溫州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科 尤榮開（譯）
摘要
在感染新型嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）期間，神經系統(tǒng)表現并不少見。據報道，腦血管疾病與2019年冠狀病毒?。–OVID-19）之間存在明顯關聯。然而，這種關聯是因果關系還是偶然關系仍不得而知。在這篇綜述中，我們試圖提出將COVID-19與腦血管疾病聯系起來的可能病理生理機制，描述中風綜合征及其預后，并討論可能有助于在COVID期間迅速識別腦血管疾病的幾種臨床、放射學和實驗室特征。進行了系統(tǒng)的文獻檢索，并提取了相關信息。血管緊張素轉換酶2受體失調，無法控制的免疫反應和炎癥、凝血病、COVID-19相關的心臟損傷以及隨后的心臟栓死、危重病引起的并發(fā)癥和長期住院都可能是導致多種腦血管臨床表現的潛在病因機制。COVID-19患者的病例報告和隊列中描述了急性缺血性中風、腦出血和腦靜脈竇血栓形成，患病率在0.5%到5%之間。在不同的隊列研究中，與SARS-CoV-2陰性中風患者相比，SARS-CoV-2陽性中風患者死亡率更高、出院時功能結果更差，且住院時間更長。特定的人口統(tǒng)計學、臨床、實驗室和放射學特征可被用作“危險信號”，以提醒臨床醫(yī)生識別與COVID-19相關的中風。
關鍵詞：腦血管疾??；COVID-19；SARS-CoV-2；中風。
引言
2019年冠狀病毒?。–OVID-19）是由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的，已被世界衛(wèi)生組織宣布為國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1]。自2019年12月爆發(fā)以來，SARS-CoV-2已在超過235個國家傳播，截至2023年1月25日，已感染232,029,704名患者[2]。COVID-19的特點是影響呼吸系統(tǒng)，產生從輕度上呼吸道表現到肺炎和嚴重急性呼吸窘迫綜合征的各種癥狀[3]。COVID-19越來越多地被認為是一種多系統(tǒng)疾病，累及胃腸道、心臟、皮膚和其他肺外表現[4-8]。
還報道了COVID-19對神經系統(tǒng)的影響，包括中樞神經系統(tǒng)（CNS）和周圍神經系統(tǒng)（PNS）[9]。越來越多的病例系列和隊列研究已經發(fā)表，確定了與COVID-19相關的神經系統(tǒng)癥狀。CNS臨床表現包括頭痛、頭暈、癲癇發(fā)作、意識模糊、譫妄和昏迷。PNS受累可能表現為味覺減退、嗅覺減退、其他顱神經病變或由格林-巴利和重癥監(jiān)護病房獲得性多發(fā)性神經病或肌病引起的全身無力。
在第一個報告COVID-19神經系統(tǒng)表現的病例系列中，據報道腦血管疾病在感染嚴重的COVID-19患者中患病率更高[10]。此后，發(fā)表了多項研究，爭論COVID-19與腦血管疾病之間是否存在因果關系或巧合關系。
在這篇綜述中，我們介紹了腦血管病與COVID-19之間可能存在的病理生理機制，描述了臨床綜合征及其預后，并提供了一個“紅標識”，以提醒臨床醫(yī)生在COVID-19期間及時識別腦血管病。
方法
我們通過MEDLINE和EMBASE系統(tǒng)地檢索了文獻，使用以下關鍵詞及其組合：SARS-CoV-2、COVID-19、腦血管疾病、中風、缺血性中風、顱內出血、蛛網膜下腔出血、腦靜脈血栓形成、腦竇和靜脈血栓形成。我們僅評估已發(fā)表或已被正式接受發(fā)表的同行評審文章。還篩選了檢索到的文章的參考文獻。評估了病例報告、病例系列、社論、評論、病例對照和隊列研究，并提取了相關信息。文獻檢索協(xié)議由三位獨立作者（GT、LP和AHK）執(zhí)行。最后一次文獻檢索于2022年9月1日進行。
結果
（一）腦血管病與COVID-19相關的可能病理生理機制
幾種常見的腦血管危險因素也與嚴重的COVID-19相關，包括心血管疾病、糖尿病、高血壓、吸煙、高齡和中風病史[11]。這就提出了他們的關系是因果關系還是只是重合的問題。最近描述了幾種可能的病理生理機制（圖1）。
圖1.COVID-19腦血管受累的潛在病理生理機制
