如何從Hi-C數(shù)據(jù)中快速分析影響疾病的DNA結(jié)構(gòu)？
Hi-C，一種衍生于染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)（3C）的高通量技術(shù)，實現(xiàn)了全基因組范圍內(nèi)染色體片段間相互作用的捕獲檢測，可得到染色體三個層級的三維結(jié)構(gòu)：A/B compartment、拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD）、染色質(zhì)環(huán)（loop）。
其中大多數(shù)調(diào)控相互作用被認為發(fā)生在TADs中，而TADs結(jié)構(gòu)功能與疾病的發(fā)展相關(guān)，包括一些癌癥，例如破壞TADs形成的邊界可能使基因暴露于錯誤的調(diào)控元件，并導致異常的基因表達，從而導致癌癥的發(fā)生。
如何從Hi-C數(shù)據(jù)中快速分析TADs？
OnTAD：快速定位+內(nèi)部結(jié)構(gòu)分析
最近，來自賓夕法尼亞州立大學的研究人員在《Genome Biology》雜志發(fā)表了其開發(fā)的一種快速定位并幫助闡明TADs復雜功能的新算法：OnTAD。
OnTAD以Hi-C接觸矩陣作為輸入，分兩步調(diào)用TADs：1. 使用自適應局部最小搜索算法來尋找候選的TADs邊界；2. 通過使用動態(tài)編程算法有選擇地連接候選邊界對來組裝TADs。
對于TAD邊界識別和分層的TAD組裝，OnTAD的性能明顯優(yōu)于現(xiàn)有算法
OnTAD：發(fā)現(xiàn)TAD結(jié)構(gòu)潛在生物學功能
目前的算法主要關(guān)注確定TADs的位置，對于TADs內(nèi)部層級在基因調(diào)控中的生物學功能研究較少。使用OnTAD發(fā)現(xiàn)了有關(guān)TADs結(jié)構(gòu)潛在生物學功能的新見解。
OnTAD分析結(jié)果顯示存在兩種在功能上截然不同的TAD類別：分層級的TADs和非分層級的TADs。與非分層級TADs相比，分層級的TADs邊界具有更高的CTCF富集，更活躍的表觀遺傳狀態(tài)和更高水平的基因表達。
我們還觀察到TAD邊界共享存在明顯的不對稱性，這支持了非對稱loop擠壓形成TADs的模型。
內(nèi)部TAD中的活躍表觀遺傳狀態(tài)比外部TAD中的豐富，subTAD表現(xiàn)出明顯的表觀遺傳學特征。
這些結(jié)果表明OnTAD可以在高分辨率Hi-C數(shù)據(jù)中推斷整個基因組中不同水平的染色質(zhì)組織，有助于改進對染色質(zhì)組織在基因調(diào)控中作用的研究。
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