隨著我國人民生活水平的日益提升，結直腸癌的發(fā)病率也隨之升高。由于起病隱匿，大約20%的結直腸癌患者在初診時就發(fā)生了轉(zhuǎn)移。盡管類似免疫治療、靶向治療等新的治療手段層出不窮，但轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的全程管理和治療仍然有不少懸而不決的難題。
近日，兩項圍繞呋喹替尼聯(lián)合方案的臨床研究將亮相2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會。對此，本報特邀復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王魯教授、張倜教授團隊和彭俊杰教授、李文樺教授團隊對此進行講解，現(xiàn)將訪談精要總結如下。
王魯教授團隊:HAIC+呋喹替尼+PD-1單抗在CRLM治療中的安全性和抗腫瘤活性研究
王魯 教授
主任醫(yī)師，教授，博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科主任
張倜 教授
主任醫(yī)師，教授，博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科副主任
張倜教授
結直腸癌是目前最常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來，隨著我國人民的生活水平不斷提高，結直腸癌的發(fā)病率也在逐年攀升[1]。由于結直腸癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者被確診時就已處于中晚期，而在其進展過程中約有50%的患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，這也是導致結直腸癌患者死亡的最重要因素之一[2]。
目前，對于CRLM最主要的治療方式是手術切除，其術后5年的生存率約為50%[3]。對于不能手術治療的患者，還可以使用包括靶向治療、化療、消融治療等方式進行治療。盡管相較于其他發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的消化道腫瘤（如胰腺癌、胃癌等），CRLM的手術治療效果更好，但從總體而言其生存率仍然不夠理想。需要注意的是，在目前的臨床實踐中，確實存在一些難治性結直腸癌。對于這部分患者，傳統(tǒng)的一線、二線化療方案的療效早已進入瓶頸，如何通過新的藥物或治療方案來提高這部分CRLM患者對治療的應答能力，已經(jīng)成為目前CRLM臨床治療領域所面臨的主要難題。
近年來，隨著相關研究的不斷完善，免疫治療已經(jīng)逐漸成為CRLM精準治療的重要一環(huán)。然而，并非所有的CRLM患者都能從免疫治療中獲益。相關研究表明，在全部發(fā)生轉(zhuǎn)移的結直腸癌患者中，僅有5%的MSI-H型可以從免疫檢查點抑制劑中獲益，而其他95%的MSS型患者的單獨免疫治療應答不佳[4-5]。因此，對于MSS型CRLM患者，一旦一線、二線治療失敗后，其治療方案的選擇空間就會變得十分有限。
憑借FRESCO、FRESCO-2系列研究的成果，呋喹替尼已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結直腸癌三線治療的推薦用藥，這也意味著其抗腫瘤效果和安全性是值得信賴的。相關研究表明，腫瘤微環(huán)境中過量的VEGF可能可以通過削弱免疫反應和促免疫抑制細胞聚集的方式來使腫瘤抵抗免疫治療，這提示我們抗血管靶向治療可能可以幫助患者恢復對免疫治療的應答能力[6]。不僅如此，呋喹替尼與PD-1單抗的聯(lián)合方案也已經(jīng)在不少實體瘤的臨床研究中展現(xiàn)了可期待的抗腫瘤活性和安全性[7-8]。肝動脈灌注化療（HAIC）是指將化療藥物通過導管經(jīng)肝動脈進行灌注。與全身化療相比，HAIC可以提高腫瘤組織局部藥物濃度，從而產(chǎn)生更強的抗腫瘤作用并降低全身副反應，目前已經(jīng)被廣泛用于晚期腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療中[9]。因此我們產(chǎn)生了這樣的想法：HAIC+呋喹替尼+PD-1單抗的聯(lián)合方案是否可以進一步提高CRLM患者的治療效果呢？為了探索這一聯(lián)合方案的抗腫瘤活性和安全性，我們設計了這項臨床研究。