SARS-CoV-2與血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合，導致受體失活。ACE2失調導致缺血后炎癥級聯反應，導致缺血區(qū)灌注減少，并在缺血性中風（IS）的情況下形成更大的梗死體積。此外，ACE2功能障礙可能隨后導致高血壓峰值和腦血管內皮損傷，導致腦出血（ICH）的發(fā)病機制。病毒相關的心臟損傷，包括心肌缺血和心律失常，如心房顫動，可能導致心臟栓死，隨后導致缺血性中風。COVID-19相關的高凝狀態(tài)可以原位發(fā)生動脈血栓形成和缺血性中風。另一個與高凝狀態(tài)相關的潛在缺血性中風機制是通過右向左分流產生的靜脈血栓的反常栓塞。腦靜脈血栓也可能由高凝狀態(tài)和原位引起血栓形成。
此外，與COVID-19相關的凝血病可能表現為止血功能障礙并易患腦出血，尤其是在進行治療性抗凝治療時。SARS-CoV-2感染引起的細胞因子風暴介導的中樞神經系統(tǒng)內皮炎和血管炎導致血管重塑，分別導致血管閉塞或損傷以及缺血性中風或腦出血。最后，COVID-19期間主要由免疫介導的危重疾病、低氧血癥和全身性低血壓可能誘發(fā)缺氧/缺血性腦病或伴或不伴白質腦病的腦微出血。
1、靶向血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體
已知SARS-CoV-2與ACE2受體結合，導致受體失活并導致血壓調節(jié)功能障礙[12,13]。發(fā)過來，這可能會導致高血壓峰值，這在腦出血（ICH）的發(fā)病機制中可能尤為重要。然而，迄今為止的數據表明，與自發(fā)性腦出血相比，腦出血和COVID-19患者的收縮壓較低[14]。此外，ACE2失調還可能通過血管緊張素2的積累促進缺血后炎癥級聯反應，導致缺血區(qū)灌注減少和梗死體積擴大[15,16]。由ACE2失活引起的腦動脈內皮功能受損也與腦血管事件的發(fā)病機制有關，包括缺血性和出血性中風[17,18]。
2、與COVID-19相關的心血管并發(fā)癥
COVID-19患者的病毒相關心臟損傷與ACE2失調、導致細胞因子風暴的免疫反應失衡、與呼吸功能障礙相關的缺氧和治療不良事件有關[6]。具體而言，SARS-CoV-2感染可能并發(fā)失代償性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗塞和心律失常，包括心房顫動[6,19,20]。上述COVID-19的心臟表現可能導致隨后的心臟栓死和腦梗死。
3、與COVID-19相關的凝血病
由于患者約束固定、脫水、炎癥、纖維蛋白原升高、內皮細胞損傷和血小板活化，與嚴重COVID-19疾病相關的高凝狀態(tài)已發(fā)表各種報告[21-24]。高凝狀態(tài)可能進一步增加發(fā)生腦靜脈血栓形成（CVT）或缺血性中風（IS）的風險[23-25]。與COVID-19相關的血栓形成前狀態(tài)伴隨著高D-二聚體水平、鐵蛋白升高，在某些情況下，可檢測到狼瘡抗凝物、抗心磷脂免疫球蛋白A（IgA）以及抗磷脂IgA和免疫球蛋白M（IgM）自身抗體針對β2-糖蛋白-1[22,26]。另一方面，眾所周知，這種自身抗體出現在許多以深度免疫激活為特征而沒有明顯致病作用的情況下。
SARS-CoV-2感染引起的高凝狀態(tài)也與深靜脈血栓形成的較高發(fā)生率有關[27,28]。右向左分流和通過卵圓孔未閉產生的靜脈血栓的反常栓塞，可能是沒有任何卒中血管危險因素的隱源性腦缺血的年輕患者的病因機制。除心內分流外，右向左分流可能與肺內原因有關，例如肺血管擴張或肺動靜脈畸形。在最近發(fā)表的一項研究中，對機械通氣的COVID-19肺炎患者進行了對比增強經顱多普勒檢查，并在83%的患者中檢測到微氣泡[29]。微泡的檢測歸因于肺血管擴張，這也可以解釋COVID-19患者中出現的不成比例的低氧血癥[29]。
另一方面，與COVID-19相關的凝血病可能表現為止血功能障礙、凝血酶原時間延長和出血障礙，尤其是在嚴重感染的患者中。COVID-19凝血病的特征與彌散性血管內凝血病的特征相似，但并不完全匹配[30]。COVID-19凝血病的特點是D-二聚體顯著升高，但僅有輕度血小板減少和凝血酶原時間輕度延長，極少符合國際血栓與止血學會的彌散性血管內凝血病診斷標準[31,32]。然而，COVID-19中止血的破壞可能會增加繼發(fā)性顱內出血的風險，尤其是在同時進行治療性抗凝治療時。
