2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組
中華心血管病雜志編輯委員會 血脂與動脈粥樣硬化循證工作組
中華醫(yī)學會心血管病分會流行病學組
血脂異常包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥與混合型高脂血癥4種類型，其中以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高為主要表現(xiàn)的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中以及外周動脈疾?。┳钪匾奈ｋU因素。近30余年來，我國居民中血脂異常的流行趨勢日趨嚴重，對ASCVD的防治形成嚴峻挑戰(zhàn)。為進一步做好血脂異常防治工作，中華醫(yī)學會心血管病學分會聯(lián)合中華醫(yī)學會糖尿病學分會等學術機構組織專家，于2007年制定并頒布了《中國成人血脂異常防治指南》
[1] 。該指南頒布以來，對于我國血脂異常的規(guī)范化防治發(fā)揮了積極促進作用。近年來，隨著一系列新研究結果的陸續(xù)發(fā)表，為血脂異常管理策略提供了很多新信息。新近，美國心臟病學學會(ACC)與美國心臟協(xié)會(AHA)于2013年底發(fā)表了成人降膽固醇治療指南
[2] 。雖然該指南針對美國患者而制定，但仍可能對我國現(xiàn)行的降脂治療理念產生一定影響。如何評價該指南、如何在我國積極合理的開展血脂異常和ASCVD的防治工作，是一個亟待解決的問題。在我國血脂異常防治指南的修定工作完成之前，為規(guī)范我國的血脂異常臨床防治實踐，藉此中國國家膽固醇教育計劃(CCEP)開展10周年之際，CCEP委員會組織專家制定這一專家建議，旨在針對當前血脂異常防治方面的一些關鍵問題進行闡述，為我國臨床醫(yī)生提供科學合理的指導建議。
1 ASCVD一級預防中血脂異常的干預
ASCVD一級預防的目標人群是尚無冠心病、缺血性卒中和外周血管疾病病史的人群。
（一） 一級預防中需要干預的血脂異常類型
臨床常規(guī)檢驗提供的血脂參數包括總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）與甘油三酯（TG）。流行病學與觀察性研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與ASCVD的發(fā)病風險密切相關。隨著LDL-C水平增高，ASCVD的發(fā)病率與致死致殘率也增高。近年先后結束的大量研究證實，低密度脂蛋白（LDL）是致動脈粥樣硬化病變的基本因素。基礎研究發(fā)現(xiàn)，LDL通過血管內皮進人血管壁內，在內皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL，后者被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞。泡沫細胞不斷增多融合，構成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心。鑒于LDL在ASCVD發(fā)生的病理生理機制中的核心作用，并且大量隨機化臨床研究也證實降低LDL-C可顯著減少ASCVD事件風險，因此在降脂治療中，應將LDL-C作為主要干預靶點。同時，近年來日漸增多的證據顯示，極低密度脂蛋白（VLDL）與ASCVD的發(fā)病風險也密切相關，因而VLDL-C應成為降膽固醇治療的另一個可能的目標。LDL-C與VLDL-C統(tǒng)稱為非HDL-C，二者包括所有致動脈粥樣硬化性脂蛋白中的膽固醇，因此非HDL-C可作為LDL-C的替代指標。臨床上，非HDL-C數值由TC減去HDL-C而獲得。
