解讀2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，不能不說腫瘤免疫治療。而調(diào)控人體的免疫系統(tǒng)，又是腫瘤免疫治療關(guān)鍵。
我們的身體每時每刻都面臨著“內(nèi)憂外患”。所謂“外患”，是指各種外來的病原體，包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等。而“內(nèi)憂”，則指機體內(nèi)部產(chǎn)生的有害物質(zhì)，包括細(xì)胞代謝廢物、細(xì)胞碎片以及叛變的細(xì)胞——癌細(xì)胞等。好在我們?nèi)梭w有一個嚴(yán)密的免疫系統(tǒng)，它由免疫器官（骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、小腸集合淋巴結(jié)、闌尾等）、免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板等）和免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子等）所組成。
免疫細(xì)胞
免疫系統(tǒng)有免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視三大功能。
“免疫防御”功能是指機體抵抗外界病原微生物的感染，從而使身體保持健康。
打個比方，免疫系統(tǒng)就像一支精密的軍隊，24小時晝夜不停地保護(hù)著我們的健康。當(dāng)有細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等“外敵”入侵的時候，免疫系統(tǒng)可以立即調(diào)動不同功能的免疫“部隊”，來對付入侵的“敵人”。
“免疫自穩(wěn)”功能是機體清除體內(nèi)衰老、死亡或損傷的細(xì)胞的能力。
人體內(nèi)的各種組織、細(xì)胞不斷地進(jìn)行新陳代謝來維持機體的健全，同時也必須從體內(nèi)不斷地清除衰老和死亡的細(xì)胞，在這方面免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)功能起著重要的作用。
“免疫監(jiān)視”功能是指識別和消滅體內(nèi)產(chǎn)生的突變細(xì)胞。
在各種因素影響下，體內(nèi)經(jīng)常會發(fā)生一些細(xì)胞的變異，這些細(xì)胞進(jìn)一步演化就會成為癌細(xì)胞。而機體的免疫監(jiān)視功能可以起到“免疫監(jiān)視員”的作用，及時發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細(xì)胞，避免腫瘤的發(fā)生。如果這種功能下降或消失，人體就有可能會發(fā)生癌癥。
以上三幅圖是免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)三大功能的通俗圖解
需要說明的是，人體免疫系統(tǒng)的免疫功能也不能過強。如果免疫功能過強，會對“自己人”下手，把正常細(xì)胞當(dāng)作衰老或損傷的細(xì)胞來清除，導(dǎo)致人體出現(xiàn)自身免疫性疾病。
在解決“內(nèi)憂”方面，尤其是清除癌細(xì)胞方面，T 細(xì)胞是主力軍。
T 細(xì)胞就像在城中巡邏的士兵，一旦發(fā)現(xiàn)異常，立即采取行動，將叛變扼殺在搖籃中。這種功能是通過億萬年的進(jìn)化而來，細(xì)胞之間已經(jīng)形成的一種默契，異常的細(xì)胞會釋放“我是異常細(xì)胞”的信號，T 細(xì)胞則能發(fā)現(xiàn)并閱讀這些信號，啟動清除異常細(xì)胞的程序，這種進(jìn)化機制保證了機體的正常運行。
也就是說，T細(xì)胞在抗擊機體病原中執(zhí)行重要的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。整個過程大致分為三個階段：
T細(xì)胞對抗原的識別，
T細(xì)胞活化并增殖分化，
效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生及免疫執(zhí)行（清除癌細(xì)胞）。
人類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，簡稱MHC）參與抗原的識別與呈遞。
具體的情況是這樣的：
抗原呈遞細(xì)胞（antigenpresentingcells，簡稱APC）通過處理將抗原肽與MHC結(jié)合呈遞給T細(xì)胞，這是T細(xì)胞活化所需的第一信號；緊接著T細(xì)胞與APC發(fā)生相互作用，APC細(xì)胞膜上的分子與T細(xì)胞表面的分子結(jié)合傳遞相應(yīng)的信號，這類信號分為兩類：正向調(diào)節(jié)的協(xié)同刺激信號（Co-stimulatory）和負(fù)向調(diào)節(jié)的協(xié)同抑制信號（Co-inhibitory），協(xié)同刺激信號疊加抗原呈遞的第一信號可以使T細(xì)胞活化，發(fā)揮后續(xù)正常的免疫功能；而負(fù)向調(diào)節(jié)的協(xié)同抑制信號則可阻斷T細(xì)胞活化，這是機體免疫調(diào)控的重要機制。
T細(xì)胞上有許許多多叫做“CD**”的蛋白質(zhì)表達(dá)，它們不同程度影響著T細(xì)胞工作。
現(xiàn)已鑒定出的T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子有CD27、OX40（又叫CD134）、CD28等，協(xié)同抑制分子有CTLA-4、PD1、LAG-3、Tim-3等。當(dāng)T細(xì)胞表面的這些蛋白分子與相應(yīng)的配體結(jié)合后，便會產(chǎn)生相應(yīng)刺激或抑制信號，從而調(diào)控T細(xì)胞的反應(yīng)。癌細(xì)胞可以通過表達(dá)相應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白如PD-L1/PD-L2，結(jié)合T細(xì)胞表面的協(xié)同抑制蛋白分子PD-1，使T細(xì)胞無法活化從而產(chǎn)生“免疫逃逸”。
免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞表面的受體，可以識別抗原物質(zhì)產(chǎn)生后續(xù)的作用。同時，T細(xì)胞表面也會有很多其他輔助分子來幫助完成這一過程。其中，就存在發(fā)揮負(fù)向調(diào)控的受體分子，可以對T細(xì)胞的免疫效應(yīng)活動及時“踩剎車”，防止免疫應(yīng)答過于劇烈和長時間工作，避免自身免疫病對機體的損傷。
