作者：徐俊榮，宋瑛
林奇綜合征指的是那些具有錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)突變導(dǎo)致易患結(jié)直腸癌和其他惡性腫瘤的個(gè)體，包括那些已經(jīng)患有腫瘤和尚未發(fā)生腫瘤的人。林奇綜合征是最常見的一種遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，占結(jié)直腸癌的2％一5%。該綜合征曾被命名為遺傳性非腺瘤性結(jié)直腸癌(HNPcc)，以強(qiáng)調(diào)其遺傳性和有別于家族性腺瘤病。由于HNPCC這個(gè)命名強(qiáng)調(diào)的是這類患者易患結(jié)直腸癌，而忽略了其腸外腫瘤的高發(fā)，許多學(xué)者和機(jī)構(gòu)認(rèn)為現(xiàn)在應(yīng)該廢棄HNPcc，再度應(yīng)用林奇綜合征這個(gè)命名。本文就林奇綜合征的診治做一綜述。蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科周秀敏
l發(fā)病機(jī)制
雖然環(huán)境因素在結(jié)直腸癌的發(fā)病中起到主要的作用，但是仍然有15％一30％的結(jié)直腸癌的發(fā)病與遺傳基因有關(guān)。林奇綜合征是一種由MMR基因種系突變引起的常染色體顯性遺傳病，人類MMR基因除了檢驗(yàn)和校正復(fù)制期間發(fā)生在微衛(wèi)星樣重復(fù)DNA序列上小的插入和丟失之外，還防止解旋的DNA序列重新結(jié)合。MMR基因突變破壞了MMR蛋白的功能，引起重復(fù)DNA序列的產(chǎn)生及DNA修復(fù)錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致患者DNA出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellites instability，MSI)。MsI導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活，從而誘發(fā)癌變。林奇綜合征患者M(jìn)MR功能喪失后基因突變率升高，完成突變積累的時(shí)間縮短，因此由腺瘤發(fā)展至腺癌所需時(shí)間較短H1。正常人由腺瘤發(fā)展至腺癌需時(shí)8—10年，而林奇綜合征患者僅需2～3年左右。4種與林奇綜合征發(fā)生密切相關(guān)的MMR基因?yàn)镸LHl、MsH2、MSH6及PMS2。大多數(shù)林奇綜合征家族(85％一90％)檢測到的是MLHl和MSH2突變，剩余的10％一15％的家族存在MsH6的突變，少數(shù)存在PMS2的突變。
2臨床特征
林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，患者的臨床特征是發(fā)病年齡較早的結(jié)直腸腫瘤以及發(fā)生其他腫瘤的危險(xiǎn)性增加，包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道腫瘤、肝膽腫瘤、胰腺癌和小腸癌。這類患者發(fā)生結(jié)直腸癌的平均年齡為45歲，明顯低于正常人群發(fā)生結(jié)直腸癌的平均年齡(60歲)。林奇綜合征患者的結(jié)腸癌好發(fā)于近端結(jié)腸，70％一85％的腫瘤位于結(jié)腸脾區(qū)附近。這些腫瘤有其特異性的組織病理學(xué)特征，比如黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、髓樣生長的癌、低分化癌、Crohn’s病樣的反應(yīng)以及腫瘤區(qū)域過多的淋巴細(xì)胞浸潤。林奇綜合征患者在其一生中很容易發(fā)生多處原發(fā)腫瘤，54％一6l％的患者會(huì)發(fā)生第二種原發(fā)腫瘤，15％～23％的患者會(huì)發(fā)生三種或更多的原發(fā)腫瘤。如果林奇綜合征患者在發(fā)現(xiàn)第一處大腸癌時(shí)未進(jìn)行結(jié)腸次全切除術(shù)或全切術(shù)，那么其在10年內(nèi)發(fā)生另一處原發(fā)性大腸癌的幾率大概為25％一30％。雖然這類患者容易出現(xiàn)多發(fā)原位大腸癌，但是其生存率卻明顯高于其他的結(jié)直腸癌患者。
子宮內(nèi)膜癌是女性林奇綜合征患者最常見的腸道外腫瘤，有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)女性林奇綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率大于或等于其發(fā)生結(jié)直腸癌的幾率一。大量的證據(jù)顯示林奇綜合征患者的親屬在70歲以前患結(jié)直腸癌的可能是女性為35％，男性45％。其親屬在70歲以前患其他腫瘤(包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌和腦瘤)的可能是女性為22％，男性34％。
3診斷