流行病學研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C與TG水平也與ASCVD的發(fā)病存在相關性，HDL-C水平降低和（或）TG水平增高的人群中，ASCVD的發(fā)病風險也增高。然而，近年來所完成的多項以升高HDL-C和（或）降低TG為治療目標的藥物試驗未能降低主要心血管終點事件發(fā)生率。目前仍建議以LDL-C為干預血脂異常的主要靶點。在保證LDL-C（或非HDL-C）達標的前提下，力爭將HDL-C和TG控制于理想范圍(HDL-C≥1.04 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L)。生活方式治療是升高HDL-C和（或）降低TG的首要措施。若TG嚴重升高（≥5.6 mmol/L）（TG單位換算：1 mmol/L＝1 mg/dl×0.0 113）時，為降低急性胰腺炎風險，可首選貝特類或煙酸類藥物治療。因為缺乏臨床終點獲益證據，目前不建議應用他汀之外藥物升高HDL-C。
（二）降膽固醇的治療措施
無論患者心血管危險水平如何，均應進行生活方式治療指導。部分患者在生活方式干預的基礎上仍需降膽固醇藥物治療。
1.生活方式干預方案：生活方式治療應包括以下內容：（1）控制飲食中膽固醇的攝入。飲食中膽固醇攝入量<200 mg/d，飽和脂肪酸攝入量不超過總熱量的10％，反式脂肪酸不超過總熱量的1％。增加蔬菜、水果、粗纖維食物、富含η-3脂肪酸的魚類的攝入。食鹽攝入量控制在<6 g/d。限制飲酒（酒精攝入量男性<25 g/d，女性<15 g/d）。（2）增加體力運動。每日堅持30~60 min的中等強度有氧運動，每周至少5 d。需要減重者還應繼續(xù)增加每周運動時間。（3）維持理想體質量。通過控制飲食總熱量攝入以及增加運動量，將體質指數維持在<25 kg/m2。超重/肥胖者減重的初步目標為體質量較基線降低10％。（4）控制其他危險因素。對于吸煙的患者，戒煙有助于降低ASCVD危險水平。
一些輕度或低危的血脂異?；颊撸浻行罘绞礁深A可將其血脂參數控制在理想范圍。即便必須應用藥物治療者，積極有效的治療性生活方式改善也有助于減少用藥劑量。同時，強化生活方式干預不僅有助于降低膽固醇水平，還可對血壓、血糖以及整體心血管健康狀況產生有益的影響，有效降低ASCVD的發(fā)病風險。改善生活方式應作為血脂異常管理以及預防ASCVD的核心策略。
2. 藥物治療：目前我國臨床常用的調脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類以及膽固醇吸收抑制劑等。在上述各類藥物中，他汀類藥物具有最充分的隨機化臨床研究（RCT）證據，是被RCT證實可顯著改善患者預后的調脂藥物。我國研發(fā)的以洛伐他汀為主要活性成分的血脂康的臨床應用亦很廣泛。自1994年斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗（4S研究）結果發(fā)表20年以來
[3] ，陸續(xù)完成的一系列他汀干預試驗有力證實了此類藥物的療效。這些研究顯示，對于伴或不伴膽固醇升高的心血管高危人群，他汀類藥物可有效降低ASCVD的發(fā)生率和總死亡率，因而被視為防治心血管疾病的核心藥物。心腎保護研究（SHARP研究）表明，對于慢性腎病患者，聯(lián)合應用辛伐他汀與依折麥布可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率
[4] 。貝特類與煙酸類藥物一直廣泛應用于臨床。這兩類藥物不僅能夠顯著降低TG、升高HDL-C水平，還可中等程度的降低LDL-C水平。然而近年來先后結束的數項隨機化臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝特類與煙酸類藥物雖可降低TG并升高HDL-C，卻未能顯著減少受試者主要心血管終點事件與全因死亡率。因此，不推薦首選這兩類藥物用于血脂異常藥物干預，除非患者TG嚴重升高或患者不能耐受他汀類藥物治療。當患者經過強化生活方式干預以及他汀類藥物充分治療后TG仍不達標時，可考慮在他汀類藥物治療基礎上加用非諾貝特或煙酸緩釋劑。
臨床上應根據患者具體情況確定個體化的他汀類藥物用藥劑量，在追求LDL-C和（或）非HDL-C達標的前提下，需考慮安全性、耐受性和治療費用。與白種人比較，我國人群平均膽固醇水平較低。中國國家糖尿病和代謝紊亂研究表明，我國居民平均TC水平為4.72 mmol/L，明顯低于歐美國家居民。我國大多數患者經過中等強度（可使LDL-C平均降低30％~50％）甚至低強度（可使LDL-C平均降低<30％）的他汀類藥物治療即可使LDL-C達標。此外，我國人群對于高強度他汀類藥物治療的耐受性較白種人差，治療費用顯著高于歐美國家，因此2013年ACC/AHA降膽固醇治療新指南所提出的高強度他汀治療策略不適用于我國。在保證LDL-C和（或）非HDL-C達標的前提下，使用合理劑量的他汀類藥物有助于以最低的經濟學代價獲取最佳的療效/安全性平衡。
