12月14日，亞盛醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其原創(chuàng)1類新藥靶向凋亡通路的蛋白-蛋白作用藥物PPI的Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575治療復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的關(guān)鍵注冊2期臨床研究（APG2575CC201）獲得CDE批準(zhǔn)，這個關(guān)鍵性臨床研究結(jié)果被CDE同意用于支持R/R CLL/SLL的上市申請。
由于難成藥、且副反應(yīng)較重，Bcl-2藥物可謂幾經(jīng)波折。目前，全球僅有維奈托克（Venetoclax ）一款藥物獲批上市，但上市后該藥的市場表現(xiàn)令人眼前一亮。而APG-2575已披露的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，其或?qū)⒊蔀閂enetoclax 的有力競爭者。
PPI藥物按照分子量可分為三類，包括小分子、多肽和抗體。PPI靶點無法被大分子穿透，小分子往往成為相關(guān)藥物開發(fā)的可行選擇，小分子藥物的跨膜能力及細(xì)胞滲透性較好，能夠到達(dá)細(xì)胞靶標(biāo)。但蛋白-蛋白相互作用的界面表面積較大且高度疏水，表面也很少有凹槽或口袋導(dǎo)致小分子藥物難以結(jié)合，另一方面作用于PPI的藥物需要比傳統(tǒng)小分子藥物更高的分子量（＞500Da），這難以滿足Lipinski提出的類藥五原則，綜合因素作用下小分子藥物一直具有難成藥性的問題。
后來蛋白質(zhì)熱點區(qū)域被發(fā)現(xiàn)，即分布在蛋白互作界面上的氨基酸殘基，與小分子的大小相當(dāng)，具備疏水性和較好的構(gòu)象適應(yīng)性，由此提供了PPI和小分子藥物結(jié)合的可能。其中細(xì)胞凋亡通路相關(guān)的PPI靶點逐步體現(xiàn)臨床上的抗癌功效，主要包括MDM2-p53，Bcl家族（Bcl-2，Bcl-xL/Bak，Bax）和IAP Caspases等。由于這三大關(guān)鍵通路均位于細(xì)胞膜內(nèi)，小分子相較抗體和多肽具有更好的穿透性，因此靶向細(xì)胞凋亡通路的藥物多為小分子PPI藥物。
凋亡通道作用路徑
經(jīng)了解，亞盛醫(yī)藥是唯一一家擁有覆蓋3條關(guān)鍵細(xì)胞凋亡通道的新藥研發(fā)管線的公司：Bcl-2、IAP、MDM2-p53。亞盛醫(yī)藥目前的產(chǎn)品管線包括三種靶向針對Bcl-2家族蛋白的在研品種：APG-2575（慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病、乳腺癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實體瘤）；APG-1252（小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴癌及其他實體瘤）及AT-101（慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>。
另外還有兩種細(xì)胞凋亡靶點藥物正處于Ib/II期臨床試驗階段，即IAP抑制劑APG-1387（乙型肝炎、實體瘤）及MDM2-p53抑制劑APG-115（胃癌、急性髓系白血病、軟組織肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、唾液腺癌等實體瘤）。
亞盛醫(yī)藥產(chǎn)品管線
圖片來源：公司官網(wǎng)
APG-2575可與BCL-2或Bcl-xL競爭結(jié)合促凋亡蛋白，從而觸發(fā)BAX/BAK寡聚化的下游級聯(lián)、細(xì)胞色素c(Cyt c)/SMAC從線粒體釋放和凋亡酶活化，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
Bcl-2抑制劑小分子藥物除了其本身的難成藥性之外還有一個問題是嚴(yán)重的副反應(yīng)，其相關(guān)藥物的研發(fā)可謂是幾經(jīng)波折。
諾華的S-055746以及PronAi Therapeutics的PNT-2258均折戟，艾伯維的navitoclax（ABT-263）也因為嚴(yán)重的血小板毒性而終止了開發(fā)。后來艾伯維開發(fā)產(chǎn)品維奈托克（ABT-199）也在開發(fā)過程中因“溶瘤細(xì)胞綜合征”被FDA短暫叫停，但是最終成功在2016年獲批上市，成為唯一上市的PPI藥物。在上市之后的銷售額增長迅速，上市4年收入超過10億美金，證明Bcl-2抑制劑的臨床需求。
維奈托克曾被授予5項“突破性療法”資格認(rèn)證，獲批4個適應(yīng)癥。
其中，目前維奈托克與奧妥珠單抗的聯(lián)合治療在美國NCCN指南中已被列為一線治療CLL/SLL的首選方案。同時維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷在NCCN指南中被列為不適合進(jìn)行強誘導(dǎo)化療的一線AML患者的首選方案。
維奈托克數(shù)據(jù)總結(jié)（引用自申萬宏源）
另外，維奈托克也在二線BTK耐藥或者不耐受的2L CLL患者中表現(xiàn)出較好的臨床開發(fā)優(yōu)勢：
◆ 一項NCT02141282單藥治療二線CLL的2期臨床共招募了91名此前接受過伊布替尼治療的r/r CLL患者，其中55%（50/91）因為疾病進(jìn)展，33%（30/91）因為副作用終止了伊布替尼治療。平均隨訪14個月，患者ORR為65%（59/91），mPFS為24.9個月。
綜合來看維奈托克具有良好的臨床優(yōu)勢及多適應(yīng)癥開發(fā)潛力，但維奈托克也一直受到副反應(yīng)腫瘤溶解綜合征TLS的限制而制定嚴(yán)格的服用爬坡劑量。
◆ 維奈托克在初始五周的劑量爬坡階段可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速減少，由此引發(fā)TLS。TLS指腫瘤細(xì)胞快速死亡并在血液中釋放大量的鉀、磷酸鹽和尿酸，由此引發(fā)心臟或腎臟問題并導(dǎo)致腎衰竭，嚴(yán)重時可能危及患者生命。艾伯維制定的劑量遞增時間表初始劑量為第一周每天20mg，爬升至第二周每天50mg，第三周每天100mg，第四周每天200mg和第五周每天400mg，此后維持每天400mg的劑量。
而根據(jù)2021年ASCO最新發(fā)布的APG-2575的臨床I期劑量遞增試驗數(shù)據(jù)，在最高劑量水平1200mg仍然沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），且未報告一例腫瘤溶解綜合征，也未達(dá)到最大耐受劑量，表明APG-2575在同類藥物中具有更優(yōu)的安全性。與維奈托克的五周劑量遞增方案不同，APG-2575的劑量在五天內(nèi)就可以增加到400mg。
圖片來源：亞盛醫(yī)藥公告
療效方面根據(jù)亞盛醫(yī)藥ASCO會議上口頭匯報的臨床進(jìn)展，在15例R/R CLL/SLL患者中有12例獲得部分緩解（PR），總緩解率ORR高達(dá)80.0%，與維奈托克療效視為等效，維奈托克緩解率達(dá)到79%。
整體上看Bcl-2靶點的PPI藥物潛在開發(fā)空間很大，同類上市產(chǎn)品維奈托克出色的市場表現(xiàn)及臨床開發(fā)路徑均可給亞盛醫(yī)藥以啟示，對亞盛醫(yī)藥而言，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表征其產(chǎn)品相較于維奈托克的優(yōu)越性，可復(fù)刻艾伯維的臨床開發(fā)思路，加速中美申報雙向進(jìn)程。
聯(lián)系客服
