第六節(jié) 肝功能不全患者用藥
肝臟是許多藥物代謝的主要場所，當(dāng)肝功能不全時(shí)，藥物代謝必然受到影響，藥物生物轉(zhuǎn)化減慢，血中游離型藥物增多，從而影響藥物的效應(yīng)并增加毒性。因此必須減少用藥劑量及用藥次數(shù)，特別是給予肝毒性的藥物時(shí)更需慎重，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥。
一、肝功能不全時(shí)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)
（一）肝功能不全時(shí)的藥動(dòng)學(xué)
一般來說，不同程度的肝功能損害時(shí)，藥動(dòng)學(xué)均有不同程度的改變。主要的改變是藥物的吸收、體內(nèi)分布及代謝清除。
1.對藥物吸收的影響 肝臟疾病時(shí)，可出現(xiàn)肝內(nèi)血流阻力增加，門靜脈高壓，肝內(nèi)外的門體分流以及肝實(shí)質(zhì)損害，肝臟內(nèi)在清除率下降。內(nèi)源性的縮血管活性物質(zhì)在肝內(nèi)滅活減少，影響高攝取藥即流速限定藥物的攝取比率，藥物不能有效地經(jīng)過肝臟的首關(guān)效應(yīng)，使主要在肝臟內(nèi)代謝清除的藥物生物利用度提高，同時(shí)體內(nèi)血藥濃度明顯增高而影響藥物的作用，而藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能升高。
2.對藥物在體內(nèi)分布的影響藥物在體內(nèi)的分布主要通過與血漿蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的血漿蛋白結(jié)合率主要與血漿蛋白濃度減少程度密切相關(guān)，血漿中與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α-糖蛋白。酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合，堿性藥物主要與脂蛋白和酸性糖蛋白結(jié)合。在肝臟疾病時(shí)，肝臟的蛋白合成功能減退，血漿中白蛋白濃度下降，使藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，血中結(jié)合型藥物減少，而游離型藥物增加，雖然血藥濃度測定可能在正常范圍，但具有活性的游離型藥物濃度增加，使該藥物的作用加強(qiáng)，同時(shí)不良反應(yīng)也可能相應(yīng)增加，尤其對于蛋白結(jié)合率高的藥物，其影響更為顯著。
肝臟疾病患者血中膽汁酸、膽紅素的含量升高時(shí)藥物競爭性與蛋白質(zhì)結(jié)合，結(jié)果使藥物的蛋白結(jié)合率下降，血漿中游離型的藥物濃度升高。
3.對藥物代謝的影響 肝臟是藥物代謝最重要的器官。
A:在肝臟疾病時(shí)，肝細(xì)胞的數(shù)量減少，肝細(xì)胞功能受損，肝細(xì)胞內(nèi)的多數(shù)藥物酶活性降低，特別是細(xì)胞色素P450酶系的活性和數(shù)量均可有不同程度的減少，使主要通過肝臟代謝清除的藥物的代謝速度和程度降低，清除半衰期延長，血藥濃度增高，長期用藥還可引起蓄積性中毒。
B：對于某些肝臟高攝取的藥物，如阿司匹林、普萘洛爾等，在肝臟攝取后由于生物轉(zhuǎn)化速率降低，口服藥物后大量原型藥通過肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，血藥濃度上升，生物利用度增強(qiáng)。
C：某些需要在體內(nèi)代謝后才具有藥理活性的前體藥如可待因、依那普利、環(huán)磷酰胺等則由于肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能減弱，這些藥物的活性代謝產(chǎn)物的生成減少，使其藥理效應(yīng)也降低。
因此，對于肝功能損害的患者，在臨床用藥時(shí)應(yīng)該根據(jù)肝功能損害的程度以及藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)調(diào)整藥物的劑量。一般來說，對于肝功能損害較輕者，靜脈或短期口服給予安全范圍較大的藥物，可不調(diào)整劑量或?qū)⑺幬飫┝肯抡{(diào)20%，對于肝功能損害較重者，給予主要在肝臟代謝且需長期用藥、安全范圍較大的藥物，藥物劑量應(yīng)下調(diào)30%，以保證臨床用藥的安全性。
（二）肝功能損害時(shí)的藥效學(xué)改變
慢性肝功能損害的患者由于肝功能損害而影響藥物的吸收、分布、血漿蛋白結(jié)合率、藥酶數(shù)量和活性以及排泄，結(jié)果導(dǎo)致藥物作用和藥理效應(yīng)發(fā)生改變。也就是說，在慢性肝功能損害時(shí)，由于藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，藥物的藥理效應(yīng)可表現(xiàn)為增強(qiáng)或減弱。慢性肝病時(shí)，血漿白蛋白合成減少，藥物的蛋白結(jié)合率下降，在應(yīng)用治療范圍的藥物劑量時(shí)，游離血藥濃度相對升高，不僅使其藥理效應(yīng)增強(qiáng)，也可能使不良反應(yīng)的發(fā)生率相應(yīng)增加。例如臨床上在慢性肝病患者中給予巴比妥類藥物往往誘發(fā)肝性腦病，即與肝功能損害時(shí)藥效學(xué)的改變有關(guān)。
二、肝功能不全患者用藥原則（專業(yè)常識(shí)）
1.明確診斷，合理選藥。
2.避免或減少使用對肝臟毒性大的藥物。
3.注意藥物相互作用，特別應(yīng)避免與肝毒性的藥物合用。
4.肝功能不全而腎功能正常的病人可選用對肝毒性小，并且從腎臟排泄的藥物。
5.初始劑量宜小，必要時(shí)進(jìn)行TDM，做到給藥方案個(gè)體化。
6.定期監(jiān)測肝功能，及時(shí)調(diào)整治療方案。
三、肝病患者慎用的藥物
有些藥物對肝有損害，正常人用藥時(shí)要注意。有肝功能不全的患者尤其要謹(jǐn)慎，防止發(fā)生藥源性肝損傷。
四、肝功能不全者給藥方案調(diào)整（大綱新加）
肝功能不全時(shí)根據(jù)肝功能減退時(shí)，對有關(guān)藥物藥動(dòng)學(xué)影響和發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性可將藥物分為以下4類，作為給藥方案的調(diào)整時(shí)參考。
1.由肝臟清除，但并無明顯毒性反應(yīng)的藥物須謹(jǐn)慎使用，必要時(shí)減量給藥。
2.要經(jīng)肝或相當(dāng)藥量經(jīng)肝清除，肝功能減退時(shí)其清除或代謝物形成減少，可致明顯毒性反應(yīng)的藥物，這類藥在有肝病時(shí)盡可能避免使用。
3.肝腎兩種途徑清除的藥物在嚴(yán)重肝功能減退時(shí)血藥濃度升高，加之此類病人常伴功能性腎功能不全，可使血藥濃度更明顯升高，故須減量應(yīng)用。
4.要經(jīng)腎排泄的藥物 在肝功能障礙時(shí)，一般無須調(diào)整劑量。但這類藥物中的腎毒性明顯的藥物，在用于嚴(yán)重肝功能減退者時(shí)，仍需謹(jǐn)慎或減量，以防肝腎綜合征的發(fā)生。
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