作者：許柯
耐藥是一件長(zhǎng)期困擾著癌癥患者的事情，明明有效的靶向藥物突然間就失去了效力，明明成功的治療方案頃刻間效用全無。解決靶向藥耐藥問題可將癌癥轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期疾病，甚至癌癥患者可通過口服靶向藥達(dá)到臨床治愈的可能。想要解決耐藥問題就需要了解耐藥產(chǎn)生的原理和機(jī)制，從根源上著手才能真正克服耐藥的問題。
“物競(jìng)天擇，適者生存”是自然界永恒不變的真理，只有適應(yīng)了環(huán)境，才能脫穎而出存活下來。在人體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的內(nèi)環(huán)境中該定理也同樣適用。癌細(xì)胞在人體內(nèi)也會(huì)通過不斷地進(jìn)化升級(jí)來適應(yīng)不同的環(huán)境從而生存下來。在經(jīng)受了靶向藥的攻擊后癌細(xì)胞開始進(jìn)化出可以適應(yīng)當(dāng)前藥物作用環(huán)境的個(gè)體，不能適應(yīng)的癌細(xì)胞被藥物殺死淘汰，而適應(yīng)了環(huán)境的癌細(xì)胞不斷增殖，又成為了新的已耐藥的腫瘤，此時(shí)所用的藥物自然就會(huì)失去效用出現(xiàn)耐藥的情況。
因此想要走出耐藥的困境就必須要了解癌細(xì)胞“進(jìn)化”的機(jī)制，從根源上阻斷耐藥情況的發(fā)生。近日，澳大利亞加萬醫(yī)學(xué)研究所金霍恩癌癥中心David M. Thomas研究組在《科學(xué)》上發(fā)表的一篇論文就闡釋了癌細(xì)胞進(jìn)化的一種方式，從而為耐藥找到新的解決方案。
MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer
圖片來源：《科學(xué)》官網(wǎng)
癌細(xì)胞進(jìn)化的“法寶”
為了探究癌細(xì)胞進(jìn)化背后的真相，科學(xué)家們先是對(duì)前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌癥患者的活檢樣本展開了分析，比較癌細(xì)胞在接受靶向療法之前和之后的差別。通過全基因組測(cè)序等方法，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在接受了靶向治療后會(huì)更快地發(fā)生基因突變，通過基因突變來避開靶向治療，且突變速度遠(yuǎn)高于未接受靶向治療的癌細(xì)胞，這種情況被稱為應(yīng)激誘導(dǎo)。癌細(xì)胞就是借助基因突變這一“法寶”來進(jìn)化成為適應(yīng)在靶向治療環(huán)境下生存的進(jìn)階版癌細(xì)胞的。
DNA損傷的“幕后黑手”
在之后研究中，研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)接受過靶向治療的癌細(xì)胞DNA都會(huì)發(fā)生一定程度的損傷，但很多治療并不會(huì)直接導(dǎo)致DNA發(fā)生損傷，這一定是有“幕后黑手”在作祟。
人乳腺癌細(xì)胞積累DNA損傷
圖片來源：Revealed: How cancer develops resistance to treatment
為了找到這“幕后的黑手”，研究人員進(jìn)行了全基因的篩查，將癌細(xì)胞中的基因逐一沉默，來判斷其是否與DNA損傷有關(guān)。功夫不負(fù)有心人，終于在沉默到雷帕霉素（mTOR）基因的時(shí)候，癌細(xì)胞在靶向治療狀態(tài)下竟發(fā)生了快速的進(jìn)化。顯然這個(gè)mTOR基因正是研究人員苦苦探尋的“真兇”。
癌細(xì)胞對(duì)抗靶向藥的方法是“犯錯(cuò)”
在對(duì)mTOR基因進(jìn)行了一系列的研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（mTOR）信號(hào)通路與癌細(xì)胞的應(yīng)激誘變存在著密切的關(guān)聯(lián)。而正是這一關(guān)聯(lián)導(dǎo)致了后面的DNA損傷。
那么mTOR到底與癌細(xì)胞的應(yīng)激誘導(dǎo)有著怎樣的關(guān)系呢？DNA損傷又是從何而來呢？研究人員繼續(xù)深入研究，發(fā)現(xiàn)mTOR信號(hào)可以通過讓癌細(xì)胞多“犯錯(cuò)”來找到對(duì)抗靶向藥的辦法。也就是說，mTOR信號(hào)可使接受了靶向治療的癌細(xì)胞DNA不顧堿基配對(duì)原則快速?gòu)?fù)制，無視規(guī)則又快速且大量的復(fù)制必然會(huì)導(dǎo)致忙中出錯(cuò)，而錯(cuò)誤的地方就會(huì)有新的突變發(fā)生，錯(cuò)的越多了就意味著突變的基因越多，也就意味著有更大的概率生成適應(yīng)靶向治療環(huán)境的突變。大量基因突變的產(chǎn)生勢(shì)必會(huì)給DNA帶來?yè)p傷，但狡猾的癌細(xì)胞一旦對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性就會(huì)立即修復(fù)損傷，化險(xiǎn)為夷。
mTOR可使癌細(xì)胞產(chǎn)生更多的突變來適應(yīng)環(huán)境
新型的癌癥治療方案
既然癌細(xì)胞是通過DNA不斷地“犯錯(cuò)”以“自殘”的形式換取生存，那么我們就可以通過“保護(hù)”DNA不讓他“犯錯(cuò)”來達(dá)到減緩耐藥的目的。
研究人員提出將常規(guī)的癌癥靶向治療藥物與靶向DNA修復(fù)類藥物相結(jié)合的新型治療方案可能對(duì)于癌癥治療更加持久有效。
很快，在動(dòng)物試驗(yàn)中這個(gè)想法得到了印證。研究人員在胰腺癌小鼠身上將抗癌藥物帕博西尼（palbociclib）和可靶向修復(fù)DNA損傷的藥物rucaparib聯(lián)合使用。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用帕博西尼相比，聯(lián)合用藥取得了更好的效果：小鼠體內(nèi)的腫瘤在30天內(nèi)的生長(zhǎng)減少近60％，總生存期也更長(zhǎng)。
靶向藥與DNA修復(fù)藥聯(lián)合用藥在胰腺癌小鼠身上
取得了更好的療效
希望該實(shí)驗(yàn)可以盡快進(jìn)入到臨床研究中，也希望在臨床的實(shí)驗(yàn)結(jié)果能得到同樣的驗(yàn)證?；蛟S距離靶向藥耐藥被攻克真的不遠(yuǎn)了！
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