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自2014年至2019年，PD-1/PD-L1抑制劑一路披荊斬棘，臨床數(shù)據(jù)令人驚艷，獲批的臨床適應(yīng)癥也越來(lái)越多，例如前段時(shí)間，K藥在國(guó)內(nèi)獲批用于肺癌一線聯(lián)合治療。

然而，無(wú)論是何種“抗癌神藥”，癌細(xì)胞似乎永遠(yuǎn)都能想到各種方法逃避“追殺”，耐藥成了避不開的世界難題，PD-1/PD-L1抑制劑也不例外。

在臨床上，也有一些患者在初始治療之后對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生了耐藥。對(duì)于PD-1耐藥的機(jī)制已經(jīng)有了不少了解，比如說(shuō)Janus激酶的功能喪失，缺乏HLA/PTEN等位基因等等，但PD-L1耐藥到底是怎么一回事，仍是迷霧重重。

《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇論文，日本和法國(guó)的科學(xué)家聯(lián)手在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)，找到了他們對(duì)PD-L1抑制劑耐藥的原因。

癌細(xì)胞會(huì)分泌PD-L1片段，誘捕PD-L1抗體，阻斷T細(xì)胞再激活。這種癌細(xì)胞，哪怕在整個(gè)腫瘤中只有1%，就足以令免疫治療無(wú)效。

研究者找來(lái)了兩位經(jīng)PD-L1抑制劑治療后復(fù)發(fā)的肺癌患者，一位是肺鱗癌患者，攜帶AKT1突變；另一位是肺腺癌患者，攜帶EGFR激活突變。

研究者對(duì)兩位患者治療前后的大塊腫瘤組織進(jìn)行了RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)與PD-1耐藥相關(guān)的一些基因突變，如JAK1，JAK2等，基本上是不存在的；同時(shí)，腫瘤組織中也是有CD8/PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞的。

這說(shuō)明PD-1通路是沒問(wèn)題的，耐藥的原因可能出在PD-L1通路上，PD-L1可能還有額外的抗性機(jī)制。

再進(jìn)一步分析，研究者找到了五種PD-L1的變體片段，這五種片段各有不同，但都能和PD-1結(jié)合。其中研究者特別關(guān)注v242和v229，因?yàn)樵谂c另外15位PD-L1耐藥患者的對(duì)比中，它倆的存在尤為突出。

其次，檢測(cè)結(jié)果也顯示，正常的PD-L1往往位于細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)上，而v242和v229就是宇宙中的“流浪地球”，離開癌細(xì)胞之后，就存在于細(xì)胞質(zhì)中并在身體中游蕩。

紅色的是五種PD-L1變體片段

研究者檢測(cè)了患者和健康供者的外周血以及胸腔積液，發(fā)現(xiàn)有變體的患者血漿中可溶性PD-L1濃度遠(yuǎn)高于健康供者和只有EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

另外，在前文提到的兩位患者中，肺腺癌患者胸腔積液中的可溶性PD-L1水平遠(yuǎn)比沒變體的患者高，甚至?xí)哂谒约貉獫{中的水平，足足有6倍差距。

這說(shuō)明腫瘤分泌的PD-L1變體片段，很可能在病灶局部大量富集。

這些變體片段會(huì)誘捕PD-L1抑制劑，使得治療無(wú)效化。實(shí)驗(yàn)中，v242和v229都能以劑量依賴形式阻斷PD-L1抗體和PD-L1結(jié)合，阻止了T細(xì)胞的再度激活。

隨后研究者把表達(dá)變體的癌細(xì)胞和表達(dá)正常PD-L1的癌細(xì)胞按照不同比例混合在一起，然后皮下注射給小鼠，再用PD-L1抗體治療。令人吃驚的是，就算表達(dá)變體的細(xì)胞只占了1%，也能夠完全阻斷PD-L1抑制劑的治療效果！

雖然這些癌細(xì)胞很少，但是PD-L1變體片段能夠持續(xù)積累，只需要一周左右的時(shí)間，腫瘤就能積攢足夠多的PD-1變體片段用以對(duì)抗PD-L1抑制劑和T細(xì)胞的攻擊。

好消息是，有PD-L1變體的情況下，PD-1抗體治療還是有效的。

存在PD-L1變體片段的情況下，PD-1抑制劑仍然有效

這項(xiàng)研究也在一定程度上解釋了，為何PD-L1水平預(yù)測(cè)免疫治療效果存在偏差，如果檢測(cè)到的都是這些存在于細(xì)胞質(zhì)中的PD-L1變體，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，選擇PD-1抑制劑可能優(yōu)于PD-L1抑制劑。