為了篩查可疑為林奇綜合征的家族成員進(jìn)行相關(guān)的基因檢測，學(xué)者們制訂了一系列的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1991年HNPCC國際合作組(Intemational collaborative Group 0n HNPCc，IcGHNPcC)建立的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)是基于家族史來診斷的，認(rèn)為符合以下幾條可診斷為HNPCc：(1)家族中至少有3例或3例以上的大腸癌病人；(2)其中至少有l(wèi)例病人為其他兩例的一級(jí)親屬；(3)家族中至少在連續(xù)兩代發(fā)生大腸癌；(4)家族中至少有l(wèi)例患者的發(fā)病年齡低于50歲；(5)排除家族性息肉病。由于此標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，且不包括大腸外腫瘤的特征，因而會(huì)導(dǎo)致大量病例的漏診。因此，于1999年進(jìn)行了修訂，稱為阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，將與HNPCC相關(guān)的腸外腫瘤納入了診斷標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)HNPCC高?；颊叽_定哪些應(yīng)該進(jìn)行MMR蛋白的免疫組織化學(xué)檢測或MsI的檢測，尤其是那些不符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)的患者是否應(yīng)該進(jìn)行基因檢測的問題，1996年美國國家癌癥研究院(National Cancer Institute，NcI)提出了貝斯特標(biāo)準(zhǔn)，2004年又進(jìn)行了修訂。修訂的貝斯特標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為符合以下條件者應(yīng)該考慮為林奇綜合征：(1)50歲以前確診為結(jié)直腸癌患者；(2)發(fā)
現(xiàn)同時(shí)性和異時(shí)性的多原發(fā)結(jié)直腸癌或者是與林奇綜合征相關(guān)的腫瘤患者，不論發(fā)病年齡；(3)在<60歲的結(jié)直腸癌患者的癌組織病理檢測中觀察到MsI—H(micmsatellite instabilityh-high)表型；(4)結(jié)直腸癌患者有一個(gè)一級(jí)親屬診斷出林奇綜合征相關(guān)腫瘤(其中l(wèi)例確診年齡<50歲)；(5)2例或更多的一級(jí)親屬或二級(jí)親屬確診有林奇綜合征相關(guān)腫瘤(不論發(fā)病年齡)。阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于林奇綜合征診斷的敏感性較低(28％～45％)，而特異性較高(99％)；而貝斯特標(biāo)準(zhǔn)敏感性較高(73％一9l％)而特異性較低(77％一82％)，這兩種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷林奇綜合征均缺乏可靠性。vasen等分析了六項(xiàng)研究的結(jié)果，顯示阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)檢測mmr突變的敏感性為40％，修訂的貝斯特標(biāo)準(zhǔn)檢測突變的敏感性為90％，這意味著如果單純使用修訂的貝斯特標(biāo)準(zhǔn)來識(shí)別林奇綜合征，大約有10％的突變基因攜帶者會(huì)被漏診。因此許多研究機(jī)構(gòu)建議不把家族史作為從結(jié)直腸癌患者中篩查林奇綜合征的首選方法。因?yàn)楂@得可靠的家族史非常困難，并且以家族史為基礎(chǔ)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)總的敏感性和特異性均較低。有學(xué)者認(rèn)為下列幾種情況應(yīng)該考慮診斷林奇綜合征：家族史、分子腫瘤特征(存在msi表型)及基因檢測的陽性結(jié)果。符合阿姆斯持丹標(biāo)準(zhǔn)的陽性家族史并且腫瘤分析顯示MsI也足以確診林奇綜合征。目前公認(rèn)的最準(zhǔn)確最可靠的診斷林奇綜合征的方法是MMR基因檢測的陽性結(jié)果，但由于檢測費(fèi)用非常昂貴，因此在進(jìn)行基因檢測前應(yīng)該進(jìn)行初步篩查。林奇綜合征相關(guān)的初步篩查性檢測包括MsI檢測、免疫組化(IHC)檢測以及BRAF基因突變檢測。診斷性檢測則包括對(duì)先證者的特異性MMR基因的DNA測序、MMR基因缺失的多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)。美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)支持的基因組技術(shù)實(shí)踐與預(yù)防應(yīng)用評(píng)價(jià)工作組(EWG)評(píng)價(jià)了上述檢測的臨床可靠性，結(jié)果顯示，在MLHl或MSH2突變者中，MsI檢測的敏感性為80％一91％，特異性為90％；在MSH6或PMS2突變者中，MSI檢測的敏感性和特異性分別為55％一77％和90％；lHC檢測的敏感性和特異性分83％和89％。BRAF V600E突變的檢測應(yīng)用于IHC提示MLHl蛋白表達(dá)缺失的患者，這種檢測與MLHl啟動(dòng)子區(qū)域異常甲基化有關(guān)，BRAF V600E突變?yōu)殛栃缘幕颊呔蛻?yīng)該排除林奇綜合征。用免疫組化的方法檢測腫瘤組織中MMR蛋白的缺失是一種簡單有效的篩查手段。因?yàn)檫@種方法無需提取DNA，直接從腫瘤組織的石蠟標(biāo)本中就可檢測，不僅價(jià)格便宜，而且可以迅速地拿到檢測結(jié)果。IHc的方法檢測腫瘤組織中MMR蛋白可以用于作為MSl分析的替代方法作為初步篩查，或者是在MSl檢測之后找出缺失的MMR蛋白。用IHC方法作為首選的檢測MMR突變的方法．最好是選用大腸腫瘤組織來進(jìn)行IHC檢測，如果無法得到大腸腫瘤組織，也可以應(yīng)用其他腫瘤組織，比如子宮內(nèi)膜癌或腺瘤樣息肉組織進(jìn)行檢測。