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藥物間相互作用（DDI）預(yù)測(cè)是藥理學(xué)和臨床應(yīng)用中一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，在臨床試驗(yàn)期間，有效識(shí)別潛在的DDI對(duì)患者和社會(huì)至關(guān)重要?，F(xiàn)有的大多數(shù)方法采用基于AI的計(jì)算模型，通常傾向于集成多個(gè)數(shù)據(jù)源并結(jié)合先進(jìn)的圖嵌入方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而研究人員很少關(guān)注藥物與其他實(shí)體（例如靶標(biāo)和基因）之間存在的潛在關(guān)聯(lián)。此外，最近的研究還采用知識(shí)圖譜（KG）進(jìn)行DDI預(yù)測(cè)。這一系列方法都是采取直接學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)的潛在嵌入向量，但它們對(duì)于獲得KG中每個(gè)實(shí)體的豐富鄰域信息受到限制。

為解決上述局限性，林軒等人提出了一種端到端的框架，即基于知識(shí)圖譜的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（KGNN），以解決DDI預(yù)測(cè)問(wèn)題。該框架可通過(guò)在KG中挖掘相關(guān)聯(lián)的關(guān)系，來(lái)有效地捕獲藥物及其潛在的鄰域?qū)嶓w信息。為了提取KG中的高階結(jié)構(gòu)和語(yǔ)義關(guān)系，對(duì)KG中每個(gè)實(shí)體的鄰域進(jìn)行學(xué)習(xí)，作為它們的局部感知域，然后將鄰域信息與來(lái)自當(dāng)前實(shí)體表示的偏差進(jìn)行整合。這樣，感知域可以自然地?cái)U(kuò)展到多個(gè)躍點(diǎn)，以對(duì)高階拓?fù)湫畔⑦M(jìn)行建模并獲得潛在的藥物長(zhǎng)距離相關(guān)性特征。本次報(bào)告，我們有幸邀請(qǐng)到來(lái)自湖南大學(xué)的林軒博士為大家分享他們的這項(xiàng)研究工作！

藥物間的相互作用(DDI)是指同時(shí)或先后服用兩種或兩種以上藥物時(shí)，藥物之間所產(chǎn)生的相互作用，而該相互作用可能會(huì)導(dǎo)致意想不到的副作用。舉個(gè)例子，在日常生活中，某人因睡眠不佳，服用了助眠藥物，比如鎮(zhèn)定劑。與此同時(shí)他又出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)，需要服用治療過(guò)敏的藥物，比如抗組胺藥。當(dāng)兩種藥物混合服用，就可能會(huì)減緩大腦的反應(yīng)。如果此人是從事車輛駕駛或者機(jī)械操作等需要注意力高度集中的工作，那么一旦出現(xiàn)緊急情況，就可能因無(wú)法及時(shí)做出反應(yīng)，發(fā)生難以預(yù)料的危險(xiǎn)。因此，如果能夠提前預(yù)測(cè)DDI，就能有效避免類似情況的發(fā)生。

圖1 藥物間相互作用

總結(jié)歸納現(xiàn)有DDI預(yù)測(cè)方法，大致可分為兩大類。一類是分子表示，主要聚焦于藥物分子的特征學(xué)習(xí)。這類方法都基于同樣的假設(shè)：即具有相似嵌入表示的藥物分子將會(huì)表現(xiàn)出相似的DDI。如圖2右邊所示，分子A和分子B有相似的分子結(jié)構(gòu)，那它們所學(xué)到的特征向量也是相似的，如果分子A與分子C存在相互作用，那么可以推斷分子B和分子C也有類似DDI存在。藥物分子特征學(xué)習(xí)有很多方法，比如類似文本編碼的一維SMILES序列，比如傳統(tǒng)基于分子描述符或分子指紋ECFP的方法，或是基于3D坐標(biāo)軸位置信息的方法。如文獻(xiàn)2中提到了一種新穎的分子表示方法，即基于多視角藥物特征學(xué)習(xí)更好的藥物相似性，但這種方法僅限于對(duì)藥物分子本身的表示學(xué)習(xí)，大多數(shù)情況下都依賴于領(lǐng)域知識(shí)。