臨床上，少數患者可能不能耐受常規(guī)劑量的他汀類藥物治療，此時可考慮以下措施：（1）更換另一種藥代動力學特征不同的他汀類藥物；（2）減少他汀類藥物劑量或改為隔日一次用藥；（3）換用其他種類藥物（如依折麥布）替代；（4）單獨或聯(lián)合使用貝特類或煙酸緩釋劑；（5）進一步強化生活方式治療；（6）若患者需要使用但不能耐受大劑量他汀類藥物治療，可用中小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布。
（三）降膽固醇治療目標值
新近頒布的2013年ACC/AHA降膽固醇治療指南放棄了降膽固醇治療目標值，而是根據患者心血管危險水平建議應用不同劑量與強度的他汀類藥物治療
[2] 。然而，治療目標值的設定是基于流行病學、遺傳學和RCT結果綜合分析所得出的，設定降膽固醇治療目標值并以此為導向進行藥物治療是廣大臨床醫(yī)生所熟悉的廣泛應用且行之有效的治療模式，而且并無證據表明取消降膽固醇治療目標值具有優(yōu)勢?；诂F(xiàn)有流行病學和臨床研究，根據患者整體心血管風險水平確定適宜的降膽固醇目標值是實用且合理的。明確治療目標值，有助于臨床醫(yī)生根據患者基線膽固醇水平選擇適宜的藥物種類與劑量，保證治療有效性的同時最大程度降低治療相關的不良反應風險與治療費用。現(xiàn)行的中國成人血脂異常防治指南根據有無危險因素與ASCVD對血脂異?；颊哌M行危險分層。對于無ASCVD的心血管低危、中危、高?；颊撸覈改纤扑]的LDL-C目標值分別為<4.1 mmol/L、3.4 mmol/L和2.6 mmol/L（與之相應的非HDL-C目標值為LDL-C目標值+0.78 mmol/L）（膽固醇單位換算：1 mmol/L＝1 mg/dl×0.0 259），超過此值即應啟動生活方式干預和（或）藥物治療。上述建議是綜合考慮我國居民中血脂異常的流行病學特征與現(xiàn)有臨床研究證據后所做出的，仍應作為我國當前血脂管理的基本準則。基于“膽固醇理論”以及近年來陸續(xù)發(fā)表的多項新研究結果，在一定范圍內繼續(xù)降低LDL-C或非HDL-C水平可能有助于進一步降低患者心血管風險，在充分權衡藥物治療的獲益/風險以及衛(wèi)生經濟學平衡狀態(tài)后，可考慮更嚴格的控制膽固醇（表1）。若LDL-C≥4.9 mmol/L且無其他危險因素，建議將LDL-C降低≥50％作為其目標值。
2 ASCVD二級預防中血脂異常的干預
二級預防的目標人群是已經患有ASCVD的患者。大量臨床研究證據表明，合理應用他汀類藥物治療可顯著改善ASCVD的臨床預后，故他汀類藥物適用于所有無禁忌證的ASCVD患者，應指導患者堅持長期用藥治療。由于臨床獲益證據不足，其他種類的調脂藥物（如貝特類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑等）不作為首選藥物治療，除非患者存在前文所述的特殊情況。
按照我國現(xiàn)行的成人血脂異常防治指南，所有確診冠心病或其等危癥（其他ASCVD或糖尿?。┗颊咴谘惓ＮｋU分層中均屬于高危人群，建議將其LDL-C控制在<2.6 mmol/L。急性冠狀動脈綜合征或ASCVD合并糖尿病的患者發(fā)生不良心血管事件的風險進一步增高，被視為極高危人群，我國指南建議將其LDL-C控制于<2.1 mmol/L。近年發(fā)表的多項臨床研究結果顯示，對于高?；驑O高危的ASCVD患者，進一步降低LDL-C水平可能更多獲益。2010年發(fā)表的降膽固醇治療協(xié)作組（CTT）薈萃分析顯示，與LDL-C≥2.0 mmol/L的患者相比，基線LDL-C低于此水平的患者應用他汀類藥物治療仍可獲益[5]?；谏鲜鲅芯拷Y論，在我國成人血脂異常防治指南的基本框架內，在充分考慮到患者獲益/風險比以及藥品價格的因素前提下，專家組建議應用他汀類藥物將ASCVD患者的LDL-C控制于<1.8 mmol/L（非HDL-C<2.6 mmol/L）。若經他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達到此目標值，可將基線LDL-C水平降低50％作為替代目標。對于我國指南中所界定的極高危患者（即急性冠狀動脈綜合征或ASCVD合并糖尿?。┮约肮跔顒用}介入治療圍手術期患者,均應與其他類型冠心病患者一樣對待，采取相同的強化降脂策略。若患者不能耐受中等強度他汀類藥物治療，可以采取前文所述的替代方法。經過常規(guī)劑量他汀類藥物治療后若其LDL-C仍不能達標，可在密切監(jiān)視下增加他汀類藥物劑量，或考慮聯(lián)合應用降脂藥物。不同種類與劑量他汀類藥物的降膽固醇幅度參考附件1