4、引發(fā)中樞神經系統(tǒng)血管炎和內皮炎
正如最近在尸檢研究中指出的那樣，可以在腦毛細血管內皮中檢測到SARS-CoV-2病毒樣顆粒[33]。這一發(fā)現支持病毒的神經趨向性，并可能暗示SARS-CoV-2對腦血管有直接影響，隨后發(fā)生內皮功能障礙和退化[34]。SARS-CoV-2也與引發(fā)中樞神經系統(tǒng)血管炎有關，可能是通過細胞因子風暴，特別是白細胞介素6介導的炎癥反應[35-38]。這對于病毒感染來說并不新鮮，因為其他病毒（例如水痘帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、細小病毒b19）可能會引發(fā)此類反應[39]。腦血管系統(tǒng)的炎癥可能導致動脈重塑，血管狹窄或擴張、脆弱，隨后分別發(fā)生缺血性或出血性中風?？赡嫘阅X血管收縮綜合征和后部可逆性腦病綜合征可能類似于中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)性血管炎，最近在COVID-19患者中有所描述[40-42]。缺血性中風、腦出血和凸面蛛網膜下腔出血是可逆性腦血管收縮綜合征的常見表現[43]。
5、因COVID-19導致的危重疾病
很大一部分SARS-CoV-2感染患者表現出嚴重的表現，可能需要插管、機械通氣和在重癥監(jiān)護病房長期住院，主要是由于肺部并發(fā)癥。主要由免疫介導的危重疾病引起的低氧血癥和全身性低血壓可能進一步誘發(fā)缺氧/缺血性腦病并導致缺血性中風，主要發(fā)生在分水嶺區(qū)域或表現為皮質層狀壞死[44]。此外，長期低氧血癥和呼吸衰竭與腦微出血和/或腦白質病有關[45]。
（二）與COVID-19相關的腦血管表現
與COVID-19相關的腦血管并發(fā)癥的報告不斷增加。
1、缺血性中風
最近發(fā)表的一項前瞻性跨國研究報告稱，在總共17,799名SARS-CoV-2感染患者中，有123名患者出現急性缺血性中風[46]。這一結果對應于COVID-19住院患者缺血性中風的非加權風險為0.7%。報告因COVID-19入院的缺血性中風風險的其他隊列研究也得出了類似的結果（表1）。這些數據強調COVID-19可能與缺血性中風概率小但不可忽略的風險相關。另一個重要事實是，缺血性中風被報告為26%的COVID-19確診患者的初始表現和住院原因[47]。
表1 隊列研究報告了COVID-19患者在綜合醫(yī)院入院期間的腦血管事件
關于急性中風治療分類中ORG10172試驗的缺血性中風亞型，據報道COVID-19與更高的隱源性中風發(fā)生率相關[47,48,56,60]。根據在紐約一個主要衛(wèi)生系統(tǒng)進行的一項回顧性隊列研究，與由COVID-19陰性患者和來自2019年同期接受治療的患者的歷史對照組[48]。所呈現的隱源性中風的高發(fā)生率可能會進一步警告臨床醫(yī)生原位高凝狀態(tài)內皮炎和隱匿性心臟栓塞或反常栓塞引起的動脈血栓形成，這兩者都需要更深入的研究和考慮治療性抗凝[61-63]。其他研究也包括住院的COVID-19患者，報告缺血性中風患者中隱源性中風的發(fā)生率高達35%[51,52,64]。最后，應該指出的是，不同的COVID-19患者卒中并發(fā)病例系列報告了缺血性中風患者腔隙性梗死的患病率降低（10%）[46,48]。這一觀察結果表明COVID-19與內在小血管疾病之間可能缺乏關聯。然而，由于與大血管閉塞（LVO）中風相比，腔隙性中風通常與較輕的癥狀相關，因此患者可能沒有接受腦部MRI的神經影像學評估和急性腦缺血機制的確定，導致腔隙性中風難以發(fā)現。
關于COVID-19患者缺血性中風發(fā)病率的另一個重要觀察結果是，有報告稱，沒有已知危險因素的年輕患者因大血管閉塞而出現卒中[65]。此外，正如在不同研究中調查的那樣，與COVID-19陰性患者的當代對照和歷史對照相比，患有大血管閉塞的COVID-19患者更年輕[66,67]。在另一個病例系列中，結果表明，在因大血管閉塞而住院的中風患者中，一半以上的SARS-CoV-2檢測呈陽性[67]。據報道，近四分之一因急性缺血性中風而入院的COVID-19患者是由于大血管閉塞[52,68]。大血管閉塞卒中患者并發(fā)COVID-19的說明性病例見圖2。多灶性大血管閉塞是這些患者關注的另一個問題，因為多支血管阻塞在SARS-CoV-2陽性患者中更常見[66,68]。