另一類常用的DDI預(yù)測(cè)方法是基于網(wǎng)絡(luò)嵌入的方法，通過(guò)構(gòu)建各種與藥物有關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)，在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，將藥物看作網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，通過(guò)學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)的嵌入表示來(lái)預(yù)測(cè)潛在的邊，即DDI的關(guān)系。構(gòu)建映射關(guān)系網(wǎng)絡(luò)也有多種方法，比如矩陣分解，把目標(biāo)關(guān)系構(gòu)建成一個(gè)矩陣進(jìn)行求解；比如隨機(jī)游走，在圖中選擇固定的路徑進(jìn)行游走以獲取更多的節(jié)點(diǎn)特征。這類方法的目標(biāo)在于預(yù)測(cè)藥物之間的標(biāo)簽邊，但它們只關(guān)注單一的DDI關(guān)系，并沒(méi)有考慮與藥物有關(guān)的其他聯(lián)系。

圖2 現(xiàn)有DDI預(yù)測(cè)方法

通過(guò)以上分析可以發(fā)現(xiàn)，這些方法的初衷是希望獲得更多生物關(guān)聯(lián)的信息。如果一個(gè)圖或數(shù)據(jù)能夠提供更多信息，那么就能有效輔助DDI預(yù)測(cè)，此時(shí)知識(shí)圖譜就成為了一個(gè)上佳的選擇。因?yàn)橹R(shí)圖譜蘊(yùn)含了豐富的信息，包括多個(gè)實(shí)體之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系、與每個(gè)節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)的語(yǔ)義關(guān)系等。在對(duì)過(guò)去DDI預(yù)測(cè)方法的梳理中，我們也找到了基于知識(shí)圖譜的方法，但這個(gè)方法是采用知識(shí)圖譜嵌入的方式，直接學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)的嵌入表示，沒(méi)有考慮每個(gè)實(shí)體豐富的鄰域信息。為突破局限，林軒等人在知識(shí)圖譜中引入圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，借用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)每個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行鄰域采樣，通過(guò)聚合鄰域信息獲得實(shí)體的嵌入表示，這也就是基于知識(shí)圖譜的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)機(jī)來(lái)源。

圖3 知識(shí)圖譜和圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

圖4是基于知識(shí)圖譜的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整體框架，共包括三個(gè)模塊：（1）DDI提取與KG構(gòu)建；（2）KGNN層；（3）藥物與藥物相互作用預(yù)測(cè)。

圖4 基于知識(shí)圖譜的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架

具體來(lái)說(shuō)，第一步中DDI提取主要使用了DrugBank和KEGG-drug兩個(gè)數(shù)據(jù)集。對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行解析以提取藥物對(duì)，這里的藥物對(duì)其實(shí)是經(jīng)過(guò)FDA認(rèn)證的DDI，如圖4中“DB00001-DB01181”所示。知識(shí)圖譜構(gòu)建，使用Bio2RDF工具構(gòu)建鏈接的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，基于傳輸定義從不同格式的數(shù)據(jù)源中獲取數(shù)據(jù)，從而創(chuàng)建與RDF數(shù)據(jù)格式兼容的鏈接數(shù)據(jù)。

圖5 DDI提取和KG構(gòu)建

獲得輸入以后，需要對(duì)實(shí)體的鄰域進(jìn)行采樣。每一個(gè)藥物實(shí)體的鄰域分布情況是不一樣的，圖6中紅色的節(jié)點(diǎn)表示藥物節(jié)點(diǎn)，考慮每個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)兩跳的鄰域范圍。H參數(shù)可以理解為CNN中的感知域，H=1相當(dāng)于只考慮與當(dāng)前節(jié)點(diǎn)直接相連的鄰居節(jié)點(diǎn)，H=2表示考慮二階相連的節(jié)點(diǎn)情況，這樣能夠?qū)W習(xí)到更多的鄰域?qū)嶓w信息，當(dāng)然H可以取更大值。在這個(gè)框架中GNN是一種空間域的方法。在構(gòu)建的知識(shí)圖譜中，把和藥物節(jié)點(diǎn)直接相連的節(jié)點(diǎn)定義為Nneigh(e)。因?yàn)槊總€(gè)藥物節(jié)點(diǎn)鄰域的分布是不同的，為了計(jì)算方便，借鑒GraphSAGE方法，采用固定大小的鄰域范圍S(e)。采樣完成之后，通過(guò)三種聚合方法將實(shí)體自身的嵌入表示和鄰域信息的嵌入表示聚合起來(lái)，最終得到當(dāng)前實(shí)體的嵌入表示。其中，sum聚合方法是一種疊加操作，concat是一種拼接操作，neighbor只考慮鄰域的信息，而忽略自身實(shí)體嵌入表示。