以往的研究認(rèn)為，應(yīng)用同樣的方法，這些組織lHC檢測的陽性率較低。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本上應(yīng)用IHC方法同時(shí)檢測4種MMR蛋白對(duì)于Msl．H表型的敏感性為9l％，特異性為83％，與應(yīng)用大腸癌組織進(jìn)行檢測的敏感性和特異性相當(dāng)。雖然阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)不再用于診斷林奇綜合征，但是仍被用于診斷另一類可能存在遺傳的結(jié)直腸癌。Lindor及其他的學(xué)者將那些符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)但腫瘤分析無MMR突變的患者命名為家族性結(jié)直腸癌X型，這個(gè)命名已得到眾多學(xué)者的認(rèn)可。
4篩查
所有的研究均顯示對(duì)于林奇綜合征患者進(jìn)行篩查可以早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌，尤其是那些已知為突變基因攜帶者但并未發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤的林奇綜合征患者，篩查就更為重要。最佳的篩查方式為定期的腸鏡檢查。Stupan等對(duì)林奇綜合征患者進(jìn)行的腸鏡篩查研究發(fā)現(xiàn)，ll％(14／129)的篩查組及27％(13“9)非篩查組患者發(fā)生了結(jié)直腸癌(P=O．019)，2％(3／129)的篩查組患者因結(jié)直腸癌死亡，而12％(6／49)非篩查組患者因結(jié)直腸癌死亡，此研究提示腸鏡篩查不僅能夠減少大腸癌的發(fā)生，而且可以顯著降低發(fā)現(xiàn)有突變基因的林奇綜合征患者的大腸癌相關(guān)的死亡率。其他的大樣本研究也支持此觀點(diǎn)¨釓…。根據(jù)這類患者大腸癌的發(fā)病年齡以及從腺瘤發(fā)展成腸癌的時(shí)間特點(diǎn)，結(jié)腸鏡篩查建議開始于20—25歲，每l一2年進(jìn)行一次。由于MsH6基因突變者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性較低，建議從30歲開始結(jié)腸鏡篩查。對(duì)于女性林奇綜合征的患者，進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌的篩查至關(guān)重要。篩查方法包括經(jīng)陰道超聲和子宮內(nèi)膜活檢，應(yīng)該從30—35歲開始，每I～2年進(jìn)行一次。林奇綜合征患者如果家族中有胃癌史，應(yīng)該從30—35歲開始，每l一2年進(jìn)行1次胃鏡檢查。如果家族中無胃癌史，則無需進(jìn)行胃鏡檢查。對(duì)于其他腸外腫瘤進(jìn)行篩查的利弊尚無定論。
5治療
林奇綜合征的患者一生中患大腸癌的可能性約為60％～80％。而且此類患者多表現(xiàn)為同時(shí)性或異時(shí)性的大腸癌。有文獻(xiàn)報(bào)道這類患者10年內(nèi)40％會(huì)發(fā)生第二處的原發(fā)大腸癌嵋。。因此有些學(xué)者建議，對(duì)于那些診斷為結(jié)腸癌的林奇綜合征患者，由結(jié)腸次全切除或全結(jié)腸切除手術(shù)替代傳統(tǒng)的局部切除手術(shù)。Vasen等建議對(duì)于那些有突變基因攜帶者的林奇綜合征患者如果存在反復(fù)發(fā)作的有高度不典型增生的腺瘤或者是內(nèi)鏡下無法切除的腺瘤也應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性的次全結(jié)腸切除術(shù)及空腸直腸吻合術(shù)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于發(fā)病年齡低于47歲的大腸癌患者進(jìn)行結(jié)腸次全切除術(shù)，可以使其生命預(yù)期值增加l一2歲。另一些學(xué)者則認(rèn)為僅僅做局部切除手術(shù)就可以，只要術(shù)后加強(qiáng)結(jié)腸鏡的篩查也可同樣達(dá)到預(yù)防目的，并且能減輕患者的痛苦。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為由于女性患者發(fā)生婦科惡性腫瘤的可能性較大，如無生育要求或已絕經(jīng)者，建議同時(shí)行子宮及雙附件切除。子宮和雙側(cè)附件切除可有效地降低其發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)，但仍未被推薦為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。
對(duì)于已發(fā)現(xiàn)腫瘤的林奇綜合征，除了手術(shù)切除腫瘤外，還應(yīng)該進(jìn)行化療。雖然少數(shù)研究建議MsI-H的患者對(duì)5氟尿嘧啶有耐藥性，而對(duì)于irinotecan敏感，但目前對(duì)這類患者應(yīng)用何種化療藥效果更好尚無定論。對(duì)于林奇綜合征的研究國外已進(jìn)行了多年，但在
我國仍處于起步階段。為何林奇綜合征的發(fā)生率較高但預(yù)后卻良好，如何對(duì)其進(jìn)行化學(xué)性預(yù)防等問題尚未得到解決。重視在大腸癌患者中進(jìn)行林奇綜合征的篩查，對(duì)于提高大腸癌的早期診斷率和治愈率具有重要意義。
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