這是一項II期臨床研究，入組標準為經(jīng)標準治療失敗的CRLM患者，主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點為疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、6個月PFS率、總生存期（OS）和安全性。
從2022年7月17日至2023年6月15日，共計39名患者被招募入組。其中，入組患者的中位年齡為59歲，32（82.05%）名患者原發(fā)腫瘤位于左半結腸。38名為MSS型，20名患者為RAS/RAF突變型，15名為RAS/RAF野生型，4名未知。截至2023年8月30日，共計35例患者被納入療效分析。聯(lián)合方案的總體ORR為25.71%（1 CR，8 PR），DCR為85.71%（1CR，8PR，21SD，35pts），62.5%的患者顯示腫瘤體積減小（20/32）。中位PFS為6.9個月（95%CI: 5.16-NA），6個月的PFS率為51%（95%CI: 32%-79%）。在亞組分析中，原發(fā)腫瘤位于左半結腸和右半結腸的ORR分別為21.43%（6/28）和42.86%（3/7）；MSS型的ORR為26.47%（9/34），RAS野生型和突變型的ORR分別為11.11%（2/18）和30.77%（4/13）。
在安全性方面，聯(lián)合方案的治療期間不良事件（TEAE）主要為1級和2級。10例患者發(fā)生3或4級TEAE，主要為高血壓、手足皮膚反應、GGT增加、中性粒細胞減少和AST增加，并且無治療相關死亡?？傮w來說，聯(lián)合方案初步展現(xiàn)了可期待的抗腫瘤活性，并且其安全性總體可控。
從研究的初步結果來看，聯(lián)合方案取得了比較滿意的結果。在亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)該方案對MSS型及RAS/RAF突變型的ORR明顯更高。不僅如此，受到結直腸癌的固有特點影響，初始位于左半結腸與右半結腸的治療效果也存在差異。從數(shù)據(jù)上看，原發(fā)腫瘤位于右半結腸的患者ORR相對更高。這提示我們，后續(xù)應該從分子生物學、患者的臨床特點等方面進一步探索相關生物標記物，從而個性化地進行臨床方案的選擇。
張倜教授
目前，有關CRLM的治療藥物和手段層出不窮。從相關研究的結果來看，多種治療藥物或手段聯(lián)合使用已經(jīng)逐漸成為CRLM臨床實踐的共識。對于類似呋喹替尼這樣的TKI類藥物，它有著調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的潛能[6]，因此很適合和免疫檢查點抑制劑進行聯(lián)合使用。而關于TKI和局部治療的治療時間窗的選擇，臨床實踐中仍缺乏高級別的相關證據(jù)，后續(xù)仍需要進一步的臨床研究和機制研究進行探索。
彭俊杰教授團隊：呋喹替尼聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥在mCRC維持治療中的抗腫瘤活性和安全性對比
彭俊杰 教授
醫(yī)學博士，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科主任醫(yī)師
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會肝轉(zhuǎn)移學組委員
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青年委員
中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）營養(yǎng)專業(yè)委員會委員兼秘書
上海市抗癌協(xié)會結直腸癌專業(yè)委員會候任主委
上海市抗癌協(xié)會青年理事
中國抗癌協(xié)會腫瘤遺傳協(xié)作組委員、秘書
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸外科醫(yī)師委員會（CSCRS）青年委員
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸癌MDT專業(yè)委員會青年委員
李文樺 教授
復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，腫瘤學博士