圖2.COVID-19住院期間右側大腦中動脈急性近端閉塞患者的影像學評估
一名有高血壓和糖尿病病史的65歲，男性，因急性左側偏癱、構音障礙、忽視和右眼偏斜就診。他有輕微的呼吸道癥狀。進行了緊急腦CT和CTA掃描。CTA（圖2A，箭頭）顯示右側大腦中動脈（MCA）急性近端閉塞，并伴有不斷發(fā)展的右側MCA梗塞。CTA 3D重建也證實了右MCA閉塞（圖2B，虛線圓）。當時，D-二聚體水平為2.8ng/ml（正常值<500ng/ml）。由于延遲就診或由于不利的灌注情況導致機械取栓術，該患者不符合靜脈溶栓的條件。隨后進行了腦部MRI，顯示右側MCA區(qū)域擴散受限，證實右側MCA大面積梗死（圖2C）。SARS-CoV-2感染在住院第9天得到確認。在3個月的隨訪中，患者的改良Rankin量表評分為4分，并伴有持續(xù)嚴重的左側偏癱。
COVID-19：冠狀病毒病2019；CT：計算機斷層掃描；CTA：計算機斷層掃描血管造影術；MRI：磁共振成像；SARS-CoV-2：嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2。
在COVID-19限制期間因急性缺血性中風入院的患者中，對急性再灌注治療的實施提出了極大的關注。這變得更加重要，尤其是在上述可能需要機械血栓切除術的大血管閉塞患者中。最初，人們認為患者由于害怕感染COVID-19而不愿意就中風癥狀尋求醫(yī)療幫助，隨后在可用的急性再灌注治療的時間窗之外大量延遲到急診室就診[69,70]。不同的隊列研究評估了COVID-19限制期間中風患者急性期的管理與大流行前同期治療的歷史對照。其中一些強調了封鎖對缺血性中風管理的負面影響，描述了中風入院率的減少、溶栓和/或血栓切除術的總數以及治療時間的顯著增加[71-75]。
然而，美國心臟協(xié)會/美國中風協(xié)會中風委員會領導層迅速響應緊急指導，以滿足解決這些問題和確保提供急性中風治療的需要[70]。推薦了“受保護的代碼中風”，并提供了一個重點框架，目的是在急性中風治療期間進行COVID-19特異性篩查、個人防護裝備和危機資源管理[76]。此外，歐洲神經超聲和腦血流動力學學會發(fā)布了在COVID-19大流行期間對急性中風患者進行神經血管調查的實踐建議，旨在強調超聲作為一種非侵入性、易于重復的床邊腦血管實時檢查的實用性[77]。最后，歐洲中風組織和其他組織向公眾發(fā)表講話，強調盡管有COVID-19限制，但有中風癥狀的患者應盡快尋求醫(yī)療幫助[78]。盡管經歷了前所未有的時期，但希望這些措施將有助于穩(wěn)定中風治療的實施。
2、腦出血
最近發(fā)表的一些病例報告和隊列研究顯示COVID-19患者出現腦實質出血[58,59,79-85]、蛛網膜下腔出血[14,58,59,86]、和硬膜下血腫[59]。一項包含5名患者的回顧性病例系列表明，COVID-19腦出血患者比預期更年輕，并且大多患有腦葉腦出血[85]。本報告中描述的一名患者患有多灶性腦出血，但沒有任何潛在的血管異常[85]。一項回顧性隊列研究也得出了類似的結果，該研究表明0.5%的住院COVID-19患者被診斷為出血性中風，其中凝血障礙是最常見的病因[58]。圖3顯示了在COVID-19患者中發(fā)現的大而深的腦內血腫，具有不規(guī)則的多小葉形狀。
圖3.對COVID-19大面積多葉性腦出血患者的影像學評估
一名有糖尿病和高血壓病史的55歲女性因感染SARS-CoV-2并伴有輕微呼吸道癥狀而在家隔離。12天后，她病情惡化，出現呼吸困難和呼吸衰竭。她被送入加護病房進行機械通氣。在住院的第11天，她在呼吸機上出現呼吸暫停，瞳孔固定、散大。急診腦部CT掃描顯示大量左側腦內出血導致同側側腦室受壓和中線向右偏移（圖A）。血腫呈不規(guī)則、多分葉狀（圖A和B）。沒有確認高血壓尖峰?；颊咴谏窠浌δ軔夯?天后死亡。
