作者：淼淼
不知道從什么時(shí)候開始，有這樣一種說法在患友圈中悄然盛行：吃的越好，腫瘤長得就越快，少吃東西甚至不吃東西就能抑制腫瘤的生長，甚至還給這種理論冠名為“饑餓療法”。
這是一個(gè)多么荒唐的理論，就算患者不吃不喝，餓上自己幾天，腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)也會(huì)過得十分滋潤。它可以掠奪體內(nèi)僅存的營養(yǎng)物質(zhì)供自己生長，導(dǎo)致其他需要營養(yǎng)的正常組織用無可用。
這種所謂的“饑餓療法”不僅不會(huì)“餓死”腫瘤細(xì)胞，甚至?xí)驗(yàn)闆]有充足的營養(yǎng)支持，患者自身對腫瘤的抑制能力反而下降，造成病情延誤，加劇病情進(jìn)展。
其實(shí)，在腫瘤治療中確實(shí)有“饑餓治療”這一說法，我們所熟悉的抗血管生成藥物就是其中之一。但饑餓療法是通過各種手段阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，“餓死”癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的，而不是直接去除或殺滅癌細(xì)胞，更不是要讓患者挨餓。
目前饑餓療法一共有兩種主要機(jī)制。一種是通過抑制或是/阻斷血管生成，或直接阻斷血管，從而停止或/減少腫瘤血供。另一種是通過消耗瘤內(nèi)營養(yǎng)素和氧來剝奪腫瘤細(xì)胞必需的營養(yǎng)素和氧營養(yǎng)素/氧輸入，或限制關(guān)鍵營養(yǎng)素的吸收。為了使治療效果最大化，饑餓療法通常都會(huì)與其他包括放化療、靶向治療、或是免疫治療等方法進(jìn)行合作。
饑餓治療聯(lián)合其他治療方案示意圖
AIA:血管生成抑制劑;Nano-DOA: 納米脫氧劑;NO:一氧化氮;PDT:光動(dòng)力療法（是指給患者注射光敏劑后，對腫瘤部位進(jìn)行光照，光敏劑會(huì)產(chǎn)生破壞性很強(qiáng)的物質(zhì)，從而破壞腫瘤組織）;PTT:光照療法;ROS:活性氧;VDA:血管破壞劑。
抗血管生成相關(guān)的癌癥饑餓療法
腫瘤細(xì)胞的無限傳代和快速增殖需要血液輸送大量的營養(yǎng)和氧，因此腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移高度依賴于血管生成，血管生成是腫瘤從良性向惡性轉(zhuǎn)化的必要步驟。
VEGF是重要的促血管生成因子之一，許多VEGF以及VEGFR的分子靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床，通過抗腫瘤血管生成抑制腫瘤生長。
這些藥物根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為單克隆抗體和小分子化合物。貝伐珠單抗是靶向VEGF的人源化單克隆抗體，能夠特異性地結(jié)合VEGF，阻斷VEGF作用于VEGFR，抑制血管生成。索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、凡德他尼是多靶的小分子化合物，可靶向和抑制VEGFR。
盡管此類藥物的臨床療效好，但有些方面依舊存在局限性，像不良反應(yīng)明顯和成本–效果優(yōu)勢低等限制了它的應(yīng)用。
以貝伐珠單抗為例，貝伐珠單抗用于初治卵巢癌時(shí)，盡管能顯著提高患者的無進(jìn)展生存期，但對總生存期的改善目前并不明確。且易伴發(fā)高血壓、蛋白尿、出血、血栓形成、傷口不愈合等不良反應(yīng)，在治療結(jié)直腸癌時(shí)還存在著腸缺血、消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)，還可導(dǎo)致喉壞死、失聲、鼻中隔穿孔等不良反應(yīng)。
FGF2作為另一種促血管生成因子，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用。RBM-007是一種抗FGF2的肽鏈，據(jù)報(bào)道，它對骨肉瘤展現(xiàn)出較好的鎮(zhèn)痛效果，且對肺癌細(xì)胞有抑制生長增殖的作用，盡管作用有限，但聯(lián)合其他方式進(jìn)行治療可能是解決方案之一。
抗腫瘤血管生成機(jī)制示意圖