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，副主任醫(yī)師
CSCO青年專家委員會委員
上海市抗癌協(xié)會遺傳性消化道腫瘤專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會肝膽腫瘤綜合治療專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療學組委員
mCRC具有較強的異質(zhì)性，這也意味著其治療策略的選擇往往因人而異。對于還存在手術根治機會的mCRC患者，主要是在轉(zhuǎn)化治療使原發(fā)灶縮小后進行手術治療。而對于無法進行轉(zhuǎn)化治療的晚期結直腸癌患者，則主要通過化療、靶向治療或免疫治療等方式進行系統(tǒng)綜合治療。目前，隨著相關研究的不斷發(fā)展，維持治療已經(jīng)逐漸成為無法進行手術根治的mCRC患者慢病管理的共識。維持治療是指當患者在完成一線治療并進入一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)后，繼續(xù)使用低強度、低毒性的藥物進行治療，從而在盡可能延長PFS的同時減少治療相關不良反應。
目前，mCRC維持治療的藥物選擇主要是以有效低毒為原則，例如卡培他濱單藥或卡培他濱聯(lián)合靶向治療等[10]。在靶向治療的選擇上，我們將目光投向了呋喹替尼，作為我國自主研發(fā)的抗VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），呋喹替尼在多項臨床研究中都有著不錯的表現(xiàn)。因此我們考慮，如果聯(lián)合呋喹替尼與卡培他濱進行維持治療，是否可以進一步提高患者的生存質(zhì)量呢？在進行綜合的考量之后，我們決定開展這項臨床研究。
這是一項Ib/II期臨床研究，主要目的是對比呋喹替尼聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥在mCRC維持治療中的抗腫瘤活性和安全性。主要入組標準為經(jīng)組織學證實的IV期mCRC患者，并且在一線標準化療≥6個周期、達到疾病控制（包括CR/PR和SD）后仍不可切除。本研究分為安全導入和劑量擴展兩個階段：在安全導入階段，患者口服呋喹替尼（4 mg，QD，d1-21，Q4W）加卡培他濱（850 mg/m2，BID，d1-7和d15-21，Q4W）。而在劑量擴展階段，患者按照1:1的比例被隨機分入呋喹替尼+卡培他濱組（A組）或卡培他濱單藥組（B組）。
截至2023年4月24日，我們對兩個階段的入組患者進行了初步評估（安全導入階段：n=6；劑量擴展階段：兩組比例為1:1，n=7）。在安全導入階段，1名患者觀察到劑量限制性毒性，為3級口腔黏膜炎。治療期間出現(xiàn)的3級不良事件主要為高血壓（1/6）、口腔黏膜炎（1/6）、聲音嘶?。?/6）和血膽紅素升高（1/6）。在充分考慮患者的耐受性和安全性后，我們將呋喹替尼的2期劑量從4 mg調(diào)節(jié)到3 mg。在劑量擴展階段的A組中，最常見的3級不良事件為高血壓和白細胞減少癥，這也進一步證明將2期劑量從4 mg減少到3 mg可以改善治療的安全性和耐受性。在安全導入階段，6名可評估療效的患者DCR為100%。中位PFS尚未達到，但截至8月31日，有3例患者的PFS≥9個月（分別為9.1個月、12.8個月和12.9個月）。
對于經(jīng)一線治療后仍無法獲得R0切除或NED機會的mCRC患者而言，系統(tǒng)的全程慢病管理已經(jīng)成為共識。對于mCRC的維持治療而言，低毒性和有效性是重要原則，這就要求臨床上必須選擇更為安全有效的治療方案。從本研究的初步結果來看，呋喹替尼和卡培他濱的聯(lián)合方案顯示出了可接受的耐受性和初步的抗腫瘤活性，這也提示該方案在一線維持治療中具有一定的應用前景。
彭俊杰教授
目前，腫瘤的化療模式正在不斷迭代發(fā)展，新的藥物和治療靶點也正不斷涌現(xiàn)。如何更為精準地選擇治療方案的受益人群并針對性地調(diào)整治療模式也逐漸成為目前學界關注的重點。例如，相較于間隔給藥的傳統(tǒng)化療，接受更為頻繁給藥的節(jié)拍化療患者，其累積毒性會發(fā)生明顯下降。未來我們也會在治療模式和生物標記物方面持續(xù)進行探索，從而盡可能地提高患者的生存時間和生活質(zhì)量。
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