這種對T細(xì)胞的激活和抑制，是需要精確、及時調(diào)控的。
而在腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，這種平衡往往被打破——癌細(xì)胞“狡猾”地利用其自身表達(dá)的配體。與T細(xì)胞表面的這些負(fù)調(diào)控分子受體結(jié)合，有效抑制住T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。從而產(chǎn)生免疫逃逸。
譬如：T細(xì)胞表面的跨膜受體CTLA-4和PD-1，在腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受中就發(fā)揮了重要作用（CTLA-4和PD-1是2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的主角）。將CTLA-4“手剎”放下和PD-1“腳剎”松開，使得部分效應(yīng)T細(xì)胞能夠恢復(fù)殺傷癌細(xì)胞的“戰(zhàn)斗力”。
至于腫瘤免疫治療，它包含了很多不同類型。
凡基于人體免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法都叫腫瘤免疫治療。
例如通過免疫分子（如抗體、細(xì)胞因子治療等）、免疫細(xì)胞（如體外提取和/或擴(kuò)增的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、血小板等）而開發(fā)的治療方案，都屬于免疫治療的范疇。
目前，腫瘤的免疫治療主要分為兩大類：
一種把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，讓它們?nèi)ザㄎ弧⒆R別、殺傷它們，這種療法一般就是“細(xì)胞免疫療法”。另一種是解除腫瘤對免疫的耐受和屏蔽作用，讓免疫細(xì)胞重新認(rèn)識癌細(xì)胞，阻止癌細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，解除它們的抑制功能，也就是所謂的免疫負(fù)調(diào)控，這種療法就是“免疫檢驗點抑制療法”。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主詹姆斯·艾利森推動的CTLA4抑制劑和本庶佑開發(fā)的PD-1抑制劑，都屬于這一類。
如果把免疫系統(tǒng)比作一輛車的話，要想讓它跑起來，不但要踩油門，還要松開剎車才行。很多癌細(xì)胞之所以逃過了免疫系統(tǒng)的圍剿，不是因為免疫系統(tǒng)沒有識別出癌細(xì)胞，也不是因為免疫系統(tǒng)沒有被激活，而是因為狡猾的癌細(xì)胞進(jìn)化出了一種特殊手段，偷偷踩下了免疫“剎車”！
第一個重要的“剎車系統(tǒng)”是法國免疫學(xué)家皮埃爾﹒戈爾施泰因（Pierre Golstain）于 1987年首先發(fā)現(xiàn)的，這套系統(tǒng)的主角是 CTLA-4 蛋白質(zhì)，這個“剎車”蛋白位于 T 細(xì)胞表面，平時不起作用，但如果它和 CD80 （又叫做B7-1）或者 CD86（又叫做CD28LG2或B7-2）這兩種蛋白質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合的話，便會啟動剎車功能，阻止 T 細(xì)胞被激活。也就是說，CTLA-4 會和CD家族的CD80、CD86共同聯(lián)手，給T細(xì)胞放出“關(guān)”的信號。因此，阻斷免疫檢查點B7/CTLA-4，可以增強腫瘤特異性T細(xì)胞激活作用。
第二個重要的“剎車系統(tǒng)”是由日本京都大學(xué)的本庶佑和美國華裔科學(xué)家陳列平分別發(fā)現(xiàn)的。本庶佑教授于1992 年在小鼠 T 細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了另一個具有剎車功能的蛋白質(zhì)，取名為 PD-1。在本庶佑之后，美籍華裔科學(xué)家陳列平教授于 1999 年發(fā)現(xiàn)了和 PD-1 配對的受體蛋白，取名 PD-L1。這套系統(tǒng)比上一套系統(tǒng)更厲害，當(dāng) PD-1 和 PD-L1 發(fā)生特異性結(jié)合后，T 細(xì)胞便會啟動自殺程序，還沒等奔赴前線呢就自己先把自己搞死了。
2018諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主日本京都大學(xué)的本庶佑
與2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎擦肩而過的美國華裔科學(xué)家陳列平。他的故事很精彩，在第五期將專門介紹。
有機體之所以進(jìn)化出這么多剎車系統(tǒng)，就是為了防止免疫系統(tǒng)失去控制，盲目攻擊自身。有人曾經(jīng)用基因敲除法培育出不帶有 CTLA-4 蛋白的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們都活不到成年就死于各種自免疫疾病。
寫到這里必須說明一下，本文涉及到多種不同的蛋白質(zhì)，它們的名字都很難翻譯，也沒有必要翻譯，因為全世界所有的科學(xué)家和臨床醫(yī)生都已經(jīng)習(xí)慣于使用它們的縮寫進(jìn)行交流，于是這些名稱的本意已經(jīng)不重要了，普通讀者更不必理會。至于PD-1、 PD-L1和 CTLA-4，后面有更加深入、有趣的介紹。
言歸正傳，隨著CTLA-4以及PD-1的功能被揭示，免疫治療的新思路就此打開，相應(yīng)的臨床實驗也逐步開展。與之前經(jīng)典的針對癌細(xì)胞的治療方案，以及早期的干擾素激活等免疫調(diào)節(jié)方案相比，抑制剎車機制以激活T細(xì)胞的免疫療法，展現(xiàn)了前所未有的治療潛力，特別是對于惡性程度高的難治性癌癥。如今，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)多項與CTLA-4與PD-1、PD-L1相關(guān)的免疫檢查點抑制劑單用或者聯(lián)用治療癌癥，世界各地也有大量的早期臨床實驗正在進(jìn)行中。我們欣喜地看到，兩位諾獎獲得者的革命性發(fā)現(xiàn)，帶給我們關(guān)于腫瘤治療的全新認(rèn)識。
（未完待續(xù)）
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