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卵巢好比生命的泉眼，宛如一灣清泉蘊含著原始的生命活力。一旦泉眼枯竭，便難以孕育新生命。早發(fā)性卵巢功能不全（POI）就如同過早干涸的泉眼，它是一種臨床綜合征，主要表現(xiàn)為原始卵泡過早地被耗盡。POI會引起不生育、嚴重擾亂日常生活和長期的健康風險。

早發(fā)卵巢功能不全

早發(fā)性卵巢功能不全(Primary Ovarian Insufficiency，POI)是指在40歲之前原始卵泡過早地被耗盡，具體表現(xiàn)為至少4個月的月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，伴有促性腺激素增高（FSH水平>25 IU/L，間隔兩周以上）。

POI對這些患者的日常生活造成嚴重的干擾，包括潮熱、疼痛、出汗、睡眠障礙、陰道干澀和抑郁癥等。與POI有關的另一個主要問題是生育力的損害，甚至可導致育齡婦女不孕。POI的潛在病因可分為遺傳性、自身免疫性或人為因素。雖然POI的直接原因在大多數(shù)情況下是未知的，但這種疾病通常是由原始卵泡的形成、卵泡的募集/分配、卵泡的生長和發(fā)育等方面的缺陷引起的。

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40歲前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素水平升高（FSH＞40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，屬于早發(fā)性卵巢功能不全的終末階段。卵巢功能早衰是一種常見的導致育齡女性出現(xiàn)閉經(jīng)且不孕的疾病，在＜40歲的女性中發(fā)生率為1%～2%，＜30歲的女性中發(fā)生率為0.1%。 POI與POF存在較強的遺傳異質(zhì)性，染色體異常和單個基因缺陷均可導致。

致POI的遺傳因素

一、染色體異常與綜合性卵巢早衰

染色體異常是卵巢早衰的一個公認的原因，其發(fā)生率約為10-13 %。染色體的數(shù)目變化主要發(fā)生在X單體(45，X; Turner綜合征)、鑲嵌型(45，X/46，XX和45，X/47，XXX)，X三體（47，XXX)，X缺失，X常染色體易位，以及或小或大的重排。通過細胞遺傳學分析可以對核型進行數(shù)值變化的評估，全外顯子測序方法最近已成為評估卵巢早衰和其他內(nèi)分泌疾病的拷貝數(shù)變異(CNVs)的有力工具。

1. 45，X和45，X/46，XX X單體即Turner綜合征，會導致卵巢發(fā)育不全和卵泡閉鎖加速。非嵌合型X單體癥更常見于原發(fā)性閉經(jīng)，X染色體上關鍵基因的單倍性不足或非特異性減數(shù)分裂損傷都可以引起45，X卵母細胞的加速閉鎖。

2. 47，XXX 早發(fā)性卵巢功能不全女性中47，XXX的患病率為1.5%，往往表現(xiàn)為POI伴有智力低下。發(fā)病機制仍有待確定，3條X染色體的存在可能導致減數(shù)分裂紊亂和卵巢衰竭。此外，逃避X滅活基因的過度表達也可能導致47，XXX女性早發(fā)性卵巢功能不全。

3. X染色體短臂（Xp）缺失 卵巢功能的正常發(fā)揮依賴于2條結(jié)構正常的X染色體，Xp11.2-p22.1是POI患者X短臂缺失常見區(qū)域，提示該區(qū)域?qū)β殉补δ芫哂兄匾饔谩?/span>

4. X染色體結(jié)構異常和X-常染色體易位 X染色體上存在1個對POI表型至關重要的區(qū)域，該區(qū)域從Xq13-Xq21（2型POI）延伸到Xq23-q27（1型POI）。

（1）Xq13-Xq21控制表觀遺傳調(diào)控，從而下調(diào)卵母細胞表達的常染色體基因。幾乎所有源自Xq13的末端缺失都與原發(fā)性閉經(jīng)、乳房發(fā)育不全和卵巢功能完全衰竭有關。

