大家好，今天要和大家分享的是2021年6月發(fā)表的一篇文章：“The pan-cancer landscape of crosstalk between epithelial-mesenchymal transition and immune evasion relevant to prognosis and immunotherapy response”。
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在本項研究中，為了提高對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和免疫逃逸相互作用機制的理解，作者進行了泛癌多組學分析以研究EMT和免疫逃逸之間的關(guān)聯(lián)及其在17種實體癌中的臨床相關(guān)性。研究表明：泛癌所共有的EMT和免疫逃逸之間存在復(fù)雜且動態(tài)的免疫調(diào)節(jié)關(guān)系，這種關(guān)聯(lián)與癌癥預(yù)后和免疫治療反應(yīng)顯著相關(guān)?；蚪M學和免疫基因組學的綜合定量分析表明，免疫浸潤細胞組成、非同義突變負荷、染色體不穩(wěn)定性和致癌基因改變與EMT和免疫逃逸之間的平衡有關(guān)。此外，作者還提出了一個稱為EMT-CYT指數(shù)(ECI)的評分模型來量化EMT-免疫軸并作為不同惡性腫瘤預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的預(yù)測指標。
發(fā)表雜志：NPJ Precis Oncol.
影響因子：8.252
研究背景
上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是細胞從上皮形式轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)形式的過程，這在胚胎發(fā)生和組織修復(fù)中起著關(guān)鍵作用。此外，EMT還參與人類惡性腫瘤的發(fā)生并推動癌癥進展，例如具有較高轉(zhuǎn)移率的基底樣乳腺癌通常表現(xiàn)出較高水平的EMT。在EMT過程中，癌細胞的凋亡受到抑制，誘導(dǎo)癌癥干細胞刺激血管生成并增強腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。此外，成功的EMT也有助于癌癥的遠處轉(zhuǎn)移。因此，EMT的程度與癌癥患者的較差預(yù)后呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，放療、基于鉑的化療、抗代謝物或烷化劑可誘發(fā)EMT，（新輔助）化療或放療后標本中的EMT與復(fù)發(fā)或更短的生存時間相關(guān)。
流程圖：
分析解讀：
數(shù)據(jù)收集
①從TCGA中獲得與本研究相關(guān)的多組學數(shù)據(jù)，其中包含來自17種不同類型實體癌的8200個腫瘤的表達譜、外顯子測序數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)。
②收集五個接受免疫阻斷療法(ICB)（抗PD-1/PD-L1或抗CTLA4治療）的獨立免疫療法數(shù)據(jù)集。
③從Charoentong收集了28種免疫細胞類型的327個轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。
④從癌細胞系百科全書(CCLE)數(shù)據(jù)庫下載了癌細胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。
⑤從TCGA獲取非同義突變數(shù)據(jù)、基因組不穩(wěn)定性、拷貝數(shù)變異(CNV)和驅(qū)動基因數(shù)據(jù)。
EMT與免疫逃逸相關(guān)性的泛癌分析
①研究泛癌中腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)和EMT特征之間的關(guān)系。
②測試這種相關(guān)性是否混淆了癌癥亞型的識別。
③研究與免疫細胞溶解活性(CYT)相關(guān)的潛在生物學過程。
結(jié)果：
下圖A：四種癌癥不同亞型的TIL浸潤水平和EMT水平的小提琴圖。
下圖B：卵巢癌和膀胱癌中CYThigh和CYTlow腫瘤的基因集富集分析。
下圖C：不同類型癌癥的間充質(zhì)和上皮標記基因的表達與CYT之間的相關(guān)性。
下圖D：22種免疫細胞亞群的浸潤水平與不同類型癌癥的EMT評分之間的相關(guān)性。
下圖E：癌細胞系和免疫細胞系中83種EMT相關(guān)生長因子的表達熱圖。
下圖F：不同細胞組中TGFB1、HGF、BMP1和PDGFB表達的箱線圖。
EMT和免疫逃逸相互作用的預(yù)后分析
①以UCEC為例，分析具有較高CYT評分的腫瘤與生存期是否存在相關(guān)性。
②使用meta分析在泛癌水平上測試上述觀察結(jié)果。
