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P53基因是一個(gè)廣為人知的抑癌基因，因其所編碼的蛋白質(zhì)電泳時(shí)條帶出現(xiàn)在Marker所示53KDa處，故獲名P53。自從該基因在1979年被首次報(bào)道以來，有關(guān)研究論文在Medline上可查到20000余篇。

人們最初認(rèn)為P53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，P53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了P53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學(xué)改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素。P53基因突變后，由于其空間構(gòu)象發(fā)生改變，失去了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和DNA 修復(fù)的調(diào)控作用，P53基因由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颉?/p>

P53可以通過殺死可能出現(xiàn)異常有絲分裂的細(xì)胞來減少染色體不穩(wěn)定性的產(chǎn)生。作為一種轉(zhuǎn)錄因子、一種調(diào)控轉(zhuǎn)錄的序列特異性DNA結(jié)合蛋白，P53可直接激活一系列基因的轉(zhuǎn)錄過程，也可以直接抑制部分基因的表達(dá)。綜合其各種作用，P53對(duì)整個(gè)基因組都起到了保護(hù)作用，被稱為基因組的“守護(hù)者”。

簡(jiǎn)單來說，我們?nèi)梭w中的癌細(xì)胞從不遵守人體正常的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控秩序，破壞人體的正常組織結(jié)構(gòu)，并且可以隨著血液淋巴等系統(tǒng)流竄到人體各處“落地生根”。但癌細(xì)胞也是細(xì)胞，它的生發(fā)和生存必然要受到某些秩序的管制，而P53蛋白正是這些管制程序中最早和最重要的一環(huán)；因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的生發(fā)總是先有DNA的破壞和基因的變異或是癌基因的活化，這時(shí)P53蛋白就會(huì)急劇的增加，控制這種壞細(xì)胞的進(jìn)一步分裂和增殖，防止癌癥發(fā)生。

最近，大名鼎鼎、功勛卓著的P53卻受到了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)?！盎蛐l(wèi)士”P53可能是個(gè)亦正亦邪的存在——其編碼的P53蛋白在某些情況下可能會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而非抑制腫瘤。突變型P53不僅喪失了正常型P53的腫瘤抑制功能，而且還會(huì)加入到癌細(xì)胞團(tuán)隊(duì)中。哈佛大學(xué)的一項(xiàng)研究成果表示：因突變而失去功能的P53，會(huì)連累其他正常的P53基因，使它們也逐漸喪失功能。同時(shí)突變型P53還會(huì)抵抗化療，保護(hù)癌細(xì)胞免受外界刺激，與癌細(xì)胞“打成一片”。

Cancer Cell雜志上的一項(xiàng)研究認(rèn)為：我們的“抗癌斗士”， 其編碼的P53蛋白在某些情況下可能會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而非抑制腫瘤。中國中山大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)及美國圣地亞哥加州大學(xué)的研究者對(duì)共同發(fā)現(xiàn)的這一事實(shí)進(jìn)行了解釋。盡管在超過50%的人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)了P53基因突變，在某些特定癌癥（如肝癌）中，卻很少見到這一突變。

團(tuán)隊(duì)對(duì)肝癌進(jìn)行了4年的研究工作，確認(rèn)WT P53（一種突變型P53）可通過增強(qiáng)癌細(xì)胞代謝而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這當(dāng)中的關(guān)鍵是一種名叫PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis，意為P53細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子）的蛋白質(zhì)，它可以在線粒體里發(fā)揮作用，而線粒體是細(xì)胞的能量中心。一定水平的PUMA蛋白會(huì)干擾線粒體的正常功能，導(dǎo)致從氧化磷酸化（能量生成的過程）到糖酵解（另一能量代謝通路，可促進(jìn)癌細(xì)胞代謝）的轉(zhuǎn)變。

糖酵解是癌細(xì)胞代謝的特征，也是腫瘤發(fā)生的必需過程。一般認(rèn)為，WT P53通過調(diào)節(jié)代謝酶的表達(dá)或活性，在促進(jìn)磷酸化和抑制糖酵解方面起到多種作用。與之不同的是，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)WT P53在促進(jìn)癌癥代謝轉(zhuǎn)換中的主導(dǎo)作用，是通過誘導(dǎo)PUMA介導(dǎo)的線粒體內(nèi)丙酮酸攝取的破壞，而將氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為糖酵解實(shí)現(xiàn)的。