然而，在綜合醫(yī)院入院的COVID-19患者中，只有一小部分表現出ICH（表1）。同樣，在神經病房住院的COVID-19患者與非COVID-19患者相比，腦出血事件并沒有明顯增加[87]?；谶@些觀察結果，目前尚不清楚COVID-19是否通過ACE2失活、內皮功能障礙/變性、凝血病或低凝狀態(tài)與腦出血有因果關系，或者更確切地說，COVID-19的繼發(fā)效應（如腎衰竭/肝硬化）是否伴隨治療危重老年人群的抗凝是罪魁禍首。迄今為止，許多報告的腦出血病例的非典型多灶性表明存在某種形式的潛在血管病變，它可能與上述因素協(xié)同作用導致腦出血。迄今為止的一份病理報告證實了COVID-19腦出血患者的潛在內皮損傷，以及內皮和神經細胞退化[34]。
腦微出血也已在重癥COVID-19患者中得到證實，并且可以伴有或不伴有白質腦病[45,88]。大腦微出血在胼胝體和近皮質區(qū)域的非典型位置可能會引起危重患者對SARS-CoV-2感染的懷疑[42]。然而，此前曾在出現呼吸衰竭的危重非COVID-19患者中出現過非常相似的模式[89,90]。這些神經影像學檢查結果與COVID-19患者的神經系統(tǒng)狀況更差和住院時間更長有關，并且可能反映出危重疾病處于更晚期階段[45]。
3、腦靜脈血栓形成
即使接受了抗凝治療，在重癥監(jiān)護病房住院的COVID-19患者中仍可高頻率檢測到靜脈血栓栓塞事件，例如肺栓塞和深靜脈血栓形成[91]。與COVID-19相關的血栓形成風險也可能是導致腦靜脈血栓形成的原因。已經發(fā)表了許多關于COVID-19患者出現腦靜脈血栓形成的病例報告[92-99]。此外，已經描述了具有更多非典型表現的病例，例如皮質或深部腦靜脈血栓形成[100,101]。在17,799名住院的SARS-CoV-2患者中，有6名患者被診斷為腦靜脈血栓形成[46]。頭痛和意識障礙可能使COVID-19和腦靜脈血栓形成的癥狀復雜化，甚至成為其主要癥狀（圖4）。出于這個原因，臨床醫(yī)生應該非常警惕，以便及時診斷腦靜脈血栓形成并發(fā)COVID-19[102]。臨床醫(yī)生還應該能夠區(qū)分COVID-19患者的原發(fā)性腦出血和腦靜脈血栓形成導致的出血性梗死，因為后者需要治療劑量的抗凝治療[103]。最后，累及大腦內靜脈的腦靜脈血栓形成可能難以與急性出血性壞死性腦炎（Weston-Hurst綜合征）區(qū)分開來，后者是另一種COVID-19中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥，可能對稱地影響基底神經節(jié)和丘腦并伴有出血性病變[104]。
圖4.腦靜脈血栓形成COVID-19患者的影像學評估
一名59歲的女性因雷擊樣頭痛就診，隨后出現嚴重的進行性頭痛。她的神經系統(tǒng)檢查顯示雙側視乳頭水腫。在腦部CT掃描中為缺血性枕部損傷（圖A）。腦部MRV顯示左側橫竇和乙狀竇血流不足，證實了腦靜脈竇血栓形成的診斷（圖B）。此外，患者自訴在出現神經系統(tǒng)癥狀前10天曾發(fā)燒、咳嗽和喉嚨痛。胸部CT顯示彌漫性毛玻璃樣混濁（圖C）。陽性SARS-CoV2PCR證實了COVID-19的診斷。
4、COVID-19相關中風診斷的危險信號
及時診斷和治療并發(fā)COVID-19的急性腦血管疾病至關重要，因為并存的中風似乎會對SARS-CoV-2感染患者的預后產生負面影響[50,105]。存在一些臨床和神經影像學特征，可引起對COVID-19相關卒中診斷的懷疑。人工智能的輔助使用可能會加快準確診斷，并且已經在與COVID-19相關的腦損傷領域得到發(fā)展[106]。
COVID-19患者的缺血性中風通常表現為多區(qū)域動脈分布、栓塞模式和出血轉化[64,107-114]。圖5顯示了一名COVID-19患者在沒有血管危險因素的情況下被診斷為栓塞型多區(qū)域動脈梗塞。具有顯著血栓負荷和凝塊破碎傾向的大腦血管閉塞在文獻中有詳細記載[46,65,67,68,108,110,115]。典型地，大血管閉塞可能會影響沒有已知中風危險因素的年輕患者，與較高的院內死亡率相關，并且可能是SARS-CoV-2感染期間導致住院的最初表現[65,67,115,116]。COVID-19引起的高凝狀態(tài)、心源性栓塞或矛盾性栓塞可能是此類中風表現的潛在原因。此外，意想不到的缺血性腦梗塞位置，例如在胼胝體中或后循環(huán)的頻繁受累，與COVID-19相關[117-119]。在COVID-19中風患者中也觀察到缺血性梗死出血轉化的發(fā)生率增加[56,111]。止血功能失調或抗凝劑使用增加是否與出血性轉化的可能性有關，目前尚不清楚。最后，意識水平最近被報告為與嚴重COVID-19相關的風險分層評分的重要組成部分[120]?；煜赡懿粌H是與COVID-19等多系統(tǒng)疾病的嚴重程度相關的重要參數，而且還可能是腦血管疾病存在的基礎。撤機后意識恢復不佳應該提醒臨床醫(yī)生腦血管疾病發(fā)展的可能性，并要求進行適當的神經影像學研究[111]。
