近期，中國(guó)糖尿病雜志發(fā)表《中國(guó) 2 型糖尿病患者餐后高血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》一文，現(xiàn)整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。
中國(guó)成人中糖尿病患病率已經(jīng)高達(dá) 9.7%，患者人數(shù)居全球首位。糖尿病防治的關(guān)鍵在于積極預(yù)防、早期診斷及盡早規(guī)范化干預(yù)。糖尿病管理的最終目標(biāo)是防治糖尿病慢性并發(fā)癥，包括微血管并發(fā)癥和動(dòng)脈粥樣硬化性血管病 (ASVD)，以提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。
研究顯示， 我國(guó)門(mén)診 T2DM 患者血糖達(dá)標(biāo)率僅 32.6% ； 在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素控制方面， 我國(guó) T2DM 患者血糖、血壓、血脂達(dá)標(biāo)率分別為 47.7%、28.4% 和 36.1% ，僅 5.6% 的患者 3 項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)。目前，我國(guó)糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀及臨床合理用藥情況不容樂(lè)觀。
大部分中國(guó) T2DM 患者伴有餐后血糖（PPG）升高。流行病學(xué)篩查診斷的糖尿病患者中，單純 PPG 升高患者的比例達(dá) 50%，糖尿病前期中約 70% 為單純性的 IGT。PPG 增高是導(dǎo)致 HbA1c 升高的主要原因之一，PPG 升高與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性。因此，控制 PPG 是促使 HbA1c 控制達(dá)標(biāo)以防治糖尿病慢性并發(fā)癥的重要策略。
糖尿病的管理中，控制 PPG 的手段與控制 FPG 的策略和手段有明顯不同。為使廣大從事糖尿病防治的醫(yī)務(wù)人員更全面了解導(dǎo)致餐后高血糖的病理生理特征、臨床意義和更好地應(yīng)用針對(duì)餐后高血糖的控制措施，國(guó)內(nèi)部分專(zhuān)家基于國(guó)內(nèi)外臨床證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，制定了《中國(guó) 2 型糖尿病患者餐后高血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》，以期為臨床醫(yī)生更好地管理糖尿病提供參考。
餐后高血糖的定義和病理生理基礎(chǔ)
餐后高血糖的定義為攝食后 1～2 h PG>7.8 mmol/L。餐后高血糖的主要病理生理基礎(chǔ)與第一時(shí)相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織 IS 下降、胰升血糖素分泌在進(jìn)餐后不受抑制及餐后肝糖輸出持續(xù)增高相關(guān)。
餐后高血糖的臨床意義
流行病學(xué)研究顯示，餐后或負(fù)荷后高血糖與多種疾病相關(guān)，但目前尚無(wú)十分充足的臨床證據(jù)支持在糖尿病患者中特異性的干預(yù)餐后高血糖比干預(yù)整體血糖有更多的臨床收益。
1.餐后高血糖與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)：餐后高血糖比 HbA1c 能更好地預(yù)測(cè) DR 的發(fā)生發(fā)展?？赡艿臋C(jī)制是快速升高的 PPG 造成血糖波動(dòng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能下降、血管反應(yīng)性增加。
2. 餐后高血糖與糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)：流行病學(xué)研究顯示，餐后或糖負(fù)荷后血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)及其結(jié)局相關(guān)。PPG 預(yù)測(cè)心血管事件的作用優(yōu)于 FGP。多項(xiàng)流行病學(xué)的觀察性研究發(fā)現(xiàn)， 2 h PG 是全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，也是心血管疾病和全因死亡的預(yù)測(cè)因素。
餐后高血糖與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的機(jī)制可能與血糖波動(dòng)有關(guān)。急性血糖升高會(huì)快速抑制內(nèi)皮型一氧化氮 （NO） 釋放及內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張，增加可溶性黏附分子水平，并可能激活血栓形成。急性血糖波動(dòng)比慢性持續(xù)性高血糖更顯著地促進(jìn)氧化應(yīng)激（OS）反應(yīng)和損害內(nèi)皮功能。如果能降低餐后高血糖，則可改善 OS、炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能，有可能降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
