謠言不一定止于智者
但是一定
流傳于智障
在疫情瘋狂肆虐時(shí)，目前依舊沒有針對(duì)病毒本身的特異性治療方案，早日研發(fā)出有效的治療藥物是社會(huì)各界的共同心愿。那么，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎的特效藥，究竟還有多遠(yuǎn)呢？
撰文：石偉林
來源：干細(xì)胞者說
認(rèn)識(shí)冠狀病毒
我們所熟知的非典型性肺炎（SARS）的病毒病原體SARS-CoV和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體MERS-CoV，同樣也屬于冠狀病毒家族的成員。
冠狀病毒（圖片來源：百度圖片）
目前針對(duì)冠狀病毒的作用機(jī)理開發(fā)藥物，主要有兩個(gè)大的方向：
第一道關(guān)卡：阻止病毒進(jìn)入和膜融合
冠狀病毒外殼上有一個(gè)叫做突出蛋白S (Spike protein，以下簡稱 S 蛋白)的東西，可以通過ACE2(血管緊張素酶2）和TMPRSS 2(跨膜絲氨酸蛋白酶)這兩個(gè)酶來進(jìn)入細(xì)胞。除此以外，繞過兩個(gè)門衛(wèi)，冠狀病毒還需要打開細(xì)胞膜才能進(jìn)入細(xì)胞，而HR1（S2七肽重復(fù)序列復(fù)序列，heptad repeat 1）是其中的關(guān)鍵成員，EK1可以抑制HR1的結(jié)構(gòu)域來阻止HR1介導(dǎo)的膜融合繼而進(jìn)行復(fù)制。
當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，復(fù)制并裝配完成后，會(huì)被ACE2連在細(xì)胞膜上，此時(shí)病毒需要通過ADAM17（跨膜蛋白酶）來把ACE2剪斷，如此病毒才能繼續(xù)下一輪的侵襲。
用通俗的話來講，首先，病毒要入侵細(xì)胞，細(xì)胞膜就是第一道關(guān)卡。如果我們守好這個(gè)關(guān)卡，病毒自然無法入侵。如何守好這個(gè)“病毒進(jìn)入細(xì)胞膜”這個(gè)關(guān)卡，有兩點(diǎn)：1)不要讓病毒打開細(xì)胞膜。2）不要讓病毒融合細(xì)胞膜。這便是我們藥物開發(fā)的方向。
那么如何開發(fā)呢？基于以上機(jī)理，我們有以下幾個(gè)靶點(diǎn)：
第一種方式，通過ACE2的抑制劑或者類似物來阻止S蛋白和ACE2結(jié)合，可能的潛在藥物（如ACE2的結(jié)合劑氨溴索，也即沐舒坦（Ambroxol））。
第二種方式，通過TMPRSS2的抑制劑，來阻止S蛋白和ACE2結(jié)合，可能的潛在藥物（TMPRSS2抑制劑卡莫司它（Camostat））。
第三種方式，找到類似艾滋病藥物恩夫韋地（enfuvirtide）那樣直接抑制spike膜融合過程的藥物（比如復(fù)旦大學(xué)姜世勃老師的抑制HR1的EK1肽）。
第四種方式，如果找到抑制了ADAM17的活性的抑制劑，或許也能阻止病毒在細(xì)胞內(nèi)的釋放。
第五種方式，可以使用大量可溶性ACEII頭部，直接block掉spike蛋白，不過這一方法實(shí)現(xiàn)較為困難成本也較大。
第六種方式，尋找抗體靶向I型跨膜糖蛋白和s蛋白的單克隆抗體，并通過與ACE2相互作用來介導(dǎo)人呼吸道上皮細(xì)胞的入口，有研究證實(shí)針對(duì)SARS-CoV的有效單克隆抗體能與2019-nCoVs蛋白中受體結(jié)合域結(jié)合，表明CR3022目前是比較有潛力成為抗2019-nCoV的藥物。
第二道關(guān)卡：阻止病毒的復(fù)制
顧名思義，直接阻止病毒的復(fù)制是最簡單而有效的方法。目前針對(duì)阻止病毒的復(fù)制主要有兩個(gè)方向，第一類是核苷酸的類似物，第二種是開發(fā)3CLPro（冠狀病毒的一種蛋白酶）抑制劑。
用通俗的話來講，病毒已經(jīng)入侵細(xì)胞內(nèi)了，怎么辦？不要讓病毒在細(xì)胞內(nèi)更多復(fù)制增殖就成了首要任務(wù)。也就是阻止RNA復(fù)制。有兩點(diǎn)：1）阻斷RNA復(fù)制：核苷酸類藥物。2）抑制催化RNA復(fù)制的酶：3CLPro抑制劑。
這便是我們藥物開發(fā)的另一個(gè)方向。
第一類的是，核苷酸類藥物。
我們知道冠狀病毒的復(fù)制需要進(jìn)行RNA的復(fù)制，核苷酸藥物的作用機(jī)理主要是其天然核酸相似的結(jié)構(gòu)能夠與病毒的聚合酶結(jié)合，從而干擾聚合酶（RdRp）的活性，阻斷病毒RNA的復(fù)制。然而，這類核苷酸類似物存在一個(gè)問題就是由于RNA的易突變性，會(huì)導(dǎo)致病毒的RNA復(fù)制酶中出現(xiàn)突變位點(diǎn)，使病毒對(duì)這類藥物不再敏感。目前可能的潛在藥物有卡莫氟（Carmofur），瑞得西韋（Remdesivir）等。
第二類的是，3CLPro抑制劑。
冠狀病毒的RNA可以直接作為模板進(jìn)行翻譯，得到核糖體移框產(chǎn)生的多聚蛋白，在3CLPro的催化下剪切，得到包括RNA復(fù)制酶單個(gè)的組成蛋白等，RNA在復(fù)制酶的催化下，經(jīng)過負(fù)鏈RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，翻譯得到各種所需的結(jié)構(gòu)蛋白。目前，已有的這類藥物占很大的比重，有洛匹那韋，瑞托那韋，印地那韋，沙奎那韋，阿扎那韋等，這類藥物憑借著其苯環(huán)結(jié)構(gòu)和酰胺鍵來結(jié)合3CLPro的活性中心來抑制其活性，進(jìn)而阻止冠狀病毒的復(fù)制。
部分有抑制作用藥物 圖片來源:醫(yī)脈通血液科
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