圖5.COVID-19患者多區(qū)域缺血性梗死CT表現
一名83歲男性，有高血壓、糖尿病、高脂血癥和既往缺血性卒中病史，無殘留癥狀，因抽吸樣活動和急性呼吸衰竭到急診科就診，可能是誤吸所致。腦部MRI顯示右側大腦中動脈（MCA；圖A）和右側大腦后動脈（PCA；圖B）區(qū)域彌散受限，表明右側MCA和PCA急性缺血性中風。他因意識水平下降、缺氧和氣道保護而在急診室插管，最初住進內科ICU。在就診時和就診后的第二天，進行了鼻咽拭子檢測，結果均為SARS-CoV-2陰性。在初次呈現后10天，第三次鼻咽拭子檢測結果呈陽性，證實感染了SARS-CoV-2。盡管最初出現缺氧和多器官衰竭，但患者系統(tǒng)性好轉，并最終在ICU住院1個月后脫離了呼吸機。然而，神經系統(tǒng)檢查并沒有相應好轉，患者也沒有完全恢復意識水平。出于這個原因，重復進行腦部MRI檢查并發(fā)現急性左MCA（面板C和D）和額外的右MCA（面板D）區(qū)域復發(fā)性缺血性梗塞?；颊咦罱K出院到一家長期護理機構，并在首次就診后約2.5個月過世。
COVID-19患者腦出血可能會使比常規(guī)腦出血預期更年輕，并更復雜化[85]。據報道，凝血功能障礙是腦出血最常見的病因，而COVID-19陰性患者最?；加懈哐獕合嚓P腦出血[58]。凝血障礙反映在D-二聚體水平顯著升高，這可被視為COVID-19相關腦出血的“危險信號”[58]。此外，盡管自發(fā)性腦出血在COVID-19病史陰性的患者中最典型表現為深部出血，但在COVID-19患者中通常報告沒有潛在大血管異常的腦葉和多灶性血腫[58,85]。腦微出血代表了最近描述的COVID-19患者的神經影像學發(fā)現，這與危重疾病有關[45,88]。此外，在紐約市最近的病例系列中，一直有報道稱COVID-19患者在出現出血性中風之前進行了抗凝治療[75]。
沒有其他高凝狀態(tài)危險因素的患者發(fā)生腦靜脈血栓形成應提醒臨床醫(yī)生注意SARS-CoV-2感染的可能性，尤其是在D-二聚體水平過高（＞2.0ng/ml）的情況下。持續(xù)頭痛和意識改變伴有意識錯亂和/或激動，再加上高水平的D-二聚體，可能是＞并發(fā)癥的提示，應及時診斷和抗凝[103]。
5、與COVID-19相關的腦血管事件的預后
關于COVID-19腦血管事件患者長期預后的數據很少。大多數研究報告出院時的臨床結果。在一項單中心研究中，結果表明陽性患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分較高，出院時實現功能獨立的可能性較小[87]。此外，與當代SARS-CoV-2陰性中風患者相比，COVID-19中風患者的死亡率更高[87]。與COVID-19陰性患者相比，調查COVID-19患者腦血管病的其他隊列研究也證實了類似的結果（表2）。一項多國隊列研究也報告了缺血性和出血性COVID-19中風患者的高死亡率[56]。此外，在同一項研究中，顯示17.4%的COVID-19缺血性腦梗死患者患有梗塞出血性轉化[56]。
表2 與COVID-19陰性患者相比，隊列研究報告了COVID-19腦血管病患者出院時的臨床結果
C：當代；COVID-19：冠狀病毒病2019；H：歷史的；IQR：四分位數間距；mRS：改良Rankin量表；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。
無論SARS-CoV-2陽性，COVID-19大流行和隨后施加的限制對一般中風患者的死亡率和功能結果都有負面影響。與COVID-19之前的歷史對照相比，在評估COVID-19大流行期間入院的中風患者的不同隊列研究中，報告了更高的死亡率和更差的出院功能結果[60,64,71,72,122-125]。這些令人擔憂的結果可能歸因于中風患者就診延遲和隨后的再通治療率較低。此外，在COVID-19大流行期間，中風患者的急性管理需要更長的住院時間[60,64,71,72,122]。中風患者的嚴重神經功能障礙、有限的醫(yī)療和實驗室資源、醫(yī)務人員從中風病房到COVID-19指定病房的分配和轉移可能解釋了延長住院時間的必要性。
