多學(xué)科診療模式在腫瘤患者綜合治療中具有重要地位，「廣東大會診」項目是由廣東省醫(yī)學(xué)會肺部腫瘤學(xué)分會及廣東省臨床試驗協(xié)會/中國胸部腫瘤研究協(xié)助組牽頭組織的針對肺癌疑難病例的MDT討論會。近期，吳一龍教授、鐘文昭教授等多位肺癌頂級專家會診討論了一例IB期EGFR 19del & KRAS雙原發(fā)肺腺癌病例，世和基因圍手術(shù)期動態(tài)監(jiān)測在患者的全程管理中發(fā)揮了重要的臨床指導(dǎo)價值。
一、 病例基本情況及基因檢測結(jié)果
男性患者，58歲，吸煙指數(shù)：25包/年。糖尿病，高血壓病史2年余。
2021-06-03 胸部CT體檢發(fā)現(xiàn)右肺上葉前段實性結(jié)節(jié)，大小14×12mm，伴胸膜牽拉及后段實性結(jié)節(jié)，大小14×12mm；上葉另見多個小結(jié)節(jié)，較大者4mm。未見明顯腫大淋巴結(jié)。
2021-06-07 PET/CT示：右肺前段實性結(jié)節(jié)，大小18×14mm，SUVmax=6.2，右肺后段實性結(jié)節(jié)，大小13×12mm，SUVmax=4.7。雙側(cè)肺門及縱隔（2、4組）多發(fā)稍大淋巴結(jié)，代謝輕度增高。
2021-06-17 腫瘤標(biāo)志物：CEA：16.4ng/L；NSE：8.21 ng/L。
2021-06-22 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院全麻下行右上肺葉前S3b亞段切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)采樣右上肺葉后段楔形切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)采樣。
病理
（右上肺前段結(jié)節(jié)）中低分化腺癌（腺泡型90%，復(fù)雜腺樣型10%）未見明確脈管內(nèi)癌栓、氣道內(nèi)播散及神經(jīng)束侵犯；切緣未見癌。CK5/6(-)，p40(少量+)，CK7(+)，TTF-1(+)，Napsin A(+)，ALK(D5F3)(-)，ALK-N(-)，PD-L1(22C3)(TPS=5%)，癌組織累及肺膜(PL1)。
（右上肺后段結(jié)節(jié)）中低分化腺癌（腺泡型50%，復(fù)雜腺樣型20%，乳頭型20%，微乳頭型10%）；可見氣道內(nèi)播散，未見明確脈管癌栓及神經(jīng)束侵犯，切緣未見癌。CK5/6(-)，p40(-)，CK7(+)，TTF-1(+)， Napsin A(部分+)，ALK(D5F3)(-)，ALK-N(-)，PDL1(22C3)(TPS＜1%)，CDX2(-)，Muc-2(-)，CK20(-)。
（隆突下淋巴結(jié)）3枚，未見癌。
確診右肺腺癌pT2NxM0 Ib期（前段）, pT1bNxM0 IA2期（后段）。
病例小結(jié)：患者男，58歲，確診右肺腺癌，pT2aNxM0 Ib期（前段），pT1bNxM0 IA2期（后段）
2021-06-22 手術(shù)腫瘤組織和術(shù)前血漿檢測結(jié)果（血漿：術(shù)前血；組織1：前段結(jié)節(jié)；組織2：后段結(jié)節(jié)）
2021-07-09 術(shù)后血漿MRD檢測結(jié)果：陽性
2021-07-28 專家會診，具體意見如下：患者有多個復(fù)發(fā)高危因素，建議術(shù)后輔助治療；根據(jù)CTONG1104研究結(jié)果，合并RB1、TP53共突變的EGFR陽性患者用EGFR-TKI療效較差，更適合用化療，建議輔助化療后，同時監(jiān)測MRD以評估療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險。
2021-08-13 輔助化療：培美曲塞773mg+卡鉑473mg，并予以護(hù)胃、止吐、抗過敏等對癥支持治療，過程順利；2021-09-03、2021-09-27、2021-10-08分別行第二、三、四周期化療，過程順利，無不適。
2021-10-14 輔助化療后血漿MRD檢測結(jié)果：陰性, 繼續(xù)MRD及影像學(xué)監(jiān)測
2022-02-09 血漿MRD檢測結(jié)果：陰性
二、專家會診討論結(jié)果
會診問題1：術(shù)式是否合適？是否屬于R0切除