研究得出結(jié)論：WT P53-PUMA 信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)著癌細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)換；WT P53在肝癌等癌癥中，是維持癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和糖酵解過程所必需的；肝癌細(xì)胞中，高水平的PUMA與線粒體內(nèi)丙酮酸攝取減少和糖酵解增加成正相關(guān)；PUMA水平高的肝癌患者預(yù)后可能較差。該研究結(jié)果對(duì)腫瘤的藥物治療也有警示作用：旨在增強(qiáng)P53功能的藥物療法可能會(huì)對(duì)癌癥患者起到不利的反作用。

隨著研究的深入，P53的功能不僅只有調(diào)節(jié)基因組完整性、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡這些功能，還有一些“非常規(guī)”的功能，比如調(diào)節(jié)自噬、改變新陳代謝、抑制多能性和細(xì)胞可塑性以及促進(jìn)鐵依賴形式的細(xì)胞死亡等，甚至基礎(chǔ)水平的P53可以強(qiáng)化多種其他腫瘤抑制網(wǎng)絡(luò)。P53的反應(yīng)非常靈活，取決于細(xì)胞類型、分化狀態(tài)、壓力條件和環(huán)境信號(hào)等。p53的不同功能構(gòu)成了一個(gè)龐大復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，看圖片是不是覺得很震撼？

P53在臨床上常常用于基因檢測(cè)。P53抑癌基因檢測(cè)是癌癥早期篩查的一種，是通過高科技手段來檢測(cè)人體P53基因的序列是否發(fā)生變異，從而進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

那么，這是如何實(shí)現(xiàn)的呢？

首先，P53不是驅(qū)動(dòng)基因，是一個(gè)抑癌基因。從理論上講是沒有靶向藥可以起作用的。P53的兩個(gè)作用：細(xì)胞分裂增殖的時(shí)候要復(fù)制DNA，這個(gè)過程經(jīng)常會(huì)出錯(cuò)，第一個(gè)作用就是“糾錯(cuò)”，讓細(xì)胞周期先暫停下來修復(fù)錯(cuò)誤，修復(fù)完成后才允許細(xì)胞重新回到分裂的周期中；當(dāng)錯(cuò)誤太多無法修復(fù)的時(shí)候，這時(shí)就發(fā)揮它的第二個(gè)作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以避免讓帶著錯(cuò)誤DNA的細(xì)胞繼續(xù)分裂增殖而成為癌細(xì)胞。因?yàn)橛兴嬖?，?xì)胞的基因組會(huì)保持相對(duì)穩(wěn)定，不大容易發(fā)生各種突變，而當(dāng)P53本身發(fā)生突變的時(shí)候，因?yàn)榧m錯(cuò)機(jī)制失靈了，基因組會(huì)變得不穩(wěn)定，各種突變都出來了，那新突變出來的腫瘤細(xì)胞，就沒有辦法凋亡，就會(huì)一直大量的繁殖變成腫瘤。

通過P53基因檢測(cè)，那些查出腫瘤易感基因但還沒有演變?yōu)榘┌Y的高危人群，就能在細(xì)胞出現(xiàn)病變之前通過醫(yī)學(xué)監(jiān)督和干預(yù)，減少或延緩發(fā)病的可能。

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，P53易感基因的檢測(cè)范圍相當(dāng)廣泛，幾乎涵蓋了對(duì)生命危害的多種癌癥，包括“肺癌、乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、頭頸癌”。

盡管P53基因是個(gè)“兩面派”，但依然是科學(xué)家們研究最透徹，功能最強(qiáng)大的一種基因，希望越來越多的科學(xué)家能夠挖掘出P53基因優(yōu)勢(shì)的一面，避開P53“邪惡”的一面。同時(shí)，人們?cè)絹碓疥P(guān)注通過"治本"的方法來提高腫瘤治愈率，P53基因未來也許不僅在基因檢測(cè)上使患者獲益，基因治療同樣令人期待。目前P53基因的研究越來越透徹，漸漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，以后會(huì)逐步走向產(chǎn)業(yè)化，為人類征服癌癥帶來曙光。