作者：任鵬，南京農(nóng)業(yè)大學博士在讀。主要研究根際資源與微生物互作
周刊主要展示LorMe團隊成員優(yōu)秀周報，每周定期為您奉上學術盛宴！本期周刊為您介紹高發(fā)酵或高纖維飲食會對人體腸道微生物和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生什么樣的影響。原文來自于2021年發(fā)表在《Cell》上。飲食可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群進而影響宿主免疫。文章中，作者進行了為期17周的試驗，探究了高纖維食品和發(fā)酵食品如何影響健康人體的腸道微生物以及免疫系統(tǒng)。結果顯示，高纖維飲食可以增加聚糖降解相關酶的活性，但并沒有顯著改變腸道微生物的多樣性；高發(fā)酵食品飲食則穩(wěn)步增加腸道微生物菌群的多樣性并減少炎癥標志物。該結果可能有助于緩解工業(yè)化社會中普遍存在的微生物多樣性減少和炎癥增加的現(xiàn)象。該研究最終選擇了36名參與者進行為期17周的不同的飲食干預措施（圖1A，高纖維飲食：高發(fā)酵飲食=1:1），并收集不同時期參與者的糞便樣本和血樣樣本進行相關分析。前3周為Baseline階段，其次是為期4周的Ramp階段（逐漸增加飲食干預），隨后維持該水平攝入6周（Maintenance階段），最后的4周為Choice階段，參與者個人決定攝入的程度（圖1B）。圖1C、1D展示了試驗過程中高纖維食品組和高發(fā)酵食品組每天的攝入量。圖1 飲食干預措施
A：參與者的選擇流程；B：飲食設定和樣本收集；C：高纖維飲食組的纖維攝入量（虛線表示高發(fā)酵飲食組纖維攝入量）；D：高發(fā)酵飲食組的發(fā)酵食物攝入量（虛線表示高纖維飲食組發(fā)酵食品攝入量）
高纖維和高發(fā)酵飲食對腸道微生物群和宿主免疫系統(tǒng)的影響作者首先探究每種飲食干預是否會在參與者的微生物菌群或其生物學方面產(chǎn)生特征性變化。為此，選擇Baseline時期和結束時具有差異的變量作為特征建立隨機森林模型（留一法交叉驗證）。結果顯示，宿主蛋白組和腸道微生物組可以較好地兩組參與者進行區(qū)分，準確率分別為89%和80%。此外，在宿主蛋白組中，隨機森林模型選擇myosin-1作為重要的特征，而在16S中則為Lachnospira（圖2）。圖2 纖維與發(fā)酵食品干預對宿主和微生物組的飲食特異性影響
A：隨機森林模型的準確率；B：myosin-1蛋白差異；C：Lachnospira差異
纖維攝入對微生物菌群碳水化合物加工能力和代謝輸出的影響雖然模型可以根據(jù)相關數(shù)據(jù)對不同飲食的類群進行預測，但不同飲食措施對宿主腸道微生物的具體影響仍然不得而知。在該部分，作者分析了高纖維食品攝入對宿主的影響，結果發(fā)現(xiàn)腸道微生物菌群的多樣性無顯著變化，但糞便中微生物蛋白的百分比呈上升趨勢（圖3A、3B）。碳水化合物活性酶 (CAZymes)和短鏈脂肪酸（SCFAs）是評估纖維消化的兩個重要指標，且作為纖維的代謝產(chǎn)物，SCFAs在人體免疫方面具有重要意義。宏基因組測序結果顯示11 種不同的碳水化合物活性酶 (CAZymes) 的相對豐度增加，且均與降解植物細胞壁相關（圖3C）。隨后，作者進一步研究了腸道微生物菌群的在短鏈脂肪酸方面的代謝輸出，結果顯示，異丁酸、異戊酸以及戊酸含量均顯著降低（圖3D），盡管這一結果出乎意料。參與者在高纖維飲食攝入后其碳水化合物降解相關酶和SCFA等均發(fā)生了顯著變化，然而腸道微生物菌群的多樣性卻無顯著差異，作者猜測可能是腸道微生物菌群無法短時間內(nèi)充分適應導致的，因此進一步提取了糞便中的碳水化合物進行水解，并與參與者每天的纖維攝入量進行了相關性分析，結果顯示，纖維攝入和單糖之間存在顯著的正相關，這說明參與者微生物群的碳水化合物降解能力不足以處理增加的纖維消耗（圖3E）。圖3 高纖維飲食組腸道微生物組功能特征變化
A：ASVs數(shù)量；B：腸道微生物蛋白占糞便總蛋白的比例；C：CAZymes相對豐度；D：糞便中SCFAs的變化；E：纖維攝入和糞便中碳水化合物之間的相關性
作者進一步分析了高纖維攝入對宿主免疫系統(tǒng)的影響，主要包括血清細胞因子（serum cytokines）、免疫細胞類型（cell frequency）、內(nèi)源信號（Endogenous signaling）和免疫信號傳導能力（signaling capacity）（圖4A）。在高纖維飲食組中，又分為一組高炎癥和兩組低炎癥參與者，通過對他們的免疫特征分析發(fā)現(xiàn)，高炎癥和低炎癥主要是由內(nèi)源信號的變化導致的，低炎癥參與者體內(nèi)的內(nèi)源信號減少（圖4B、4C）。為了確定這些不同的免疫系統(tǒng)表型是否反映在參與者的微生物組中，作者進一步分析了三個不同程度炎癥小組的腸道微生物菌群的α多樣性和微生物群組成，發(fā)現(xiàn)低炎癥ii組的微生物多樣性更高（圖4D）。最后，作者就某些重要類群在高炎癥和低炎癥參與者體內(nèi)存在的比率隨時間變化進行了分析，具體結果如4E所示。圖4 高纖維飲食參與者的免疫反應