3. 餐后高血糖與多項(xiàng)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)：餐后高血糖升高滲透壓、可增加血小板反應(yīng)性、激活血小板，與餐后高凝狀態(tài)相關(guān)。餐后高血糖減少心肌血容量及心肌血流。研究顯示，糖尿病患者餐后心肌血容量及心肌血流較正常對(duì)照者下降。餐后高血糖及血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度 （CIMT） 增加相關(guān)。降低餐后高血糖、減少血糖波動(dòng)有可能延緩或減輕 CIMT 進(jìn)展。
4. 餐后高血糖對(duì)機(jī)體的其他不良影響：隨著病程進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能減退及 PPG 逐漸升高，而顯著增高的餐后高血糖及血糖波動(dòng)可使β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖和 PPG 波動(dòng)與老年人的整體認(rèn)知、執(zhí)行和注意障礙有關(guān)。
5. 餐后高血糖與 HbA1c 的關(guān)系：HbA1c 代表 2～3 個(gè)月的平均血糖水平，由 FPG 和 PPG 共同促進(jìn)形成。HbA1c 越接近正常值，PPG 對(duì)其形成的貢獻(xiàn)就越大，當(dāng) HbA1c<7.3% 時(shí)，ppg="" 的貢獻(xiàn)占="" 70%；="">1c 7.3%～9.2%，PPG 的貢獻(xiàn)約占 50%；即使 HbA1c>9.3% 時(shí)，PPG 貢獻(xiàn)仍占 40%。但上述研究結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值尚需前瞻性臨床研究驗(yàn)證。（表 1）
餐后高血糖的檢測(cè)
1. 檢測(cè)對(duì)象
對(duì)于以下臨床狀態(tài)的患者人群，可通過(guò)監(jiān)測(cè) PPG 評(píng)價(jià)療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。
（1）任何 HbA1c 不達(dá)標(biāo)的 T2DM 患者，尤其是 FPG 達(dá)標(biāo)，而 HbA1c 不達(dá)標(biāo)，如 FPG＜6.0 mmol/L, 但 HbA1c>7.0%；
（2）低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如使用促泌劑或胰島素治療、進(jìn)餐不規(guī)律或餐后劇烈運(yùn)動(dòng)的患者；
（3） 用降糖藥物，尤其是降低 PPG 的藥物時(shí)。
2. 檢測(cè)方法
需要監(jiān)測(cè) PPG 的糖尿病患者除了 3～6 個(gè)月檢測(cè)一次 HbA1c 外，還應(yīng)通過(guò)自我血糖監(jiān)測(cè) （SMBG）監(jiān)測(cè) PPG。對(duì)于采用胰島素強(qiáng)化治療、血糖波動(dòng)較大及低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè) （CGM）更好地指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。1,5-脫水葡萄糖醇 （1,5-AG） 也是反映短期餐后高血糖及血糖波動(dòng)的指標(biāo)，但其與并發(fā)癥的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。
3. PPG 與血糖波動(dòng)
血糖波動(dòng)包括日間血糖波動(dòng)和日內(nèi)血糖波動(dòng)，需要連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖來(lái)計(jì)算波動(dòng)的大小。PPG 升高和低血糖構(gòu)成日內(nèi)血糖波動(dòng)，但餐后高血糖是日內(nèi)血糖波動(dòng)的最主要原因。進(jìn)餐引起的血糖波動(dòng)與飲食習(xí)慣密切相關(guān)，如飲食量、食物種類(lèi) [不同升糖指數(shù) (GI) 的食物] 及進(jìn)食次數(shù)等。T2DM 患者的日內(nèi)血糖波動(dòng)明顯高于非糖尿病人群，主要原因在于餐后高血糖。（表 2）
控制餐后高血糖的臨床獲益
1. PPG 控制有助于 HbA1c 達(dá)標(biāo)：?jiǎn)渭兛刂?PPG 可改善 HbA1c。當(dāng) HbA1c 接近 7% 時(shí)，而 FPG 控制達(dá)標(biāo)時(shí)，加強(qiáng) PPG 的控制可進(jìn)一步增加其的貢獻(xiàn)。臨床試驗(yàn)顯示，控制 FPG 達(dá)標(biāo) （<5.6 mmol/l）="" 的患者可有="" 64%="" 實(shí)現(xiàn)="">1c<7%，而進(jìn)一步控制 ppg="" 達(dá)標(biāo)=""><7.8 mmol/l）="" 的患者則有="" 94%="" 實(shí)現(xiàn)="">1c<7%。由此可見(jiàn)，控制 ppg="">
2. 控制餐后高血糖與心血管獲益：針對(duì)性的控制餐后高血糖是否使 T2DM 患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降尚無(wú)臨床證據(jù)。HEART2D 研究比較了胰島素治療控制空腹高血糖或餐后高血糖對(duì)急性心肌梗死后心血管終點(diǎn)的影響，結(jié)果顯示，兩組間的 HbA1c 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；FPG 和 PPG 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與降低 FPG 為主相比，降低餐后高血糖未能進(jìn)一步降低復(fù)合心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)該研究的亞組分析發(fā)現(xiàn), 在老年糖尿病患者中, 控制餐后高血糖可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)短期評(píng)價(jià)血糖控制的臨床試驗(yàn)的薈萃分析（MeRIA-7）結(jié)果顯示，與安慰劑比較，降低 PPG 的藥物，如阿卡波糖的治療與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān) （心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低 64%、任何心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低 35%）。