（2）在Xq25或Xq26發(fā)生的末端缺失的更常見的表型是卵巢早衰而不是原發(fā)性閉經(jīng)。與近端缺失相比，Xq27或Xq28出現(xiàn)的遠端缺失更多見，但對身高和生殖功能的影響較小。

5. 常染色體重排 在比利時、美國、日本和中國女性的POI散發(fā)病例中已經(jīng)觀察到常染色體羅伯遜易位和相互易位。這可能與這些區(qū)域中存在單倍性或中斷關鍵基因，減數(shù)分裂配對的非特異性缺陷以及連續(xù)基因的位置效應有關。但是目前還沒有發(fā)現(xiàn)常染色體與POI相關的特定區(qū)域。

二、綜合性卵巢早衰與致病基因

綜合征型早發(fā)性卵巢功能不全除卵巢功能減退外，還伴有特殊臨床表現(xiàn)。可能是由FMR1基因5'調(diào)節(jié)區(qū)的CGG重復序列的擴增引起的，這導致了脆性-X綜合征。在患者中，F(xiàn)MR1的CGG重復數(shù)大于200。除此之外像瞼下垂-內(nèi)眥贅皮倒置綜合征(FOXL2)、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥（EIF2B2、EIF3B4、EIF2B5 )、半乳糖血癥( GALT )、Perrault綜合征（HSD17B4、HARS2、CLPP )也會導致卵巢早衰。平衡X染色體易位斷點中斷的基因或X染色體點突變也是卵巢早衰的致病基因，這些基因包括包括COL4A6、DACH2、DIF2、NXF5、PGRMC1、POF1B和XPNPEP2。

1. 脆性X綜合征（Fragile X Syndrome） 致病基因FMR1基因位于Xq27.3，長約39kb，含17個外顯子，編碼脆性X精神發(fā)育遲緩蛋白。臨床特征包括智力低下、具有大耳朵和下頜突出等特征性面部特征、睪丸增大和行為障礙。FMR1中CGG重復的正常數(shù)目是32。預突變存在54～200個CGG重復，這可能導致智力低下、共濟失調(diào)以及POI。而且CGG重復次數(shù)僅在特定范圍內(nèi)與POI風險顯著相關，例如40～79次重復，POI風險僅略有增加；80～99次的重復，有較高POI風險；而100次重復后，POI風險并沒有進一步增加。攜帶FMR1突變的女性中約有15%～20%會出現(xiàn)POI（卵巢功能早衰1型）。

2. 佩羅綜合征（Perrault syndrome） 女性患者表現(xiàn)為卵巢功能早衰和進行性聽力喪失。HSD17B4（5q23.1）、HARS2（5q31.3）、CLPP（19p13.3）、LARS2（3p21.31）、TWNK（10q4.31）和ERAL（17q11.2）分別是佩羅綜合征1、2、3、4、5和6型的致病基因。

3. 小瞼裂綜合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome，BPES） 表現(xiàn)為小瞼裂、上瞼下垂、內(nèi)眥贅皮、眼距寬等。其致病基因FOXL2（3q22.3）也會導致POF3的發(fā)生。

4. 半乳糖血癥（Galactosemia） 是由GALT缺乏引起，約6.7%～8%半乳糖血癥女性出現(xiàn)卵巢衰竭。發(fā)病機制可能是過量的半乳糖毒性損害了卵泡生成，誘導了對促性腺激素的抵抗力并加速了卵泡閉鎖等。

5. 糖類缺陷型糖蛋白綜合征1型的致病基因PMM2（16p13），自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征1型伴或不伴可逆性干骺端發(fā)育不良的致病基因AIRE（21q22.3），白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病的致病基因EIF2B2（14q24.3）、EIF2B4（2p23.3）和EIF2B5（3q27.1）也會導致POI。

