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表皮生長因子受體（EGFR）可以說是肺癌靶向藥發(fā)展至今最為全面的一個(gè)靶點(diǎn)了，無論是靶向藥數(shù)量還是醫(yī)保覆蓋范圍都稱得上靶向藥之最。但EGFR靶向藥也一直面臨著這樣一個(gè)窘境：對(duì)于EGFR 20外顯子插入突變患者效果不佳。

EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18-21外顯子，其中19外顯子缺失突變（19del）和21外顯子點(diǎn)突變（21L858R）覆蓋突變的90%。20外顯子插入突變（20ins）雖然僅占所有EGFR突變患者的4%-12%，但始終是無法忽略的一部分，研制出可以幫助EGFR 20突變患者更好地延長生存期的藥物也是很多科研人員正在努力的事情。

好在近年來關(guān)于EGFR 20ins的治療藥物的捷報(bào)不斷傳來。其中進(jìn)展最快的是雙特異性抗體amivantamab（JNJ-6372），該藥已向FDA和歐盟提交了上市申請(qǐng)；同時(shí)還有mobocertinib（TAK-788）也已被國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）納入“突破性治療藥物品種”；此外，還有大家較為熟知的波奇替尼

（Poziotinib ）。

但我們今天不談上述的任何一款藥，而是為大家介紹一款大家了解較少的，針對(duì)EGFR 20ins的靶向藥物——CLN-081（TAS6417）。

CLN-081（TAS6417）化學(xué)分子式

TAS6417（現(xiàn)用名CLN-081）是日本大鵬制藥研發(fā)的一款小分子EGFR抑制劑，授權(quán)給美國Cullinan Oncology公司。

在2020年ESMO上公布了CLN-081（TAS6417）的首個(gè)人體、1/2a期臨床試驗(yàn)（NCT04036682）的中期結(jié)果。

該研究共納入22例EGFR 20 外顯子插入突變肺腺癌患者，中位年齡65 歲，男性50% ，白人59% ，亞洲人36% ，PS 1 分73% ，PS0 分27% ，腦轉(zhuǎn)移2 例（9% ），均接受過含鉑化療，12 例使用過波齊替尼（Poziotinib ）或Mobocertinib （TAK-788 ），11 例接受過免疫治療，中位治療線程3 線。

在Ⅰ期研究階段，受試患者接受30mg→45mg→65mg→100mg→150mg的劑量遞增試驗(yàn)，一天兩次口服，每21天為一個(gè)周期。

結(jié)果顯示：22例受試者中17例患者可供評(píng)估，其余5例患者沒有達(dá)到評(píng)估時(shí)間，仍在臨床組內(nèi)。在17例可評(píng)估反應(yīng)的患者中，6例部分緩解，其中2 例已確認(rèn)，11 例疾病穩(wěn)定，總有效率35% ，疾病控制率100% 。2 例已確認(rèn)有效的患者，突變類型為D770_N771insSVD ，均接受過化療，波齊替尼（Poziotinib ）或Mobocertinib （TAK-788 ），和免疫治療，劑量為30mg 每天二次，緩解時(shí)間已經(jīng)分別超過140 天和252 天，仍在繼續(xù)用藥中。

值得一提的是，在4例先前接受過波齊替尼（poziotinib）和/或mobocertinib（TAK-788）的患者中，2例實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR，1例確認(rèn)，1例未確認(rèn)），這2例患者接受治療的中位時(shí)間為5個(gè)月（范圍：3-8個(gè)月）。

在安全性方面，CLN-081（TAS6417）具有可接受的安全性、無劑量限制性毒性（DLT）、無3級(jí)或以上藥物相關(guān)不良事件，最常見的藥物相關(guān)不良事件包括皮疹、口腔炎、貧血和皮膚干燥，僅觀察到一例1級(jí)藥物相關(guān)腹瀉。受試病友反饋的的副作用包括掉頭發(fā)和手指腫脹。

從研究結(jié)果來看，CLN-081（TAS6417）對(duì)于EGFR 20ins患者治療效果優(yōu)異且藥物副作用較低，安全性良好可控。

此外，從目前的研究結(jié)果來看CLN-081（TAS6417）對(duì)與腦轉(zhuǎn)移患者和波齊替尼（poziotinib）、mobocertinib（TAK-788）耐藥患者也可能有效（試驗(yàn)樣本太小，無法確認(rèn)）。

CLN-081（TAS6417）相較于其他EGFR 20ins靶向藥物最大的不同在于其具有EGFR突變的廣泛適應(yīng)性，和更高的突變選擇性。目前市面上的所有EGFR-TKI除了奧希替尼外，其他基本都只適用于EGFR個(gè)別突變情況，而TAS6417除了可用于20外顯子插入突變還可以適用于EGFR18、21的少見突變。而其選擇性也是要高于野生型EGFR的，因此TAS6417具有更大的臨床治療窗口，可能更多的EGFR罕見突變患者將受益于該藥。

CLN-081（TAS6417）臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)其高選擇性和普適性

與市面上的幾款EGFR-TKI對(duì)比，CLN-081（TAS6417）

治療窗口超過絕大多數(shù)

去年12月份Cullinan Oncology公司將該藥在在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作交由再鼎醫(yī)藥負(fù)責(zé)，且已獲批在國內(nèi)開展臨床研究。至于TAS6417的具體表現(xiàn)及PFS等關(guān)鍵數(shù)據(jù)如何還是要等待后續(xù)研究的結(jié)果。

在JNJ-6372已申請(qǐng)上市，EGFR 20ins患者或?qū)⒂蝎@批治療方式的時(shí)候CLN-081（TAS6417）能為EGFR 20ins突變患者及更多EGFR罕見突變患者帶來怎樣的可能還是值得我們期待的！

[1] Piotrowska Z , Nguyen D , Koczywas M , et al. 1345P Preliminary safety and activity of CLN-081 in NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31:S862-S863.