圖6 KGNN層

圖7總結(jié)了KGNN算法，回顧整個(gè)框架可分為三個(gè)步驟：（1）從數(shù)據(jù)集中提取藥物對(duì)并構(gòu)建相應(yīng)的知識(shí)圖譜；（2）將信息輸入KGNN中，獲得藥物及其相關(guān)實(shí)體鄰域的特征；（3）計(jì)算兩個(gè)藥物的相似度并反饋輸出交互值。

圖7 KGNN算法

實(shí)驗(yàn)部分，通過(guò)DrugBank和KEGG-drug兩個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)評(píng)估KGNN的性能。對(duì)于兩個(gè)數(shù)據(jù)集，以8/1/1的比例將所有批準(zhǔn)的DDI作為正樣本隨機(jī)分為訓(xùn)練、驗(yàn)證和測(cè)試集，并隨機(jī)抽取正樣本的補(bǔ)集作為負(fù)樣本用于模型訓(xùn)練。使用多種指標(biāo)評(píng)估預(yù)測(cè)性能，包括ACC、AUPR、AUC-ROC和F1分?jǐn)?shù)。選取5類（MF、RW、NN、DL、KG）共9種方法作為實(shí)驗(yàn)基準(zhǔn)，以更好對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖8 實(shí)驗(yàn)設(shè)定

圖9是KGNN與基準(zhǔn)方法的性能比較，每種方法的第一/第二行分別對(duì)應(yīng)于DrugBank和KEGG-drug數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，KGNN在兩個(gè)數(shù)據(jù)集上都取得了最優(yōu)的效果。另外，在消融實(shí)驗(yàn)部分測(cè)試了三種聚合方法的性能，發(fā)現(xiàn)通過(guò)拼接聚合（concat）的方法效果是最好的。同時(shí)，這些變體的結(jié)果均優(yōu)于基準(zhǔn)對(duì)比方法，反映出了KGNN方法的穩(wěn)定性。

圖9 對(duì)比、消融實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)還研究了k、H、d三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)對(duì)KGNN性能的影響。首先，改變鄰域大小k發(fā)現(xiàn)，當(dāng)k=16時(shí)，KGNN可獲得最佳性能。這說(shuō)明如果采樣的鄰居節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)太少，鄰域所能夠包含的信息會(huì)不夠。其次，通過(guò)設(shè)置為1到6（大于6時(shí)超出系統(tǒng)內(nèi)存）來(lái)研究感知域深度H的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)H=2時(shí)可以學(xué)到較多的特征，但模型所有指標(biāo)的性能都會(huì)從H = 3開(kāi)始降低。最后，檢驗(yàn)嵌入維度大小d的影響如設(shè)置由8變化為512。結(jié)果表明，可通過(guò)設(shè)置適當(dāng)?shù)木S度大小來(lái)提高其學(xué)習(xí)能力，值過(guò)大反而會(huì)帶來(lái)過(guò)擬合的情況。

圖10 不同參數(shù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

總結(jié)來(lái)說(shuō)，林軒等人的工作提出了一種新穎的框架來(lái)預(yù)測(cè)DDI任務(wù)。該框架將圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用到了知識(shí)圖譜當(dāng)中，同時(shí)考慮了藥物實(shí)體在知識(shí)圖譜中的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息以及自身附帶的語(yǔ)義關(guān)聯(lián)信息。對(duì)于未來(lái)的工作，主要有以下幾點(diǎn)想法：（1）考慮更大規(guī)模的知識(shí)圖譜；（2）設(shè)計(jì)有效的鄰域采樣方法；（3）拓展到多類型的DDI預(yù)測(cè)或其他相關(guān)任務(wù)，而不是僅限于二分類預(yù)測(cè)。

圖11 總結(jié)和未來(lái)工作

Paper: https://www.ijcai.org/Proceedings/2020/0380.pdf

Code: https://github.com/jacklin18/KGNN

整理：何文莉

審稿：林   軒

排版：岳白雪