[6]和附件2
[7] 。
流行病學研究與現(xiàn)有臨床試驗顯示，由于遺傳學背景的差異，我國人群對于大劑量、高強度他汀類藥物治療的耐受性和安全性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風險明顯高于歐美國家患者，并且中等強度他汀類藥物治療可使大多數患者LDL-C達標，因此不推薦我國患者常規(guī)選擇大劑量高強度他汀類藥物治療。在PROVE IT研究中，比較標準強度他汀類藥物治療（普伐他汀40 mg/d）與強化他汀治療（阿托伐他汀80 mg/d）對于急性冠狀動脈綜合征患者治療效果時發(fā)現(xiàn)，強化他汀治療的優(yōu)勢僅存在于基線LDL-C水平≥3.2 mmol/L（125 mg/dl）的患者亞組；而基線LDL-C<3.2 mmol/L的患者，大劑量阿托伐他汀治療對于患者預后的改善作用并不優(yōu)于標準他汀治療[8]。HPS2-THRIVE研究則顯示，應用常規(guī)劑量他?。ㄐ练ニ?0 mg/d）可使我國多數受試者（74％）LDL-C達標；而同樣劑量的他汀類藥物治療時，我國患者不良事件發(fā)生率較白種人增高10倍[9]。這些證據提示，我國多數患者不適用于大劑量強化他汀治療。2013年ACC/AHA降膽固醇治療指南建議所有確診ASCVD的患者應用高強度他汀治療，并且放棄膽固醇治療目標，這一做法缺乏充分依據，更不適用于我國的醫(yī)療實踐。
ASCVD的二級預防中，若患者伴有高TG血癥(TG≥2.3 mmol/L)，經過適當強度（一般為中等強度）的他汀類藥物治療后非HDL-C仍不達標者，可在他汀類藥物治療基礎上加用非諾貝特或緩釋煙酸。
前文已述，他汀類藥物治療是血脂異常防治以及ASCVD一級預防與二級預防的基石。對于具備他汀類藥物治療適應證的的患者應及時啟動治療，并根據具體情況確定適宜的治療強度。只要合理用藥，他汀類藥物具有良好的安全性和耐受性，其肌肉與肝臟不良反應以及對血糖的不良影響發(fā)生率很低，長期治療的獲益遠大于不良反應風險。LDL-C達標后，需要長期維持治療并使LDL-C維持于目標值以下。
對于ASCVD的二級預防，盡管他汀等藥物治療至關重要，仍需充分強調生活方式治療的重要性。不進行充分的生活方式治療（特別是控制飲食、增加運動、維持理想體質量、戒煙限酒），任何藥物治療措施均難以達到理想效果。因此在充分合理的藥物治療同時，必須為患者做出有針對性的生活方式治療方案。
目前我國ASCVD的防治處于關鍵時期。對于ASCVD患者及其高危人群，應采取非藥物治療與藥物治療并重的策略，綜合防控血脂異常、高血壓、高血糖、吸煙、缺乏運動、超重和（或）肥胖等危險因素，合理應用抗血小板藥物。只有這樣，才能最大程度的減少ASCVD的發(fā)生和致死或致殘的風險。任何治療策略的確定均需結合我國人群的ASCVD平均風險水平、遺傳學背景與疾病的流行病學特征，不能盲目照搬歐美國家的指南建議。我們應利用有限的醫(yī)療資源，為患者提供最為經濟、有效且安全的治療措施。在血脂異常管理方面同樣如此。我國整體人群的ASCVD風險水平和平均膽固醇水平低于歐美國家居民，且我國患者對于大劑量他汀類藥物治療的耐受性較差，因此中等強度他汀類藥物治療適合于我國多數血脂異?；颊叩囊患夘A防和二級預防。2013年ACC/AHA降膽固醇治療新指南中所提倡的為多數患者應用大劑量、高強度他汀類藥物治療的策略不適用于我國ASCVD的防治。
（執(zhí)筆：郭藝芳）
專家組成員（按姓氏拼音排序）：陳 紅 范維琥 郭曉惠 郭藝芳 何 青 胡大一 華 琦 紀立農 荊志成 李虹偉 李建軍 李為民 李 勇 廖玉華 劉 冰 劉梅林 陸宗良 孟曉萍 潘長玉 史旭波 孫藝紅 田 慧 仝其廣 萬 征 吳平生 吳學思 謝良地 鄢盛愷 楊新春 葉 平 趙 冬 趙水平 朱 寧
參考文獻
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