三、非綜合性卵巢早衰與致病基因

近年來，大規(guī)模測序技術已經(jīng)確定了一些已知基因的新致病性突變位點。這些基因首先與卵巢早衰的病因有關，因為它們在發(fā)育和/或卵巢功能中發(fā)揮作用。目前有22個基因與非綜合征型早發(fā)性卵巢功能不全相關。其中NR5A1、NOBOX和FIGLA屬于卵泡發(fā)育特異性轉(zhuǎn)錄因子；BMP15和GDF9屬于卵泡發(fā)育相關轉(zhuǎn)化因子，調(diào)節(jié)顆粒細胞的生長分化，參與卵泡發(fā)育；FSH和FSHR與激素合成相關。

在功能上可分為（1）受體生長因子類；（2）減數(shù)分裂相關；（3）RNA聚合酶類；（4）轉(zhuǎn)錄因子類。

1. 位于X染色體上的基因

（1）FMR1（Xq27.3）：引起POF1，發(fā)生率3%～5%。

（2）DIAPH2（Xq21.33）：引起POF2A，罕見。

（3）POF1B（Xq21.1）：引起POF2B，發(fā)生率2.2%。

（4）BMP15（Xp11.22）：引起POF4和卵巢發(fā)育不全2，發(fā)生率1.5%～12%。

2. 位于常染色體上的基因

（1）NOBOX（7q35）：NOBOX為卵母細胞特異性的同源核轉(zhuǎn)錄因子，該基因突變影響同源盒結(jié)構域與DNA結(jié)合元件結(jié)合或影響下游調(diào)控基因GDF9的轉(zhuǎn)錄激活，引起POF5，發(fā)生率1%～6.2%。

（2）FIGLA（2p13.3）：引起POF6，發(fā)生率1%～2%。

（3）NR5A1/SF-1（9q33.3）：NR5A1編碼類固醇生成因子SF1，在卵巢類固醇生成、卵泡生長成熟過程中發(fā)揮重要作用。NR5A1變異引起POF7，發(fā)生率8%。

（4）STAG3（7q22.1）：STAG3基因是編碼減數(shù)分裂特異性黏合蛋白的基因之一，在姐妹染色單體正確連接中起關鍵作用，STAG3變異引起POF8，罕見。

（5）HFM1（1p22.2）：引起POF9，罕見。

（6）MCM8（20p12.3）：MCM8在雙鏈斷裂修復、復制叉的維持、DNA損傷修復中起著重要的作用；MCM8變異引起POF10，罕見。

（7）ERCC6（10q11.23）：引起POF11，罕見。

（8）SYCE1（10q11.23）：引起POF12，罕見。

（9）MSH5（6p21.33）：引起POF13，罕見。

（10）GDP9（5q31.1）：引起POF14，罕見。

（11）FANCM（14q21.2）：引起POF15，罕見。

（12）FSHR（2p21-p16）：引起卵巢發(fā)育不全1，發(fā)生率：0～1%。

（13）PSMC3IP（17q21.2）：引起卵巢發(fā)育不全3，罕見。

（14）MCM9（6q22.31）：引起卵巢發(fā)育不全4，罕見。

（15）SOHLH1（9q34.3）：引起卵巢發(fā)育不全5，罕見。

（16）NUP107（12q15）：引起卵巢發(fā)育不全6，罕見。

（17）MRPS22（3q23）：引起卵巢發(fā)育不全7，罕見。

（18）ESR2（14q23.2-q23.3）：引起卵巢發(fā)育不全8，罕見。

四、線粒體基因異常

在POI女性中，卵母細胞和外周血細胞中線粒體DNA的數(shù)量明顯減少。已鑒定出與POI相關的線粒體基因都為核基因，例如：LARS2（3p21.3）、HARS2（5q31.3）、CLPP（19p13.3）以及C10orf2（10q24）。

崔向榮，山西省婦幼保健院生殖醫(yī)學中心

，副主

任醫(yī)師，醫(yī)學博士，醫(yī)學遺傳學博士后，碩

士研究生導師，美國愛荷華大學醫(yī)學院訪問學者，捷克國家自然科學基金項目評審專家，山西省科技廳專家?guī)鞂＜?，山西省三晉英才之青年優(yōu)秀人才，中醫(yī)傅青主女科流派傳承人。

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