(xì)胞后，肺泡細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF、IL-6、CCL2等，這些細(xì)胞因子會(huì)招募炎癥細(xì)胞到達(dá)感染部位并且破壞II型肺泡細(xì)胞，形成在解剖學(xué)上所看到的嚴(yán)重肺碎片、肺水腫和透明膜等病理特征，最終導(dǎo)致呼吸功能障礙。

圖5. 肺泡受到SARS冠狀病毒感染的變化模式圖。（參考文獻(xiàn)【8】）

已經(jīng)報(bào)道的由冠狀病毒感染引起的肺炎SARS和MERS【9】以及COVID-19中，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生都是造成病情惡化甚至患者死亡的重要原因。應(yīng)對病毒感染，機(jī)體需要有效調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)及時(shí)清除病毒感染，同時(shí)又要警惕過度激活免疫系統(tǒng)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，因此，這是一個(gè)需要平衡的過程。醫(yī)生面對患者體內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴時(shí)如何選擇合適的時(shí)機(jī)、方法和藥物就需要仔細(xì)評估。我們對于病毒引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的了解還有限，對于免疫系統(tǒng)與病毒博弈的了解也不夠全面。還有很多的工作需要做：不同冠狀病毒引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)理是否相同？哪些細(xì)胞因子及其作用途徑可以作為潛在治療靶點(diǎn)？哪些已有的免疫調(diào)節(jié)劑、中藥分子等可以開發(fā)成有效藥物？期待未來我們可以有更好的準(zhǔn)備和選擇。

參考文獻(xiàn)

[1] Xu Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.

[2] Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020.

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[4] Tisoncik J.R. et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and molecular biology reviews. 2012.

[5] Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1989.

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[7] Takeuchi O. and Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010.

[8] Gralinski L.E and Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. Journal of pathology. 2015.

[9] Channappanavar R. and Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars Immunopathology. 2017.