除了觀察到SARS-CoV-2是中風患者死亡的危險因素外，還有研究表明，與沒有中風的患者相比，在感染期間經歷急性缺血性腦梗死的COVID-19患者的存活率顯著降低[50,105]。此外，既往中風史是導致COVID-19患者重癥、需要通氣和死亡的重癥肺炎的獨立危險因素[126,127]。
在腦出血患者中，COVID-19與預后呈負相關。與當代和歷史上腦出血陰性對照相比，COVID-19患者的死亡率更高[58]。在另一個隊列中，所有COVID-19腦部MRI出血性病變患者都患有急性呼吸窘迫綜合征，并在重癥監(jiān)護病房住院[88]。共有20%的出血性病變患者在住院期間死亡，而其他非出血性病變的COVID-19患者死亡率為6%[88]。
6、COVID-19大流行對中風管理的影響
COVID-19大流行和施加的限制嚴重影響了中風管理[9,69]。自疫情爆發(fā)的第一周以來，文獻報道中風入院人數下降[128,129]。有短暫或輕微中風癥狀的患者由于害怕感染病毒而更有可能避免尋求醫(yī)療幫助[130]。此外，根據北美和歐洲最近的報告，包括靜脈溶栓和機械血栓切除術在內的急性再灌注療法的可用性受到限制[71-75]。給藥時，治療時間指標會延長，從而對治療的有效性產生負面影響[131]。據報道，更耗時的多參數中風神經影像學技術的性能也有所下降，這反過來又阻礙了對符合條件的患者進行急性再灌注治療的認識[132]。
為了在COVID-19施加的限制期間安全地實施急性中風管理，已經提出了“中風保護準則”[76]。當中風患者到急診室就診時，臨床醫(yī)生應特別詢問與COVID-19感染相符的體征和癥狀，例如發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、嗅覺減退或味覺減退等病史[133]。有關COVID-19的病史采集不應僅限于中風患者，還應包括患者的密切接觸者。體溫檢查可用作患者就診時的初始、可行且廉價的篩查工具。根據當地的COVID-19規(guī)程，如果COVID-19病史呈陽性或確認發(fā)燒，則應檢測鼻咽拭子是否有SARS-CoV-2，如果陰性且臨床高度懷疑則重復檢測?？梢栽诜衷\時使用具有高靈敏度和特異性的快速抗原檢測。但是，在急性中風的情況下，不應延誤管理，應通過最少數量的醫(yī)務人員和適當的感染控制措施將患者視為COVID-19疑似患者，以最大程度地減少暴露[134]。
當有指征時，推注替奈普酶靜脈溶栓可被視為阿替普酶推注和1小時輸注的替代方案，以減少急性治療持續(xù)時間和工作人員暴露[135]。此外，應由最少數量的醫(yī)務人員執(zhí)行機械取栓操作，這些醫(yī)務人員應具有安全穿脫個人防護設備的經驗。如果可能，如果患者情況穩(wěn)定，應考慮將清醒鎮(zhèn)靜下的機械血栓切除術作為一線治療[136]。如果需要全身麻醉和氣管插管，則必須格外小心，因為后者是一種產生氣溶膠和空氣的過程。理想情況下，患者的插管、機械通氣和拔管應在負壓室進行[136]。最后，急性卒中護理應由經驗豐富的卒中團隊提供，并且不應因COVID-19的特定需求而將相關專業(yè)人員重新部署到其他醫(yī)院科室[137]。
在進一步住院期間，經顱超聲可用于監(jiān)測接受再通治療的缺血性腦梗死患者的顱內血管通暢性，因為它是一種可行的床邊檢查，并且可以限制患者的運輸[77]。如果需要進一步的神經影像學檢查，可以進行腦部MRI以鑒別診斷具有神經系統(tǒng)表現的COVID-19患者[138]。此外，關于亞急性期的二級預防治療，COVID-19卒中患者需要進行預防性抗凝治療[139，140]。最后，應控制可能的潛在機制和惡化因素，如缺氧、凝血障礙和電解質失衡，如果需要，應在卒中住院期間支持心功能。