A：免疫特征指標；B：不同指標在患有不同炎癥參與者體內(nèi)的相對值；C：內(nèi)源信號在不同炎癥參與者體內(nèi)的變化；D：參與者腸道微生物菌群初始的多樣性；E：不同微生物類群在炎癥參與者體內(nèi)存在的比率隨時間變化（紅色：高炎癥；金色：低炎癥i；藍色：低炎癥ii）
高發(fā)酵飲食攝入對宿主腸道微生物多樣性的影響與高纖維飲食組相比，食用高發(fā)酵食物的參與者的腸道微生物菌群在干預過程中表現(xiàn)出α多樣性的整體增加（圖5A、5B、5C），具體為9 個 ASV 均在厚壁菌門中增加，其中毛螺菌科4個，瘤胃球菌科2個，鏈球菌科1個（圖5D）。為了確定檢測到的新分類群是否來自于發(fā)酵食品本身，作者對發(fā)酵食品中的微生物進行了檢測并與飲食干預期間參與者腸道新觀測到的微生物進行比較，發(fā)現(xiàn)只有一小部分微生物類群重疊，且峰值發(fā)生在干預早期，但此時腸道微生物的多樣性較低于干預結束時期。此外，在后續(xù)的時間中，發(fā)酵飲食組和發(fā)酵食物中重疊的微生物種類與纖維飲食組和發(fā)酵食物中重疊的微生物種類基本無異，該結果表明，發(fā)酵飲食組微生物多樣性的增加并非來自發(fā)酵食物本身（圖5E）。圖5 高發(fā)酵飲食攝入對宿主腸道微生物多樣性的影響
A-B：腸道微生物多樣性；C發(fā)酵食物攝入量與ASV之間的相關性；D：高發(fā)酵飲食干預下腸道微生物隨時間的變化；E：發(fā)酵食品和發(fā)酵飲食組腸道中微生物重疊的比率（虛線為高纖維飲食組）
在高纖維飲食組中，低炎癥小組表現(xiàn)出更高的腸道微生物多樣性，而上述的分析也發(fā)現(xiàn)，高發(fā)酵飲食可以增加宿主腸道微生物的多樣性，那么發(fā)酵食品攝入是否會降低宿主的炎癥，因此作者就該問題繼續(xù)展開分析。結果顯示，在所選擇的93種細胞因子、趨化因子和其他炎癥血清蛋白中，19種隨時間顯著降低（圖6A）。此外，文章還測量了CD4+T 細胞、CD8+T細胞、B細胞和經(jīng)典單核細胞的15種蛋白質(zhì)激活水平，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性信號整體下降（僅一種上升）（圖6B）。不僅如此，在干預期間CD4+T 細胞增加，非經(jīng)典單核細胞減少（圖6C）。這些結果表明，發(fā)酵食物的攝入會降低宿主體內(nèi)炎癥標志物的水平。圖6 發(fā)酵食品攝入對炎癥標志物的影響
A：血清蛋白隨時間變化趨勢；B：免疫細胞內(nèi)源信號的變化；C：免疫細胞頻率的倍率變化
飲食的干預可以引起宿主免疫和腸道微生物發(fā)生變化，因此作者分析了微生物菌群的變化和免疫系統(tǒng)之間的關系。圖7A展示了微生物特征和宿主免疫特征的spearman相關性，其中SCFAs和CAZymes是和宿主免疫特征相關性最高的兩個微生物特征，且CAZymes和大多數(shù)宿主疾病相關蛋白表現(xiàn)出負相關（圖7B），這說明CAZyme 豐度的增加與炎癥相關蛋白水平的降低相關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著糞便丁酸鹽的增加，B 細胞頻率降低，兩者之間存在負相關（圖7C）；免疫細胞信號傳導能力和微生物組編碼的 CAZymes 之間的相關性表明，某些 CAZymes 的豐度在很大程度上與細胞信號傳導能力呈負相關（圖7D），即隨著參與者的微生物組 CAZymes 相對豐度增加，宿主的炎癥狀態(tài)和細胞因子刺激后的反應性會降低。圖7 宿主免疫系統(tǒng)與微生物菌群之間的相互作用
A：宿主和微生物參數(shù)之間的相關性；B：宿主蛋白和CAZymes之間的相關性；C：丁酸鹽和B細胞頻率之間的相關性；D：CAZymes與免疫細胞信號傳導能力的相關性
研究以兩種飲食干預措施并結合多組學分別分析了高纖維和高發(fā)酵食物對人體腸道微生物組和免疫系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)不同的飲食情況對人體具有不同的效應。最后，文章通過對微生物相關參數(shù)和免疫相關參數(shù)進行相關性分析，進一步指出微生物在宿主免疫方面的重要性。盡管研究內(nèi)容聚焦于人體腸道和免疫，但作為和人體腸道類似的植物根際，文章中的諸多內(nèi)容值得借鑒和更深層次的思考。
論文信息
原名：Gut-microbiota-targeted
diets modulate human immune status
譯名：飲食對于人體腸道微生物和免疫的重要性
期刊：Cell
DOI：10.1016/j.cell.2021.06.01
發(fā)表時間：2021.08
通訊作者：Justin L. Sonnenburg
通訊作者單位：斯坦福大學
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