除此之外，凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，催化一系列凝血相關(guān)反應(yīng)，能夠在凝血過程中很快導(dǎo)致血栓形成。如果凝血酶能被精確地輸送到腫瘤部位，并通過誘導(dǎo)局部血液凝固而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)血管的選擇性閉塞，這可能是抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的一種有前途的方法。
除了凝血酶，目前有不少研究人員通過納米技術(shù)制作出可以高效阻斷腫瘤血管的物質(zhì)。2017年就有學(xué)者制成一種可注射的聚乙烯吡咯烷酮修飾硅化鎂納米粒，該納米?？梢宰鳛橐环N耗氧劑，在腫瘤微環(huán)境中的弱酸性條件下被激活，其中間產(chǎn)物硅能夠消耗腫瘤細(xì)胞和血管中的氧，達(dá)到切斷氧供應(yīng)的效果；終產(chǎn)物二氧化硅能夠自聚集形成微米級絮狀物，高效阻斷血管。
抑制腫瘤細(xì)胞代謝饑餓療法
腫瘤細(xì)胞在快速生長增殖的過程中需要大量營養(yǎng)。作為可以逃避身體免疫監(jiān)控的異常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的代謝相較于正常細(xì)胞發(fā)生了十分復(fù)雜的變化，具有許多不同的代謝特征。作者在之前的文章中講到過，腫瘤的糖代謝與正常組織有很大差異，與正常細(xì)胞相比, 腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖酵解異常增加, 即使在氧氣充足條件下, 腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖酵解同樣活躍。
糖代謝過程有各種酶的參與, 很多情況下腫瘤細(xì)胞利用各種酶之間的不同特性來完成代謝重塑。以糖酵解關(guān)鍵酶HK為例, 研究發(fā)現(xiàn)正常成年組織中廣泛表達(dá) HK1亞型 , 而許多類型腫瘤細(xì)胞高表達(dá)HK2。目前，一家意大利公司開發(fā)的一款靶向HK2的抑制劑氯尼達(dá)明已用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宮頸癌的治療。
除了糖代謝，大量研究揭示了腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在脯氨酸-谷氨酰胺、天冬酰胺-精氨酸代謝環(huán)路，這四種氨基酸在腫瘤細(xì)胞內(nèi)往往合成不足而又意義重大，因此基于靶向脯氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸的抗腫瘤研究均取得了一定進(jìn)展。
氨基酸饑餓療法在癌癥治療中的最新進(jìn)展
（Asparaginase：天冬酰胺酶；ADI，精氨酸脫亞氨基酶;arginase：精氨酸酶；methionase：甲硫氨酸酶；cysteinase：半胱氨酸酶；ALL，急性淋巴細(xì)胞白血病;AML，急性髓系白血病;Breast cancer,乳腺癌;CC,結(jié)腸癌;CLL，慢性淋巴細(xì)胞白血病;CRC,結(jié)直腸癌;GBM,多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤;GLS,谷氨酰胺酶;HCC,肝細(xì)胞癌;HNSCC,頭頸部鱗狀細(xì)胞癌;NHL,非霍奇金淋巴瘤;NK,自然殺傷細(xì)胞;NSCLC,非小細(xì)胞肺癌;RCC,腎細(xì)胞癌;TNBC，三陰性乳腺癌）
其中使用靶向天冬酰胺的天冬酰胺酶已許可用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病患者。
盡管理論上饑餓療法顯示出極大的優(yōu)越性，但一些饑餓療法的新靶點(diǎn)、新思路距離進(jìn)入臨床還有一段時(shí)間。
在饑餓療法中，腫瘤細(xì)胞發(fā)生的各種變化及其機(jī)制還不是非常清楚，如腫瘤在被“餓死”同時(shí)是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性，是否有其他代償機(jī)制使腫瘤向惡性方向變化，這些問題還須更多研究來闡明。
通過目前的研究來看，饑餓療法已經(jīng)在日常臨床治療中嶄露頭角，相信不久的將來，隨著科研人員不斷的探索和深入，饑餓療法將在未來的惡性腫瘤治療中扮演重要角色。我們共同期盼著這一天可以早日到來。
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