③作者提出一種ECI簽名定量模擬腫瘤微環(huán)境(TME)中免疫逃逸和EMT之間的相關(guān)作用，它可根據(jù)腫瘤中相應(yīng)的CYT分數(shù)估計EMT與預(yù)期量的偏差程度。
④使用多變量Cox比例風險模型校正癌癥類型。
結(jié)果：
下圖A：使用多變量Cox比例風險模型并根據(jù)CYT和EMT評分生成UCEC患者的生存曲線。
下圖B：根據(jù)黑色素瘤的CYT和EMT評分，判斷ECIhigh和ECIlow腫瘤患者的總生存期。
下圖C：通過森林圖將17種實體癌的ECI單變量Cox比例回歸分析的風險比（95%置信區(qū)間）可視化。
ECI預(yù)測對免疫檢查點封鎖的反應(yīng)
①研究EMT免疫軸對臨床免疫治療反應(yīng)的影響。
②確定ECI在預(yù)測ICB響應(yīng)方面的性能。
③繪制ROC曲線圖進一步比較EMT、CYT和ECI在ICB反應(yīng)高的癌癥中的分布。
結(jié)果：
①五個獨立免疫治療數(shù)據(jù)集中患者的ECI和ICB反應(yīng)。
②五個獨立免疫治療數(shù)據(jù)集的ECI、CYT、EMT和TMB的ICB反應(yīng)的ROC曲線圖。
免疫浸潤細胞組成與EMT和免疫逃逸相互作用的關(guān)系
①作者假設(shè)確定免疫浸潤細胞組成對于理解免疫逃逸和EMT之間的關(guān)系至關(guān)重要。
②為了驗證這一假設(shè)，作者使用泛癌中Pearson相關(guān)分析來研究ECI與不同免疫細胞類型的相對分數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。
③免疫組化分析以標記巨噬細胞或CD8+T細胞并檢測波形蛋白在肺癌中的表達。
④評估免疫組化結(jié)果分析波形蛋白表達與M1、M2或CD8+T細胞浸潤之間的相關(guān)性。
⑤為了全面了解免疫組成如何決定ECI，作者使用UMAP基于22個免疫亞群的相對分數(shù)對泛癌腫瘤樣本進行聚類分析。
結(jié)果：
下圖A：ECI與17種實體癌中22種免疫細胞亞群的浸潤之間的相關(guān)性。
下圖B：免疫組化分析以標記巨噬細胞或CTL并檢測波形蛋白在肺癌中的表達。
下圖C：Pearson相關(guān)分析用于評估波形蛋白表達與巨噬細胞或CTL浸潤之間的相關(guān)性。
下圖D：卵巢癌和頭頸部鱗狀細胞癌不同癌癥亞型中CD8+T、T輔助細胞、M1和M2巨噬細胞的相對浸潤分數(shù)分布。
下圖E：基于22個免疫細胞亞群的相對浸潤分數(shù)。
下圖F：在17種實體癌中，浸潤性免疫細胞的相對比例與ECI呈正相關(guān)或負相關(guān)。腫瘤按照與ECI呈負相關(guān)的浸潤免疫細胞（藍色）與與ECI呈正相關(guān)的浸潤免疫細胞（紅色）的比率排序。
EMT和免疫逃逸相互作用的分子和遺傳因素
①檢查了CYT-EMT相互作用與基因組之間的關(guān)系特征。
②研究基因組不穩(wěn)定性與EMT和免疫逃逸之間相互作用的關(guān)聯(lián)。
③進一步研究參與抗原呈遞的基因突變。
結(jié)果：
下圖A：局部回歸分析多種癌癥類型中整體非同義突變負荷與ECI之間的相關(guān)性。
下圖B：局部回歸分析在多種癌癥中總?cè)旧w不穩(wěn)定性與ECI之間的相關(guān)性。
下圖C：多種癌癥中野生型和突變型腫瘤中HLA-A/B/C基因中CYT和EMT的箱線圖,使用Mann-Whitney U檢驗進行統(tǒng)計分析。
致癌基因改變與EMT和免疫逃逸之間的關(guān)系
①分析之前泛癌研究中發(fā)現(xiàn)的373個具有突變的驅(qū)動基因和200個具有CNV的驅(qū)動基因。
②利用泛癌回歸分析調(diào)整背景突變率和腫瘤類型。
結(jié)果：
下圖：調(diào)整背景突變率和腫瘤類型調(diào)整后的泛癌回歸分析表明有23個突變、18個擴增和20個缺失驅(qū)動基因與ECI之間存在相關(guān)性。
小結(jié)：
在癌癥發(fā)展過程中，癌細胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用是動態(tài)的，這個過程稱為免疫編輯。在癌癥進展的早期階段，免疫細胞通常通過免疫監(jiān)視來防止腫瘤形成，然而，隨著腫瘤的發(fā)展，它們最終會獲得逃逸免疫系統(tǒng)破壞的能力。因此，在癌細胞中誘導(dǎo)EMT是腫瘤相關(guān)免疫細胞促進癌癥發(fā)生的重要機制。本研究采用大規(guī)模定量多組學方法分析了EMT與多種實體瘤中的免疫逃逸之間復(fù)雜且動態(tài)的免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系，確定了與EMT和免疫逃逸之間的平衡相關(guān)的潛在因素。研究結(jié)果和模型加深了現(xiàn)代研究對腫瘤以及免疫和EMT相互作用復(fù)雜性的理解，并可能有助于為開發(fā)新型生物標志物以預(yù)測對免疫療法的反應(yīng)提供理論基礎(chǔ)。
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