至于長期管理和功能改善，COVID-19中風患者不僅需要中風康復，還需要與嚴重COVID-19感染相關的長期后果。多學科中風康復團隊需要適應這兩種需求。為受影響最嚴重的患者啟動和維持住院康復計劃非常重要[141]。通過電子通信技術進行的遠程康復對于較輕的病例及其護理人員來說可能是一種可行的操作，可以限制不必要的交通和密切接觸，并提供針對SARS-CoV-2傳播的保護[142,143]。最后，還應保持心理健康。中風患者可能經常會感到抑郁和焦慮，而焦慮本身可能是急性中風的額外觸發(fā)因素[144,145]。在COVID-19大流行期間，心理支持變得更加重要，因為自我隔離、保持身體距離、強加的限制以及對感染病毒的恐懼可能會帶來額外的情感威脅[146]。
討論
SARS-CoV-2與中風之間的因果關系與偶然關系可能仍有爭議。本綜述介紹了COVID-19與腦血管疾病之間關聯的潛在機制。ACE2受體失調、免疫反應過度、凝血功能障礙、心臟并發(fā)癥、危重癥可導致SARS-CoV-2感染期間出現不同的腦血管疾病表現。然而，COVID-19患者的中風發(fā)病率似乎低于武漢疫情最初報告的發(fā)病率（5-6%）（0.5-1.5%）[10,46-48]。造成這種差異的部分原因可能是，在大流行的最初幾周內，并未將預防性抗凝治療作為每位COVID-19患者的標準治療。
應根據所提出的審查總結幾個關鍵方面。大血管閉塞引起的隱源性缺血似乎是急性腦缺血最常見的表現，而腔隙性中風很少導致SARS-CoV-2感染復雜化。原位凝血障礙動脈血栓形成、右向左分流引起的反常栓塞和隱匿性陣發(fā)性心房顫動應根據指示進行仔細檢查?？赡芘c抗凝治療的開始暫時相關的腦葉或皮質下腦出血似乎是COVID-19最普遍的出血性中樞神經系統(tǒng)表現。腦靜脈血栓形成也可能表現為腦靜脈梗死的出血性轉化，應納入COVID-19患者出血性病變的鑒別診斷。重要的是，腦靜脈血栓形成可能很少（≈0.5%）代表潛在高凝狀態(tài)患者COVID-19的初始表現。
合并腦血管疾病的COVID-19患者的不良后果要求醫(yī)生保持警惕，以便及時診斷并迅速提供可用的急性卒中療法。一些臨床和神經影像學特征可用作危險信號以促進診斷。患者年齡較小、沒有已知的卒中危險因素、機械通氣脫機困難、D-二聚體水平高、自發(fā)性延長國際標準化比值（INR）/部分凝血活酶時間（PTT）、多區(qū)域急性梗死、意外卒中位置（例如胼胝體壓部）和大血管閉塞應該提醒臨床醫(yī)生注意中風和SARS-CoV-2感染的共存。盡管COVID-19施加了限制，應通過對患者和醫(yī)務人員均安全的途徑，按照指示提供緊急治療。遠程神經病學和遠程成像訪問可以最大限度地減少血管神經科醫(yī)生在SARS-CoV-2感染患者管理過程中的暴露，應在可行時使用[147,148]。
應該承認本綜述的局限性。首先，這是對文獻的敘述性回顧，旨在討論COVID-19與中風之間的關聯。本綜述中包含的隊列研究和病例系列在中風診斷檢查、急性處理、研究人群以及當代對照與歷史對照的使用方面存在高度異質性。此外，我們沒有審查已提交但未被國際醫(yī)學期刊接受的研究。理想情況下，可以對納入的隊列研究進行最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，調查COVID-19患者腦血管疾病的發(fā)病率、治療和結果，并為COVID-19中風診斷和管理提供未來治療方向。
結論
在SARS-CoV-2感染期間，神經系統(tǒng)表現并不少見。其中，最初報道的腦血管病在一個小型中國人群中的發(fā)病率達到驚人的6%[10]。然而，最近對國際更大數據集的研究報告說，感染患者中風的風險較小但不可忽略（0.5–1.5%）[46-48]。這種較小的風險是否可以歸因于每個住院患者的標準預防性抗凝治療尚不清楚。ACE2受體失調、炎癥、凝血功能障礙、COVID-19相關的心臟累及隨后的心臟栓塞，以及危重疾病都可能是發(fā)生缺血性腦梗死、出血性卒中和腦靜脈血栓形成的發(fā)病機制。據報道，COVID-19相關卒中患者住院時間較長，出院時功能預后較差，住院死亡率較高。因此，應強調及時診斷腦卒中和進行高質量的急性腦卒中治療重要性。一些臨床特征，如年輕患者和缺乏已知的中風危險因素，以及神經成像（多域腦缺血栓塞模式由于潛在大血管閉塞）和實驗室（過度升高D-二聚體水平和自發(fā)延長INR/ PTT住院）警告可以進一步幫助臨床醫(yī)生診斷腦血管疾病SARS-CoV-2感染。
參考文獻（略）
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