程超（中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科主任醫(yī)師）：患者前段結(jié)節(jié)和后段結(jié)節(jié)都是實性結(jié)節(jié)，而且前段結(jié)節(jié)有胸膜牽拉，對于這種患者應(yīng)該是做右上肺葉切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)的系統(tǒng)清掃，肺段+楔形的術(shù)式的切除范圍是不夠的。患者術(shù)后ctDNA檢測出現(xiàn)了KRAS突變，也提示還是可能存在微小殘留灶。
會診問題2：從術(shù)前影像學(xué)來看，縱隔淋巴結(jié)病灶像不像轉(zhuǎn)移？這兩個病灶的良惡性如何？是多原發(fā)還是轉(zhuǎn)移？
謝淑飛（廣東省人民醫(yī)院放射科主任醫(yī)師）：隆突下和右氣管旁淋巴結(jié)的形態(tài)是不規(guī)則的，長徑/短徑偏小，SUVmax輕度增高，我覺得還是考有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能的。從影像上看，后段的結(jié)節(jié)實性成分較多，有血管穿行，惡性程度較高，這兩個結(jié)節(jié)從形態(tài)學(xué)上考慮更傾向是雙原發(fā)肺癌。
顏黎栩（廣東省人民醫(yī)院病理科副主任醫(yī)師）：這兩個結(jié)節(jié)在病理學(xué)形態(tài)明顯不同，后段結(jié)節(jié)有微乳頭，而且兩者基因突變類型也不同，這些證據(jù)都支持該患者兩個結(jié)節(jié)為雙原發(fā)肺癌。術(shù)后的血液ctDNA提示KRAS陽性，證實該患者可能存在微小腫瘤殘留，前段結(jié)節(jié)的基因檢測顯示存在KRAS突變，我們因此推測血液中的微小殘留更可能來源于前段的腫瘤。
會診問題3：是否需要輔助治療？如果需要輔助治療，是用ADAURA模式還是用IMpower010模式？放療在這位患者中的應(yīng)用價值？
黃巖（中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師）：該患者手術(shù)未達(dá)到根治的目標(biāo)，而且是多原發(fā)腫瘤，瘤內(nèi)異質(zhì)性明顯，需要輔助治療。建議使用ADAURA的輔助治療模式，在標(biāo)準(zhǔn)的4個周期的輔助化療后再加上輔助奧希替尼。IMpower010研究的入組人群主要是高加索人群，入組的病例中合并EGFR突變的比例較少，證據(jù)級別不足。
董忠誼（南方醫(yī)院放療科主治醫(yī)師）：患者縱隔淋巴結(jié)尚無證據(jù)提示轉(zhuǎn)移，根據(jù)Lung ART研究目前并不支持對術(shù)后N2患者進(jìn)行術(shù)后輔助放療，因此目前這位患者沒有進(jìn)行輔助放療的指征。
潘燚（廣東省人民醫(yī)院放療科主任醫(yī)師）：病人有很多高危復(fù)發(fā)因素，全身輔助治療優(yōu)先于局部放療干預(yù)。
江冠銘（東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師）：首先需要排除轉(zhuǎn)移情況。如果都沒有轉(zhuǎn)移，那么我會選擇更加積極的治療方案：再做肺葉切除＋系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，如無法手術(shù)考慮先放療，然后再按照ADAURA的治療模型進(jìn)行。
汪斌超（廣東省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師）：傾向于術(shù)后的輔助靶向治療，但可能不是一個完整的ADAURA模式。
病例總結(jié)以及思考
吳一龍（廣東省人民醫(yī)院主任醫(yī)師）：
1、NCCN和CSCO指南指出，對于1-2期的肺癌，手術(shù)后報告支氣管殘端有有癌殘留，推薦再次手術(shù)，其核心思想是應(yīng)該通過最有效的局部治療方法來達(dá)到治愈的目的。再次手術(shù)是應(yīng)該考慮的，但是這個患者目前已經(jīng)術(shù)后6周，再次手術(shù)可能會比較困難。