3. 降低 PPG 與改善心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)：
控制 PPG 與改善多種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，如 TC、TG、LDL-C 降低和 HDL-C 升高；血壓、高凝狀態(tài)及炎癥因子均降低；CIMT 進(jìn)展減慢等。
餐后高血糖的管理
1. 餐后高血糖的控制目標(biāo)：控制 PPG 對(duì)于 HbA1c 達(dá)標(biāo)及減少血糖波動(dòng)非常重要。設(shè)定 HbA1c 目標(biāo)值應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥的嚴(yán)重程度、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等因素個(gè)體化確定，與此相對(duì)應(yīng)的 PPG 控制目標(biāo)也應(yīng)遵循個(gè)體化原則。（表 3）
*新診斷、病程較短、年齡較輕，且無(wú)糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾病的 T2DM 患者
2. 控制 PPG 的方法
（1）生活方式干預(yù)：飲食的質(zhì)和量均影響 PPG。高 GI 飲食可導(dǎo)致 PPG 顯著升高，且增加血糖曲線下面積 （AUC）。分別攝入低 GI 的飲食與高 GI 飲食可使 HbA1c 相差 0.5%～0.7%。餐后運(yùn)動(dòng)可以降低 T2DM 患者 PPG，降低的幅度與運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和頻率密切相關(guān)，但較少影響 FPG。
（2）降糖藥物：各種降糖藥物均能不同程度地降低 PPG 和 FPG，但以降低 PPG 為主的口服降糖藥包括α-糖苷酶抑制劑、短效磺脲類(lèi)促泌劑、格列奈類(lèi)促泌劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑；以降低 PPG 為主的注射制劑包括短效胰島素及速效胰島素類(lèi)似物、短效胰升血糖素樣肽-1（GLP-1） 受體激動(dòng)劑。（表 4）
以降低 PPG 為主的口服降糖藥物，α-糖苷酶抑制劑能延緩碳水化合物在小腸上段的吸收，降低餐后高血糖和減少血糖波動(dòng)，包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制劑可降低 HbA1c 約 0.5%。在中國(guó)人群中開(kāi)展的 MARCH 研究表明，新診斷的 T2DM 患者采用阿卡波糖 300 mg/d 治療，HbA1c 降幅達(dá) 1.1%（可能包括部分安慰劑效應(yīng)） 并可減低體重。
薈萃分析結(jié)果顯示，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上采用α-糖苷酶抑制劑，改善體重的效果與 GLP-1 受體激動(dòng)劑相當(dāng)。常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng) （腹脹、腹瀉、惡心、腸道排氣增多等）。小劑量開(kāi)始、逐漸加量可減少胃腸道不良反應(yīng)。單獨(dú)使用一般不發(fā)生低血糖，甚至可減少反應(yīng)性低血糖，總體耐受性良好。與其他降糖藥物聯(lián)合使用可進(jìn)一步改善血糖并減少體重增加。與胰島素促泌劑或胰島素合用時(shí)，如果出現(xiàn)低血糖，應(yīng)采取口服或靜脈注射葡萄糖糾正。
短效磺脲類(lèi)促泌劑通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上的磺脲類(lèi)受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素分泌，增加體內(nèi)胰島素水平降低血糖。常用的短效磺脲類(lèi)藥物包括格列吡嗪和格列喹酮，可降低 HbA1c 約 1.0%?；请孱?lèi)藥物可導(dǎo)致低血糖，更易在老年及肝、腎功能不全的患者中發(fā)生?；请孱?lèi)藥物可增加體重。腎功能不全的患者可考慮選用格列喹酮。
格列奈類(lèi)藥物降糖機(jī)制類(lèi)似磺脲類(lèi)，但起效更快，改善胰島素早相分泌更明顯，主要降低 PPG，包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，降低 HbA1c 0.5%～1.0%。瑞格列奈的降糖作用以促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌為主。薈萃分析結(jié)果顯示，降低 HbA1c 方面，瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類(lèi)藥物。
