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作者：許柯

自從2005年世界首個肺癌口服靶向藥易瑞沙（吉非替尼）在中國上市以來，十幾年內(nèi)，靶向藥的市場格局有了質(zhì)的改變，從當(dāng)初的一枝獨(dú)秀到如今的百花齊放。靶向藥物在為肺癌患者帶來了更長的生存時間和生存質(zhì)量的同時，也讓越來越多的患者實(shí)現(xiàn)了無需住院，只需在家服用藥物就可達(dá)到癌癥治療的心愿。

但隨著治療藥物的不斷推新與迭代，患者在面對眾多選擇的時候也往往會陷入困境。為幫助大家更加全面掌握肺癌靶向藥的信息，在此梳理了常見的肺癌靶向藥物信息，按照靶點(diǎn)進(jìn)行分類，以便大家可以做出正確的用藥選擇。

按照2021最新版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南，可用于非小細(xì)胞肺癌治療的靶點(diǎn)包括：EGFR敏感突變陽性、ALK重排陽性、ROS1重排陽性、BRAF V600E突變陽性、NTRK融合陽性、MET外顯子14跳躍陽性及RET重排陽性。下面我將對這些靶點(diǎn)逐一分析，整理出可以適用于該靶點(diǎn)的治療藥物。

EGFR

表皮生長因子受體（EGFR）突變是最早出現(xiàn)靶向藥并且靶向藥使用最為成熟的一種突變類型。約有40%的亞裔患者和10%-20%的非亞裔患者有此突變。最常見的EGFR突變類型為：19外顯子缺失突變（ex19del）；21外顯子點(diǎn)突變（21L858R）以及20外顯子插入突變（ex20ins），它們占據(jù)了幾乎90%的EGFR突變可能，依據(jù)突變類型的不同，EGFR突變治療藥物的選擇也不盡相同。

目前EGFR靶點(diǎn)的靶向藥已更新至第三代并且大多已進(jìn)入醫(yī)保，患友們無論是在一線治療還是多線治療時都有較為豐富的選擇，大家可以根據(jù)自身情況及藥物適用范圍，參考醫(yī)生的建議做出適合自己的用藥選擇。

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為解決奧希替尼的耐藥問題，很多公司也在緊鑼密鼓的開展第四代EGFR抑制劑的研發(fā)工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都給予了我們一種盼望。其中有些已經(jīng)進(jìn)入臨床，具體消息如何，還要等待官方公布的信息，我們盼望著第四代EGFR抑制劑可以早日到來。

ALK

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變是非小細(xì)胞肺癌患者中較為常見的一種突變類型，ALK重排約占非小細(xì)胞肺癌的3%-5%，不同種族的發(fā)生率無明顯差異。雖然發(fā)生率不及EGFR突變，但因其靶向藥副作用小，有效率高，并且耐藥較為緩慢被稱為“鉆石突變”。

ALK靶向藥經(jīng)過多年發(fā)展也已有三代產(chǎn)品，三代藥物同臺競技讓本就閃亮的ALK靶點(diǎn)更加熠熠生輝。

EGFR靶點(diǎn)的四代抑制劑眼看就要有了結(jié)果，ALK靶點(diǎn)這邊也不甘示弱，TPX-0131的研發(fā)先人一步，已經(jīng)公布了部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從研究結(jié)果來看，四代ALK抑制劑問世指日可待。

ROS1

c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突變屬于肺癌的罕見突變，僅有1%-2%的非小細(xì)胞肺癌患者有此突變，多發(fā)于年輕不吸煙肺癌患者。

由于ALK 和 ROS1 在激酶結(jié)構(gòu)域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 結(jié)合位點(diǎn)上有 77% 的同源性，因此除阿來替尼外的所有ALK抑制劑都可用于ROS1突變的治療。

除了克唑替尼和塞瑞替尼，同為二代的布加替尼與三代ALK抑制劑勞拉替尼也都加入到ROS1靶點(diǎn)的探索中來，并且取得了一定的成果，希望它們可以通過臨床試驗(yàn)的喜人結(jié)果來獲得ROS1靶點(diǎn)的新適應(yīng)癥。

此外，被稱為“萬金油”的卡博替尼也在進(jìn)行ROS1靶點(diǎn)的探索，新一代的ROS1抑制劑洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中表現(xiàn)了較高的緩解率，具體結(jié)果如何，讓我們拭目以待吧。

BRAF V600E

BRAF是人類最重要的原癌基因之一，它最容易在密碼子600（V600E）處發(fā)生突變。該突變多存在于黑色素瘤、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌及多毛細(xì)胞白血病中。非小細(xì)胞肺癌患者BRAF V600E突變發(fā)生幾率約為3%-5%，在吸煙的肺腺癌患者中較為常見。

對于BRAF V600E抑制劑的研究主要開始于惡性黑色素瘤中，隨著研究的深入，肺癌領(lǐng)域的研究也不斷涌現(xiàn)。目前達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)用已獲FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌患者。