2、真正的MRD檢測，陰性的價值非常大，意味著手術(shù)后病人5年的生存率可以達(dá)到95%以上。陽性的患者大多數(shù)會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。另外，MRD不僅僅需要做一次，它需要兩次甚至三次確認(rèn)它是真正的陰性或者陽性。這個患者做了術(shù)后的MRD是陽性的，而且這個方法和技術(shù)路線是我們參與建立的，所以他的MRD陽性結(jié)果基本是可以明確的。
3、下一步治療方案。假設(shè)我們僅根據(jù)術(shù)后的病理結(jié)果以及EGFR突變，大家可能會直接選ADAURA模式，但是因為ADAURA模式針對的是根治性術(shù)后的患者，所以這個患者不屬于真正ADAURA的模式。根據(jù)CTONG1104的生物標(biāo)志物研究結(jié)果提示，合并RB1，TP53共突變的EGFR陽性的患者用EGFR-TKI療效較差，更適合用化療。因此這個患者我建議用傳統(tǒng)的四個周期輔助化療，同時繼續(xù)監(jiān)測MRD情況隨時做方案的調(diào)整。
三、世和之聲
世和全景基因檢測MINERVA評分指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案
該患者存在術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素，需進(jìn)一步輔助治療，結(jié)合吳一龍教授團(tuán)隊肺癌術(shù)后輔助治療ADJUVANT/CTONG1104的分子標(biāo)志物研究結(jié)果（該學(xué)術(shù)成果于2021年發(fā)表國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature Communications（IF=14.919）（點擊回顧）），合并RB1，TP53共突變的EGFR陽性術(shù)后患者用EGFR-TKI輔助治療療效比化療差，會診結(jié)果建議患者進(jìn)行4周期輔助化療，同時通過液態(tài)活檢MRD監(jiān)測進(jìn)行評估療效及評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。
圍手術(shù)期MRD監(jiān)測助力患者全程管理
國內(nèi)首個前瞻性肺癌MRD大型研究CALIBRATE-NSCLC，采用世和基因自主研發(fā)的ATG-seq超高靈敏度ctDNA檢測技術(shù)，評估了MRD在非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險和輔助化療獲益預(yù)測的應(yīng)用價值，該學(xué)術(shù)成果也于2021年問鼎Nature Communications（IF=14.919）（點擊回顧）。
目前該患者術(shù)后共進(jìn)行3次MRD動態(tài)監(jiān)測，術(shù)后第一次MRD陽性，可能與患者術(shù)后未達(dá)到R0切除相關(guān)，提示患者術(shù)后存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險。幸運的是，該患者根據(jù)分子檢測結(jié)果選擇了合適的術(shù)后輔助方案，輔助化療后的兩次檢測結(jié)果均為MRD陰性，提示輔助化療療效良好。
針對圍術(shù)期肺癌患者的治療，通過NGS組織和液態(tài)精準(zhǔn)檢測可以提示全面的腫瘤基因變異特征圖譜以及圍手術(shù)期MRD全程管理，為患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估、輔助治療方案的選擇和長期的全程管理提供更多科學(xué)保障。
參考文獻(xiàn)
Liu, S. - Y. et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II–III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes. Nat Commun 12, 6450 (2021).
Bin Qiu, Wei Guo et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by circulating tumor DNA in resected non-small cell lung cancer. Nat Commun (2021).
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