一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示， 單純飲食治療血糖控制不佳的新診斷 T2DM 患者，那格列奈單藥治療 12 周后 HbA1c 較基線降低 0.9%（可能包括部分安慰劑效應(yīng)），2 h PG 亦下降。此類(lèi)藥物需在餐前即刻服用，可單獨(dú)或與其他非促泌劑類(lèi)降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血糖和體重增加，但嚴(yán)重程度較磺脲類(lèi)藥物輕。腎功能不全的患者可選擇瑞格列奈。
DPP-4 抑制劑通過(guò)抑制 DPP-4 酶對(duì) GLP-1 的降解，提高周?chē)?GLP-1 水平 2～3 倍，進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素，降低 PPG，可降低 HbA1c 0.4%～0.9%。此類(lèi)藥物包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。中國(guó) T2DM 患者使用西格列汀單藥治療 HbA1c 下 0.7% ，2 hPG 下降 2.8 mmol/L；單獨(dú)使用沙格列汀可使 HbA1c 下降 0.5%， 以速食面進(jìn)行混合餐耐量試驗(yàn)（MMTT）可使 2 h PG 下降 1.32 mmol/L。
同時(shí)， 二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的 T2DM 患者， 加用維格列汀后， 較安慰劑 HbA1c 下降 0.51% ；2 h PG 下降 1.53 mmol/L。二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物治療血糖控制不佳 T2DM 患者加用利格列汀后，HbA1c 較基線下降 0.68%。DPP-4 酶抑制劑單獨(dú)使用低血糖風(fēng)險(xiǎn)小, 對(duì)體重的作用為中性或輕度增加。
3. 降低 PPG 為主的注射制劑 （表 4）：
胰島素是 T2DM 患者降糖治療的有效手段，短效人胰島素和速效胰島素類(lèi)似物主要用于控制 PPG。短效胰島素一般在餐前 15～30 min 皮下注射；速效胰島素類(lèi)似物可在餐前即刻皮下注射，個(gè)別情況，如進(jìn)餐量無(wú)法估計(jì)可餐后即刻注射，注射后 30～60 min 作用達(dá)到高峰。
速效胰島素類(lèi)似物降糖能力與短效人胰島素相當(dāng)，但在模擬生理性胰島素分泌、降低 PPG 幅度和低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于人胰島素，且餐前即刻注射更為方便，有助于提高治療依從性。此外，預(yù)混胰島素制劑包含一定比例的短效/速效胰島素，同樣可降低 PPG。胰島素治療可引起低血糖，并增加體重。
短效 GLP-1 受體激動(dòng)劑可刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空、增加飽腹感和減少進(jìn)食量而降低 PPG，目前，我國(guó)臨床使用的制劑包括短效制劑僅艾塞那肽。在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合短效 GLP-1 受體激動(dòng)劑可降低 HbA1c0.8%～1.5%。
我國(guó)新診斷 T2DM 患者使用艾塞那肽治療后， HbA1c 較基線下降 1.8%。其顯著特點(diǎn)是，在降糖的同時(shí)，大部分患者可減輕體重、降低 TG 和 SBP。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，但隨著治療時(shí)間 (約 2 周) 延長(zhǎng)逐漸減弱。單用低血糖發(fā)生率低，與胰島素促泌劑合用可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
特殊人群餐后高血糖控制藥物的選擇
(1) 老年 T2DM 患者：已經(jīng)確診的老年 T2DM 患者，HbA1c>7.0%，需要考慮口服單藥或聯(lián)合降糖藥物治療。二甲雙胍是治療 T2DM 的基礎(chǔ)用藥，但以降低 FGP 為主；α-糖苷酶抑制劑或 DPP-4 抑制劑主要降低 PPG，這兩種藥物都不增加低血糖發(fā)生，且耐受性良好。由于老年 T2DM 患者在使用胰島素促泌劑或胰島素之前應(yīng)認(rèn)真考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
(2) T2DM 合并心血管系統(tǒng)疾病：T2DM 合并心血管系統(tǒng)疾病患者 PPG 較高時(shí)可選用α-糖苷酶抑制劑、DPP-4 抑制劑、格列奈類(lèi)或短效促泌劑。MeRIA 研究證實(shí)了阿卡波糖的治療與 T2DM 患者的心血管預(yù)后改善相關(guān)。
大型臨床研究 TE-COS/EXAMINE 和 SAVOR 和 ELIXA 結(jié)果分別證實(shí)了西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利司那肽與安慰劑比較，不增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng) HbA1c>9.0% 時(shí)可根據(jù)患者情況選擇聯(lián)合用藥的方案。如果兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療 3 個(gè)月以上血糖不達(dá)標(biāo)，可考慮起始胰島素治療或 GLP-1 受體激動(dòng)劑或 3 種口服降糖藥物聯(lián)合治療。
注：本文發(fā)表在《中國(guó)糖尿病雜志》雜志 2016 年 5 月第 24 卷第 5 期。
責(zé)任編輯：張開(kāi)平
圖片：Shutterstock.com
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