NTRK

神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合突變在各個癌癥類型中均有發(fā)現(xiàn)。部分罕見癌癥類型如先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌種中有極高的突變率。而一些常見癌種，比如非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的發(fā)生率較低，大致為1% ~ 3%。

但針對NTRK的靶向藥往往都具有可以快速起效，并且適用于廣泛的實(shí)體腫瘤，即只針對靶點(diǎn)不針對癌癥。目前恩曲替尼和拉羅替尼是在美國獲批上市的兩款NTRK靶向藥物。

MET

MET是一種原癌基因，也是多種癌癥的驅(qū)動基因之一。MET基因的突變類型有3種，分別是MET第14外顯子跳躍突變（1%-3%）、MET原發(fā)擴(kuò)增（1-5%）以及罕見的MET融合突變（＜1%）。MET靶向藥主要是針對14外顯子跳躍突變研發(fā)的。

MET14號外顯子跳躍突變在非小細(xì)胞肺癌中的總發(fā)生率為3%-6%，在肺腺癌中的發(fā)生率為3%-4%。卡馬替尼與特泊替尼是已上市的MET抑制劑，國產(chǎn)MET抑制劑沃立替尼也已獲新藥優(yōu)先審批資格。

RET

RET是一種較為罕見的致癌基因，它位于人體10號染色體的長臂上，編碼一個受體酪氨酸激酶。在NSCLC患者中，發(fā)生RET融合的患者約占1%-2%，而在晚期甲狀腺髓樣瘤（MTC）患者中，這一比例高達(dá)90%。因此，某些適用于晚期甲狀腺髓樣瘤的RET抑制劑用于非小細(xì)胞肺癌患者同樣有效。

除了已被NCCN指南收錄的靶點(diǎn)，還有些靶點(diǎn)同樣可用于肺癌治療。但由于研發(fā)難度大，一直未有可用的靶向藥。如今，隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，這些靶點(diǎn)在新的技術(shù)下又煥發(fā)了光彩，成為新興靶點(diǎn)。

KRAS

KRAS 是實(shí)體瘤中最常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結(jié)腸癌和 25% 的肺癌。然而這個靶點(diǎn)卻在被發(fā)現(xiàn)的四十年來都未能研制出相應(yīng)的靶向藥物，因此也被稱為“最難成藥”靶點(diǎn)。

幸運(yùn)的是，該靶點(diǎn)終于要收獲可用的靶向藥了。AMG 510是目前唯一獲得臨床結(jié)果的KRAS-G12C抑制劑，它憑借良好的試驗(yàn)數(shù)據(jù)在2020年底在美國申請上市，相信在不久，KRAS突變的患者終于可以有藥可用了。

另一款針對KRAS-G12C靶點(diǎn)的抑制劑MRTX849也獲得突破，在已公布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，MRTX849對KRAS-G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制率可達(dá)96%，也同樣是一款值得期待的KRAS靶向抑制劑。

HER2

人表皮生長因子受體-2（HER2）突變常出現(xiàn)于乳腺癌和卵巢癌中，但在非小細(xì)胞肺癌患者中也約有3%的患者有HER2突變。但是將用于乳腺癌HER2陽性患者的藥物用于非小細(xì)胞肺癌一直以來沒有取得很好的效果，直到DS-8201的出現(xiàn)。

DS-8201作為一款靶向HER2的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它將靶向HER2受體的全人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑連接在一起，在治療HER2突變的肺癌患者，可以獲得61.9%的有效率，或?qū)⒊蔀榉伟〩ER2突變患者的希望。

EGFR 20INS

目前上市的EGFR靶向藥都是作用于19和21外顯子突變的，而20外顯子插入突變的患者卻找不到可用的靶向藥。對于20ins靶點(diǎn)靶向藥的研發(fā)一直進(jìn)展緩慢，兩款藥物的成功研發(fā)為該靶點(diǎn)帶來生機(jī)。

Mobocertinib（TAK-788）在去年10月被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)納入“突破性治療藥物品種”，用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

Amivantamab（JNJ-6372）也已在去年年末向FDA提出申請，用于治療鉑類化療進(jìn)展的EGFR 20ins轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

其實(shí)還有很多有待開發(fā)的靶點(diǎn)存在，如TP53,NRG1等，針對這些靶點(diǎn)的研究也是厚積薄發(fā)。相信隨著科學(xué)家不斷地努力，一定會有更多靶點(diǎn)的靶向藥被研制出來，并且先前可成藥靶點(diǎn)的靶向藥也會不斷迭代，讓患者獲得副作用更小，治療效果更好的靶向藥物。

最后，再為大家提個醒。肺癌的驅(qū)動基因，如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等都是互斥的，幾乎不會同時出現(xiàn)在同一患者身上，因此使用靶向藥一定要“對癥下藥”。通過基因檢測找到合適的驅(qū)動基因，再進(jìn)行相應(yīng)的靶向藥物選擇。希望大家都可以找尋到適合自己并且可以長久使用、治療效果出眾的靶向藥物。